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食管胃交界腺癌和远端胃癌中hMLH1和hMSH2表达及其意义
目的 分析hMLH1和hMSH2在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的表达情况,探讨其在不同部位胃癌发生发展中的可能意义.方法 采用免疫组织化学染色法,对比检测52例食管胃交界腺癌和17例远端胃癌hMLH1和hMSH2在蛋白水平上的表达情况,分析表达差异及其临床病理意义.结果 食管胃交界腺癌组织中,hMLH1和hMSH2蛋白表达率分别为55.8％(29/52)和63.5％(33/52),远端胃癌中hMLH1和hMSH2蛋白的表达率分别为41.2％(7/17)和70.6％(12/17),两者的阳性表达率差异无统计学意义(P＞0.05).食管胃交界腺癌和远端胃癌hMLH1和hMSH2的表达与肿瘤的分化程度以及淋巴结转移均无明显相关性(P＞0.05).结论 hMLH1和hMSH2并不是食管胃交界腺癌和远端胃癌发生机制差异性的关键分子.
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胶质瘤干细胞错配修复基因hMLH1和hMSH2与替莫唑胺耐药相关性研究
目的 研究替莫唑胺(TMZ)对胶质瘤干细胞(GSC)错配修复基因hMLH1和hMSH2的影响及其与TMZ耐药的相关性.方法 采用悬浮培养法分离培养GSC株.免疫荧光法检测CD133、Nestin和GFAP.细胞毒性实验计算TMZ半数抑制浓度(IC50).甲基化特异性PCR(MSP)和Western blot分别检测hMLH1和hMSH2基因启动区甲基化和蛋白表达.结果 (1)从U251和A172胶质瘤细胞系中成功分离胶质瘤干细胞株U251g和A172g.(2)U251g和A172g的IC50分别为1 695.41 μmol/L和724.63μmol/L.以IC50、150％IC50两种浓度对U251g和A172g诱导培养1周后对应U251g-1、U251g-2和A172g-1、A172g-2,IC50各为1 913 μmol/L、2 555 μmol/L和754 μmol/L、1 549 μmol/L.(3)诱导后的U251g和A172g的hMLH1基因启动区发生异常甲基化和蛋白表达缺失,且A172g的甲基化水平随药物浓度的增加而增高;诱导后的U251g和A172g的hMSH2基因启动区未发生甲基化和蛋白表达缺失.结论 GSC存在于U251和A172细胞系中,对TMZ不同程度耐药.TMZ诱导下,胶质瘤干细胞U251g和A172g错配修复系统功出现异常,主要表现为hMLH1基因启动区甲基化和蛋白表达缺失.
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宫颈癌组织中hMLH1 hMSH2和突变型p53表达及临床
目的 检测宫颈癌组织中hMLH1、hMSH2和突变型pS3的表达,并探讨其临床意义.方法 采用免疫组织化学方法 检测子宫颈癌组织68例和慢性宫颈炎组织21例中hMLH1、hMSH2及突变型p53蛋白的表达.结果 宫颈癌与慢性宫颈炎组织中hMLH1、hMSH2和突变型p53蛋白的阳性表达率差异均有统计学意义(P<0.05);宫颈癌组织中:hMLH1蛋白表达阳性组中突变型p53蛋白的阳性表达率与阴性组差异无统计学意义(P>0.05);hMSH2蛋白阳性组中突变型p53的阳性表达率明显高于阴性组(P<0.01).结论 hMLH1及hMSH2基因的缺陷及突变型p53的异常表达与宫颈癌的发生发展过程有关.
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hMSH2在子宫内膜良恶性病变中的表达及其临床意义
错配修复基因是1993年以来陆续发现的一组基因,主要包括hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2,其表达产物执行错配修复功能.错配修复(mismatch repair,MMR)是细胞复制后的一种修复机制,具有维持DNA复制保真度、控制基因变异的作用,对于维持细胞的遗传稳定起重要作用.变的参与.
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Lynch综合征相关子宫内膜癌的诊治进展
Lynch综合征是一组常染色体显性遗传性疾病,在女性Lynch综合征患者中,恶性肿瘤的高发部位主要在子宫内膜,称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌,错配修复基因的种系突变是该病发生的分子遗传学基础.随着遗传学的进步,此类女性肿瘤患者越来越受到临床医师的重视,但是目前仍对此类患者缺乏足够的诊断依据与方法,在治疗及相关随访上存在一定的争议,缺少具体的个体化治疗方案.
