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结直肠癌相关的DNA错配修复基因
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一,可分为遗传性和非遗传性.遗传性结直肠癌有两种:一种是家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous poly posis,FAP),另外一种是遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal ,HNPCC).非遗传性结直肠癌即散发性结直肠癌(sporadic colorectal cancer,SRC).研究发现:在HNPCC和部分SRC发生的早期主要是DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因起决定作用,从而使肿瘤的发展按照复制错误(replication error,RER)路径进行的;DNA错配修复基因既非癌基因,也非抑癌基因,是另一类肿瘤相关基因,这是继癌基因与抑癌基因之后, 在肿瘤发病的分子机制方面的又一重大进展[1].
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错配修复基因hMSH6、hMSH2与肿瘤发生的关系
DNA在体内外多种因素作用下容易造成损伤，引起基因突变，为了维持基因组的稳定性，生物体在进化过程中逐渐形成了一整套有效的DNA损伤修复机制，其中就包括错配修复系统(DNA mismatch repair system,MMRs)。该系统通过对DNA复制过程中的碱基错配进行修复，来达到降低DNA自发性突变、增强DNA复制保真性，终达到维持基因组稳定性的目的。如果MMR基因发生突变，将失去其错配修复功能，随之产生功能缺陷的错配修复蛋白。MMR突变也会导致微卫星不稳定(microsatellite instable,MSI)或DNA复制错误，进一步增加了细胞基因组的不稳定性，使细胞增殖及异常分化增加，终导致多种肿瘤的发生[1]。
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DNA错配修复基因与肿瘤
肿瘤是由基因突变引起,基因突变可由致癌剂引起,也可由DNA代谢过程中的碱基错配引起,为保证遗传物质的完整性和稳定性,细胞有许多防止基因突变的系统.这些系统包括①切除修复②损伤碱基的直接修复③错配修复④重组修复⑤跨损伤DNA合成.错配修复基因能纠正由于DNA重组和复制产生的碱基错配,在细菌中,MMR的缺陷将导致发生异常病变.人类MMR失活也可导致基因变异,从而引起遗传性非息肉性结直肠癌和其它癌症.近的研究发现MMR系统不仅通过纠正由于DNA重组和复制产生的碱基错配而保持基因组的稳定和真实,而且通过诱导DNA受到严重损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长而形成的癌变.
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人DNA错配修复系统hMSH2蛋白在口腔扁平苔藓中的表达
目的 观察错配修复基因系统中hMSH2蛋白在口腔扁平苔藓(OLP)中的表达.方法 应用免疫组化的方法检测正常黏膜及OLP中hMSH2蛋白的表达.结果 hMSH2蛋白在正常口腔黏膜组织和OLP二者中的阳性表达率之间差异有统计学意义(χ2=7.1993,P﹤0.05).结论 hMSH2蛋白在OLP的发生发展中发挥一定的作用.OLP可能有潜在的恶变能力.
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Lynch综合征诊治进展
Lynch综合征是常见的遗传性大肠癌,属于常染色体显性遗传疾病.早在1913年美国学者Warthin首先报道了一个Lynch综合症家系,特征为家族多发的非息肉性结肠癌,同时伴有高发的胃癌和子宫癌.1966年,Lynch等[1]报道了2个大家系的Lynch综合征病例.医学研究人员通过对上述家族和成百个类似家系病例的分析发现了Lynch综合征的典型临床特征.早期研究由于对其认识不足,1991年阿姆斯特丹会议将其定名为遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),随着对其认识的不断深入,2004年Bethesda标准提出继续使用Lynch综合征的命名,多数医学专家认为这一命名较为确切[2-4].Lynch综合征大肠癌患者多在45岁以前发病,发病部位多在右半结肠,组织学上多为低分化黏液腺癌或印戒细胞癌,肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润.
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胃癌微卫星不稳定性和hMSH2基因表达的研究
目的通过研究胃癌及其癌前病变中微卫星不稳定性与错配修复基因hMSH2蛋白表达,来揭示微卫星不稳定性在胃癌演化过程中可能作用机制,并探讨导致胃癌中微卫星不稳定性的基因机制.方法用PCR方法检测5个微卫星位点MSI表现;并通过免疫组化SP法检测hMLH1、hMSH2错配修复蛋白的表达.结果胃癌组、慢性胃炎组中MSI的阳性率分别为58.82%(30/51),21.05%(12/57).肠型胃癌与弥漫型胃癌的MSI阳性率间差别有显著性意义(P＜0.05).在所有标本中仅检测到1例hMSH2表达缺失,异常表达的病例为胃乳头状腺癌.结论MSI在散发性胃癌的发生及发展过程中均起到了一定作用,hMLH1启动子区异常甲基化是导致胃癌MSI的重要因素.
