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肿瘤全基因组关联研究的现状与挑战
全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)是目前复杂性疾病遗传易感性研究有效的研究设计,其通过高通量的基因分型平台,在基因组范围内根据连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)原理同时选择几十万甚至上百万个标签位点(tagging SNP,tSNP)进行检测,这种设计的特点是没有预设的研究假设(hypothesis free),对基因组常见变异覆盖率较高,要求病例-对照研究样本量较大(1000对以上),并辅以多个独立的研究进行后期的验证.
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IL-28B基因多态性与慢性肝脏疾病的研究进展
慢性肝脏疾病是由机体的遗传因素和环境因素相互作用,经过多个阶段的发展而产生的。随着全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在近年来的迅速发展,为探寻遗传易感基因的复杂性以及为临床肝病治疗提供相应理论依据及科学指导方面提供了有力的保障,因而可以在复杂性肝病鉴定基因的常见变异中发挥至关重要的作用。
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糖尿病全基因组关联研究告诉我们什么?
全基因组关联研究( genome-wide association study,GWAS)是指在全基因组层面上,利用现代基因芯片技术,通过对大样本人群DNA进行高密度遗传标记的分型检测,从而寻找多基因复杂病如糖尿病、肥胖病等的遗传因素的一种研究方法,能够发现与疾病发生、发展相关的基因变异位点[1-2].在糖尿病领域中,迄今为止,通过GWAS已经定位约50个1型糖尿病易感位点[3]、40余个2型糖尿病易感位点[4],这些遗传标记的发现不仅增加了疾病的早期预测能力,更为糖尿病的发病机制提供了新思路.
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如何做好全基因组及候选基因病例/对照关联研究
基因型与表型关联研究(genotype-phenotype association study)目前采取的策略主要为全基因组关联研究与候选基因关联研究.我们所说的表型是指某种疾病所表现出的症状或人体本身具有的一些特征或生理生化指标等,如身高、体重、血脂、血糖、血压、心肌梗死等.根据"常见病多基因变异"的理论,上述研究策略可能会帮助我们找到多基因复杂疾病(如冠心病,糖尿病)的病因,阐明相同疾病为何l临床表现不同,相同疾病为何对治疗的反应(疗效,副作用)各异的原因,为建立预测、预警、预防的个体化医学体系储备知识.但是,由于目前大多数的关联研究普遍存在实验设计欠严谨,样本选择不当,样本量不足,没有完善的质控措施等原因,导致假阳性结果较多.我们参考了目前国际一流水平的全基因组或候选基因关联研究中普遍遵循的原则并将这些原则介绍给大家,以期引起国内同道的重视.同时,结合国际上有影响力杂志发表的关联研究类的论文,给大家介绍这些杂志对关联研究类论文的发表要求,希望对大家发表论文有所帮助.限于我们的学识及本领域一日千里的发展.不当之处在所难免,我们仅仅是抛砖引玉,欢迎批评.
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结直肠癌全基因组关联研究现状
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率在世界范围内居第三位.2005年以来,随着人类基因组计划和人类基因组单体型图计划的相继完成[2-3],高通量基因分型技术的飞速发展[4]、统计学方法和统计分析软件的不断完善[5],全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)方法被逐渐应用到肿瘤等多种疾病的遗传学研究中,取得了一系列研究成果.本文就结直肠癌的全基因组关联研究做如下综述.一、GWAS的概念GWAS是一种对全基因组范围内的常见遗传变异——单核苷酸多态性( Singlenucleotide polymorphism,SNP)进行总体关联分析的方法,在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型,比较病例组和对照组之间每个变异频率的差异,计算变异与疾病的关联强度,选出相关的变异进行验证,并终确认与疾病相关的SNPs[6].如果某个SNP的等位基因或基因型在病例组中出现的频率明显高于或低于对照组,就认为该SNP与疾病间存在关联性.然后根据该SNP在基因组中的位置和连锁不平衡关系推测可能的疾病易感基因.
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多发性骨髓瘤白血病及淋巴瘤中全基因组关联分析计量和热点研究
全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)是利用高通量基因芯片技术,对人类全基因组范围内常见遗传变异--单核苷酸多态性(single nucleotide poly-morphism,SNP)和拷贝数变异(copy number variation,CNV)进行总体关联分析的研究方法[1]。它基于DNA是可遗传的且和临近的等位基因从上一代传递给下一代这一理论。国际人类基因组测序完成,单体型图谱工程的完成和经济高效的高通量基因分型技术的开展,使得全基因组范围内筛检与疾病相关的序列变异成为可能,它可以在病例和对照中比较全基因组范围内所有变异的等位基因频率,从中发现与疾病相关联的序列变异[2,3]。GWAS研究设计类型有单个阶段研究、2个阶段研究和多阶段研究设计[2],其统计分析的基本原则是减少系统偏倚和加大研究强度,譬如进行强有力的SNP设定分析。
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2型糖尿病易感基因与糖尿病慢性并发症的关系
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)作为一种常见的具有明显异质性的多基因复杂性疾病,目前认为其发生为遗传因素和环境因素共同作用的结果,其中遗传因素起着十分重要的作用。糖尿病的危害主要在于其引起的并发症,如肾脏疾病、眼部疾病、心脑血管疾病等,严重威胁着人们的身体健康,是致死致残的主要病因[1]。随着全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)的产生与发展,许多2型糖尿病及其慢性发症的易感基因被确定,本文旨在结合国内外新研究,对2型糖尿病的不同易感基因与不同糖尿病慢性并发症(主要是糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变)之间的关系做一综述。
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L28B 多态性与慢性丙型肝炎抗病毒疗效相关性的研究进展
慢性丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的一种重要病因,目前针对丙型肝炎的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。联合抗病毒治疗的疗效受到宿主遗传因素的影响,尤其是 IL28B 基因多态性的影响。近期,欧美多个研究组对自愈和经过治疗的慢性丙型肝炎患者进行了全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS),证明 IL28B 基因(编码 IFN-λ3)的单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism,SNP)影响 HCV 患者的治疗效果和自然清除率,同时可对其应答进行预测。现就IL-28B 基因多态性与慢性丙型肝炎治疗应答的关系及其影响应答可能机制分述如下。
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核苷酸切除修复通路基因多态性与肺癌易感性研究
目的 研究显示核苷酸切除修复通路在去除吸烟引起的DNA损伤中发挥着重要的作用,旨在探讨核苷酸切除修复通路单核苷酸多态性与吸烟相关性肺癌易感性的关系.方法 选取1 010例肺癌患者和1 011例止常对照.采用基于通路的候选基因选点策略,从核苷酸切除修复通路相关的8个核心基因中筛选出40个标签SNPs进行检测和分析.结果 单个位点分析发现6个SNPs(ERCC1 2个,DDB2 2个,ERCCA/XPF 1个,XPC 1个)与肺癌的易感性相关.进一步采用Logistic回归模型,调整年龄、性别、吸烟史和肿瘤家族史后,仍有3个SNPs(ERCC1 rs3212948,DDB2 rs830083,ERCC4 rs3136038)与肺癌易感性存在统计学关联.等位基因联合分析结果 进一步表明肺癌的发病风险随着风险等位基因个数的增加而增加,尤其是ERCC1,ERCC2,ERCC3,ERCC5,XPA和XPC.结论 本研究结果 提示核苷酸切除修复通路基因多态性可能与中国汉族人群的肺癌个体易感性有关,值得进一步进行功能学探讨及大样本人群验证.