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错配修复基因 hMSH2、hMLH1与乳腺癌
在DNA正常代谢中,碱基错配、插入或缺失均可导致基因重组DNA复制错误.遗传信息的准确传递对于细胞、机体乃至整个种系的生存和延续是至关重要的.在生物漫长的进化过程中,细胞内逐渐形成了一整套有效的机制以保证遗传信息稳定而真实的代代相传.
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遗传性非息肉病性结直肠癌中COX-2的表达及与MMR基因表达的分析
目的 研究遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)中环氧合酶2(COX-2)的表达及与错配修复基因(MMR)的关系.方法 选择2008年5月~2011年10月19个家系的家族遗传性非息肉病性大肠癌20例;选择同期本院收治的散发性大肠癌23例为对照组,采用免疫组化及PCR技术检测两组患者COX-2表达及MMR基因表达情况.结果 HNPCC大肠癌中COX-2高表达率为40.0%,散发性大肠癌中COX-2的高表达率为91.3%,两组比较差异有统计学意义(χ2 = 10.172,P < 0.05).HNPCC大肠癌中MMR表达缺失率为70%,散发性大肠癌中MMR表达缺失率为13%,两组比较差异有统计学意义(χ2 = 9.872,P < 0.05).MMR表达缺失的遗传性大肠癌及散发性大肠癌COX-2高表达率(21.4%、66.7%)均明显低于MMR阳性表达者(83.3%、95.0%),差异有统计学意义(χ2 = 7.357、5.039,P < 0.05).相关性分析显示,HNPCC大肠癌MMR表达缺失率与COX-2低表达率呈正相关(r = 1.176,P < 0.05),散发性大肠癌患者中,MMR表达率与COX-2高表达率呈正相关(r = 1.869,P < 0.05).结论 遗传性非息肉病性结直肠癌中COX-2的表达较散发性大肠癌减低,MMR基因表达缺失率增高,COX-2、MMR基因表达情况在遗传性非息肉型结直肠癌的筛查及发病机制的研究中有重要意义.
关键词： 遗传性非息肉性结直肠癌 环氧合酶2 错配修复基因 发病机制 -
遗传性非息肉病性结直肠癌的分子病理研究
目的 研究遗传性非息肉病性结直肠癌的分子病理特征,评估该病在北京地区住院人群中的发病情况.方法 94例结直肠癌组织标本均采集自2012年3～9月于北京市中西医结合医院及解放军总医院住院接受手术治疗并经病理确诊为结直肠癌的患者.使用免疫组化方法对肿瘤组织内错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的蛋白表达情况进行检测.结果 94例结直肠癌患者中,至少有一种错配修复基因表达为阴性的共有13例,其中MLHI表达为阴性的有3例,MSH2表达为阴性的有11例,MSH6表达为阴性的有2例,PMS2表达为阴性的仅有1例,遗传性非息肉病性结直肠癌的发病率为13.83％,MSH2基因突变所占比例达84.62％,与遗传性非息肉病性结直肠癌国际合作组织提供的数据(40％)相比,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 北京地区住院的结直肠癌患者中,遗传性非息肉病性结直肠癌发病率高于世界每年新发病例的水平,且MSH2基因突变致病尤为突出.
关键词： 遗传性非息肉病性结直肠癌 免疫组化 错配修复基因 -
错配修复基因启动子甲基化和蛋白表达在葡萄胎的发生及恶变中的作用
目的探讨错配修复基因hMLH1和hMSH2启动子甲基化和蛋白表达在葡萄胎的发生及恶变中的作用.方法用甲基化敏感性核酸内切酶HpaⅡ酶切-PCR法,分析正常早孕人流绒毛、部分性葡萄胎(PM)、完全性葡萄胎(CM)和侵蚀性葡萄胎(IM)hMLH1和hMSH2启动子甲基化情况;免疫组化检测hMLH1和hMSH2原位蛋白表达.结果在正常早孕绒毛、PM、CM和IM组织中,hMLH1和hMSH2均表达于细胞滋养细胞,合体滋养细胞大多表达阴性,极少数为弱阳性.正常早孕绒毛组织均未发现hMLH1和hMSH2启动子甲基化,而hMLH1和hMSH2表达全部阳性,阳性率为100%,与PM、CM组织相比,启动子甲基化和蛋白表达均存在显著性差异(P＜0.05).IM中hMLH1和hMSH2启动子甲基化发生率分别为80.0%(12/15)和73.3%(11/15),与PM、CM相比无显著性差异(P＞0.05);IM hMLH1蛋白表达阳性率为54.5%(6/11),与PM、CM相比无显著性差异(P＞0.05);而hMSH2蛋白表达阳性率为36.4%(4/11),明显弱于CM,两者比较有显著性差异(P=0.044).CM和IM组织中hMSH2启动子甲基化与其蛋白表达间存在相关性(P值分别=0.001和0.039).结论hMLH1和hMSH2的高表达对正常细胞滋养细胞基因组的稳定性起着重要的作用;hMLH1和hMSH2启动子甲基化的发生和蛋白表达的缺失参与了葡萄胎的发生.