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错配修复基因在氯化镉致16HBE细胞转化中作用
目的 探讨氯化镉诱发人支气管上皮(16HBE)细胞系恶性转化过程中错配修复基因hMSH2和hMLH1的mRNA和蛋白动态变化情况.方法 用反转录-聚合酶链反应(PT-PCR)和免疫组织化学(SP法)检测16HBE细胞、氯化镉恶性转化16HBE细胞系不同阶段(第5,15,35代细胞及成瘤细胞)hMSH2基因和hMLH1基因的mRNA和蛋白的表达情况.结果 随着转化代数的增加,hMSH2基因mRNA和蛋白的表达逐渐降低,至第35代细胞后表达明显下降(P<0.01);而hMLH1基因的mRNA和蛋白表达水平在氯化镉恶性转化16HBE细胞过程中无明显变化差异(P>0.05).结论 错配修复基因hMSH2表达水平的下调可能是镉化物分子致癌的重要机制.
关键词： 氯化镉 人支气管上皮细胞(16HBE) 错配修复基因 致癌 -
急性白血病错配修复基因表达及启动子甲基化
目的 探讨急性白血病患者DNA修复基因(hMSH2和hMLH1基因)mRNA、蛋白表达情况及其启动子甲基化状态.方法 选取56例急性白血病患者和30名健康志愿者,用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹(western blot)检测其单个核细胞错配修复基因hMSH2和hMLH1的mRNA及蛋白表达,用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)法检测hMSH2和hMLH1启动子区甲基化状态.结果 与健康志愿者组比较,急性白血病患者的错配修复基因hMSH2和hMLH1均明显低表达,差异有统计学意义(P＜0.05);急性白血病患者hMSH2和hMLH1甲基化阳性率为66.1%(37/56)和55.4%(31/56),明显高于健康志愿者的10.0%(3/30)和6.7%(2/30),差异有统计学意义(P＜0.05);急性白血病患者hMSH2和hMLH1表达与其甲基化状态呈负相关性(rhMSH2=-0.624,P=0.000;rhMLHI=-0.589,P=0.002).结论 急性白血病患者的hMSH2和hMLH1基因呈低表达,其启动子呈高甲基化水平,急性白血病患者hMSH2和hMLH1基因表达低下与其启动子甲基化状态有关.
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大肠癌相关基因甲基化研究
目前大肠癌已经成为危害人类健康的常见恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势.深入研究大肠癌发生发展的分子遗传学基础,干预、阻断和逆转其癌变过程,提高大肠癌的预防、诊断和治疗水平已得到人们的广泛重视.大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变和多阶段致癌的复杂过程,包括癌基因、抑癌基因的改变(缺失、突变)、错配修复基因(Mismatch repair,MMR)的突变、DNA甲基化、微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI).其中,DNA甲基化异常在大肠癌的发生发展中起重要作用.DNA甲基化主要是指DNA胞嘧啶5号位的甲基化改变,引起基因表达异常,而DNA顺序及基因产物不变.已证实,甲基化主要发生在富含CpG顺序的CpG岛,后者存在于所有主要基因中.非甲基化的基因处于转录活动状态,而甲基化时正相反,处于失转录状态[1].近年来,国内外对其研究较多.本文针对与大肠癌发生相关的癌基因与抑癌基因的甲基化研究现状作一综述.
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hMSH2及Ki-67在宫颈癌组织中的表达及意义
目的探讨判定宫颈癌患者预后的分子生物学指标.方法 2002-09-2003-11应用免疫组织化学方法观察人错配修复基因2(MSH2)、细胞周期调节蛋白-67(Ki-67)在宫颈鳞癌、腺癌中的表达.结果在宫颈癌组织中hMSH2、Ki-67表达高于正常组(P＜0.01);hMSH2高表达与宫颈癌淋巴结转移、癌细胞分化程度密切相关(P＜0.05);hMSH2表达阳性者Ki-67表达明显高于hMSH2表达阴性者(P＜0.05).结论 hMSH2、Ki-67可能参与宫颈癌的发生、发展及转移过程,hMSH2在宫颈癌中的过表达与细胞增殖有密切关系,可作为反映宫颈癌生物学行为的有效指标.