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卵巢粘液性肿瘤hMLHl启动子甲基化及微卫星不稳定性
目的观察卵巢粘液性肿瘤中错配修复基因hMLHl启动子甲基化,及与微卫星不稳定性(MSI)间的关系.方法1995～2001年浙江大学医学院附属妇产科医院卵巢粘液性肿瘤组织块共107例(恶性49例,交界性35例和良性23例).选取BAT-25、BAT-26、BAT-40、D5S346、D17S250和D2S123 6个位点用PCR法进行MSl分析;限制性内切酶聚合酶链反应(PCR)法分析hMLHl启动子甲基化.结果良性、交界性和恶性肿瘤的hMLHl启动子甲基化阳性率分别为4.3%(1/23)、14.3%(5/35)和36.7%(18/49).其中恶性组与交界性、良性组之间存在显著性差异(P=0.023和P=0.004),交界性和良性组之间无显著性差异(P=0.438);良性、交界性和恶性肿瘤的MSI表型阳性率分别为4.3%(1/23)、8.6%(3/35)和16.3%(8/49),有上升趋势,但无统计学意义;75%(9/12)MSI表型阳性的肿瘤存在hMLHl启动子甲基化,MSI表型阴性的肿瘤中84.2%(80/95)不存在hMLHl启动子甲基化,MSI表型阳性和hMLH1启动子甲基化之间显著相关(P=0.000),在恶性组和交界性组中两者均存在相关性(P=0.004,P=0.047).结论卵巢粘液性肿瘤存在hMLH1启动子甲基化,且可能是造成MSI表型阳性的主要因素,两者可能在卵巢粘液性囊腺癌发生过程中起关键作用.
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林奇综合征一例并文献复习
通过回顾1例先后罹患结肠癌和子宫内膜癌的Ⅱ型林奇综合征患者临床诊治资料,复习林奇综合征筛查和管理指南及相关妇科肿瘤文献,简单介绍林奇综合征的发病机制、相关妇科肿瘤的临床病理特点、高危个体的筛查方案及林奇综合征患者的管理方案.希望通过早筛查、早诊断、早治疗的管理手段,降低林奇综合征相关肿瘤的发生率和死亡率.
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遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)是一种显性遗传性综合征,又称Lynch综合征.其诊断标准为:(1)家族中至少有2代至少3人发生结直肠癌(CRC),其中1人为其他2人的一级亲属,除外家族性多发性肠息肉病;(2)家族中至少1人发病年龄小于50岁.该病的错配修复基因(hMSH2、 hMLH1、 hMSH6、 hMSH3、 hPMS1及hPMS2)突变是致病基础.hMSH2和hMLH1基因突变占HNPCC家系突变的71%～90%[1-2].Lynch综合征I型只表现为大肠癌,而Lynch综合征Ⅱ型除大肠癌外还表现为多样性肠外肿瘤,如子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌和脑肿瘤等.带有神经内分泌分化的大肠癌是散发性大肠癌中的罕见病例,这些肿瘤具有合成和储存神经胺类、神经多肽和相关物质的能力[3].HNPCC在亚洲人种中也有发病[4].我们现报道1例中国HNPCC家系中多原发结肠神经内分泌分化癌.
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hMSH2在妇科肿瘤中的表达及其临床意义
目的 hMSH2基因是早被发现的错配修复基因。通过检测妇科肿瘤中hMSH2基因表达可了解hMSH2与妇科肿瘤的关系。方法 大医附一院病理科存档石蜡包埋标本，应用免疫组织化学方法检测hMSH2的表达。结果 hMSH2的表达，卵巢良性肿瘤阳性率100%（10/10），明显高于恶性肿瘤的61.9%(13/21),p<0.05；子宫内膜单纯增生阳性率高于子宫内膜癌（p<0.05）。慢性宫颈炎与宫颈鳞癌的阳性率无差异（p>0.05）。
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微卫星不稳定性与卵巢癌相关性研究
微卫星不稳定性(MSI)是由于复制错误(RER)引起的微卫星(MS)长度的改变,在真核生物基因组中广泛存在.微卫星不稳定性与多种肿瘤如结直肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌相关.卵巢癌中错配修复(MMR)基因表达缺陷有助于形成微卫星不稳定性,50%以上高频率MSI(MSI-H)的发生可能由于MMR功能缺陷,尤其是hMLH1启动子过度甲基化.患两种恶性肿瘤的患者其MSI-H的发生更普遍.MSI-H与分化低和临床分期高呈显著相关.表现为微卫星不稳定性的患者有预后不良的趋势.综述微卫星不稳定性与MMR基因表达缺陷、卵巢癌的不同病理类型、顺铂耐药及预后的相关性.
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错配修复基因与子宫内膜癌研究进展
错配修复(mismatch repair,MMR)基因在DNA MMR中发挥重要作用.其完整性对确保DNA复制的精确度和高保真度具有重要意义.MMR基因缺陷导致基因遗传不稳定,增加自发突变,造成广泛的肿瘤易感性,并促进肿瘤的形成.MMR基因缺陷增加子宫内膜癌的发病风险,与子宫内膜癌的发生发展、肿瘤耐药及其不良预后有关系.综述MMR基因及其在子宫内膜癌中的研究进展.
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急性白血病错配修复基因hMSH2的检测及临床意义
目的:探讨错配修复基因hMSH2与急性白血病(AL)的关系及临床意义.方法:分别对急性淋巴细胞白血病(ALL)组和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)组及相应对照组进行DNA斑点印迹杂交;应用岛津薄层扫描仪对上述实验结果进行扫描;扫描值采用SPSS10.0系统软件进行统计学分析.结果:ALL组与相应对照组hMSH2斑点印迹扫描结果比较,P＜0.05有显著性差异;ANLL组与相应对照组比较,P＞0.05无明显相关性;ALL组与ANLL组比较,P＜0.05有显著性差异.结论:错配修复基因hMSH2异常可能与ALL的发病有关,而在ANLL发病过程中不起关键作用.
关键词： 错配修复基因 hMSH2基因 急性淋巴细胞白血病 急性非淋巴细胞白血病 -
结直肠癌微卫星不稳定(MSI)与其发病及预后的关系
抑癌基因及癌基因之间的相互作用是结直肠癌发病主要发病原因,近年研究发现微卫星不稳定成为结直肠癌发病另一重要机制,尤其是遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)及部分散发性结直肠癌发生的重要原因.微卫星不稳定的结直肠患者具有独特的临床病理特征,如低分化、黏液腺癌、多位于右半结肠、淋巴细胞浸润明显等.化疗是结直肠癌患者手术后重要治疗手段,氟尿嘧啶类药物为结直肠癌患者化疗的基本药物,因此结直肠癌患者对于氟尿嘧啶类药物敏感性成为患者能否从化疗中获益的重要因素,也成为各位学者的研究热点.近年来有学者提出微卫星不稳定及其他分子标记物可预测结直肠癌患者化疗敏感性,同时也可成为判断预后的指标.微卫星不稳定将来可成为结直肠癌患者的预后及化疗敏感性的判断因素,也可为个体化治疗提供理论依据,但目前尚需大样本的前瞻性临床试验进一步证实.结直肠癌目前在国内外发病率均逐渐升高,成为危害人类生命的重要疾病,且遗传倾向明显,是目前人类恶性肿瘤中遗传变化明显的肿瘤.对于结直肠癌的发病研究表明,染色体不稳定(chromosome instability)为结直肠癌发病的主要原因,其机制仍未完全阐明.近年的研究发现微卫星不稳定(microsatelite instability)为结直肠癌发病的另一重要机制,是遗传性非息肉病性结直肠癌(heredi?tary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)及部分散发性结直肠癌发生的重要原因.目前关于微卫星不稳定的研究不仅于发病机制上,与结直肠癌预后的关系也成为目前研究的热点.
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Lynch综合征的诊治进展和家系管理
Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）是遗传性结直肠癌中常见（约占5%）的一类常染色体显性遗传病，错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其区别于其他遗传性结直肠癌的两大特点。近年来，研究发现在诊断和治疗上，LS与散发性结直肠癌有一定的区别；此外除了患者本人的诊断和治疗，整个家系的管理也至关重要。此类疾病应当引起临床高度重视。本文对LS的初定义、诊断标准和筛查标准的变迁、新治疗进展和家系管理进行综述，旨在帮助临床了解LS，给予患者合理的治疗，以及对其家系成员适当的干预和监控，尽可能降低患癌风险。
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错配修复基因hMLH3与肿瘤的关系
恶性肿瘤的发生是由基因突变引起的,而环境中的有害物理和化学因子及体内代谢的一些物质会对DNA造成损伤,同时在细胞的生命周期中也会有发生碱基配对错误的危险,生物体主要依靠DNA修复系统来保持遗传信息的完整和稳定.目前己阐明的DNA损伤修复方式至少有4种:碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复及错配修复(mismatch repair,MMR).