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错配修复基因hMLH1、hMSH2及p53在子宫内膜癌中的表达及意义
目的 探讨错配修复基因hMLH1、hMSH2及p53在子宫内膜癌组织中的表达及意义.方法 运用免疫组织化学S-P法对99例子宫内膜癌中hMLH1、hMSH2及p53的表达进行检测.结果 99例子宫内膜癌组织中hMLH1与hMSH2的阳性表达率分别为38.3%和60.6%,与内膜癌临床分期、组织类型及组织学分化程度无关(P＞0.05);99例内膜癌组织中p53阳性表达率为42.4%,组织分化程度高、临床分期早的内膜癌组织中的p53阳性率明显低于分化程度低及临床分期晚者(P＜0.01);hMSH2蛋白阳性组中p53表达率明显高于阴性组(P＜0.01).结论 hMLH1及hMSH2基因的缺陷及p53的表达与子宫内膜癌的发生发展过程有关.
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胃癌家系人群hMLH1基因点突变的分析
[目的] 研究我国北方地区胃癌高发人群hMLH1基因突变情况.[方法] 取4个胃癌家系非肿瘤人群94份和对照人群的100份外周血,提取DNA,聚合酶链反应扩增hMLH1基因的第8和第12外显子,用毛细管电泳测定外显子的单链构象多态性,进而对电泳峰形异常者进行测序.[结果] 胃癌家系非肿瘤人群94例标本中,hMLH1 基因突变22例,突变率23%,其中第8外显子突变12例,第12外显子突变10例;100例对照标本突变4例,突变率4%,其中第8外显子突变2例,第12外显子突变2例.胃癌家系人群hMLH1基因突变率明显高于对照人群,且突变的碱基与遗传性非息肉性结肠癌发生突变的碱基位置相同. [结论] 我国北方地区胃癌高发人群可能有着与HNPCC相似的错配修复基因突变.
关键词： 错配修复基因 胃癌 家系 遗传性非息肉性结肠癌 -
胃癌组织hMSH2基因突变的检出
[目的]研究hMSH2基因表达及其突变在胃癌发生中的作用. [方法]应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测24例胃癌组织及15例癌旁组织的hMSH2 mRNA表达情况.[结果]胃癌组的hMSH2 mRNA检出率为50%(12/24),高于癌旁胃黏膜组的20%(3/15);胃癌组织突变检出率为20.8%(5/24),高于癌旁胃黏膜的0%(0/15);5例突变中,杂合性突变2例,纯合性突变3例. 在配对的15例中,仅胃癌组检出突变3例,均为纯合性突变.[结论]胃癌的发生伴随着hMSH2 基因的表达上调,这种表达上调可能与该基因突变有关.
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胃黏膜上皮及胃癌细胞中错配修复基因hMLH1蛋白的表达及意义
[目的]探讨hMLH1蛋白作为胃癌预警标记物的可能性.[方法] 免疫组织化学SP法半定量检测24例非肿瘤患者胃黏膜上皮、39例胃癌患者癌旁黏膜上皮及癌细胞hMLH1蛋白的表达情况,比较该蛋白在不同黏膜上皮组织中表达的差异性.[结果] hMLH1蛋白表达率在非肿瘤患者胃黏膜上皮为33%,明显低于胃癌患者癌旁黏膜上皮的72%(P=0.003)及癌细胞的74%(P=0.001),但在癌旁黏膜上皮与癌细胞间无显著性差异(P=0.799).[结论] hMLH1蛋白在胃癌患者癌旁黏膜上皮及癌细胞的表达强于非肿瘤患者胃黏膜上皮表达的现象,提示其作为胃癌预警组织学标记物的可能性.
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胃黏膜上皮错配修复基因hMLH1表达在胃癌诊断中的临床意义
[目的]探讨hMLH1蛋白表达在胃癌诊断中的意义及用于胃癌预警的可能性.[方法]免疫组织化学(SP)法检测106例胃癌患者的癌(癌组)与癌旁黏膜上皮(癌旁组)的hMLH1蛋白表达情况并与34例非肿瘤患者(正常组)胃黏膜上皮进行比较,分析该蛋白在细胞中的表达部位与病变的关系.[结果]癌组和癌旁组及正常组hMLH1蛋白的胞核阳性表达率分别为71%(75/106)、50%(53/106)和26%(9/34),各组间差异有显著性意义(P＜0.05);胃癌组hMLH1蛋白在核、浆中同时表达阳性率为38%(40/106)显著高于癌旁组和正常组的17%(18/106)和15%(5/34)(P＜0.05),但后两组间差异无显著性意义.[结论]hMLH1蛋白在细胞核中出现高表达可能是胃黏膜上皮细胞癌变的组织学预警标志,而其在细胞核和细胞浆同时高表达对胃癌诊断具有一定意义.
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DNA错配修复基因hMSH2蛋白表达与胃癌发生关系的探讨
[目的]探讨DNA错配修复基因hMSH2蛋白表达与胃癌发生以及不同病理类型之间的关系.[方法]应用免疫组化技术检测hMSH2基因在38例胃癌患者的癌组织及其癌旁组织的蛋白表达.[结果]癌细胞阳性表达率(52.63%)明显高于癌旁上皮细胞(23.68%)(P＜0.05);同例中癌细胞和癌旁上皮细胞均表达的为15.79%,同例癌细胞表达而癌旁上皮细胞不表达的例数(14/38)明显多于癌旁上皮细胞表达而癌细胞不表达的例数(3/38)(P＜0.05);高中分化腺癌、低分化腺癌和粘液癌表达阳性率分别为33.33%、52.63%、和70%.[结论]DNA错配修复基因hMSH2蛋白表达与胃癌发生密切相关.
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PTEN 和hMSH2蛋白的表达在胃癌发生中的作用
[目的]通过探讨胃癌组织PTEN 和hMSH2蛋白的表达的相互关系,分析二者表达在胃癌发生中的意义.[方法]用链霉素-生物素蛋白-过氧化酶法(SP法)检测63例胃癌组织及32例非癌胃黏膜组织中PTEN 和hMSH2蛋白的表达情况.[结果]PTEN蛋白在胃癌组织中的阳性表达率(61.9%)(39/63)显著低于非癌胃黏膜组织(90.6%)(29/32)(P＜0.05),在高中分化腺癌中的阳性表达率(57.9%)(11/19)低于低分化腺癌(72.4%)(21/29)和黏液癌(60%)(9/15),但无显著性差异(P＞0.05);hMSH2蛋白在胃癌组织中的阳性表达率(79.4%)(50/63)显著高于非癌胃黏膜组织(53.1%)(17/32)(P＜0.05),但在高中分化腺癌(73.7%)(14/19)、低分化腺癌(82.8%)(24/29)和黏液癌(80%)(12/15)中的阳性表达率无显著性差异(P＞0.05).PTEN和hMSH2蛋白在胃癌组织中的表达无明显相关关系(r＝-0.158,P＞0.05).[结论]胃癌发生时可出现PTEN蛋白表达下调,伴hMSH2蛋白的表达上调.
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hMSH2蛋白和P53蛋白表达在胃癌发病中的意义
[目的]探讨DNA错配修复基因hMSH2蛋白、抑癌基因P53蛋白表达在胃癌发病中的意义.[方法]采用免疫组织化学技术(S-P法)检测63例胃癌组织及32例胃炎组织hMSH2、P53的表达.[结果]胃癌组hMSH2蛋白阳性表达率(79.37%)明显高于胃炎组(53.13%)(P＜0.05);胃癌组P53蛋白阳性表达率(88.89%)明显高于胃炎组(21.88%)(P＜0.05).hMSH2蛋白在高中分化腺癌、低分化腺癌及黏液癌的阳性表达率分别为73.68%、82.76%和80.00%,P53蛋白阳性表达率分别为100.00%、89.66%和73.33%,两者阳性表达率与胃癌分化程度均无显著性差异(P>0.05).hMSH2蛋白和P53蛋白表达呈正相关.[结论]DNA错配修复基因hMSH2蛋白及抑癌基因P53蛋白的异常表达可能参与胃癌发生机制.
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hMSH2和PTEN在肺腺癌中的表达及意义
[目的] 探讨hMSH2和PTEN蛋白表达与肺腺癌发生的关系.[方法] 应用免疫组织化学方法检测45例肺腺癌组织中hMSH2和PTEN蛋白表达情况.[结果] hMSH2蛋白和PTEN蛋白的表达率分别为37.78%和53.33%.hMSH2和 PTEN表达与性别、年龄分组及有无淋巴转移均无相关性.hMSH2蛋白阳性表达组和hMSH2蛋白阴性表达组,PTEN蛋白表达率分别为82.35%和35.71%,两者间差异显著(P<0.05).[结论] hMSH2的表达下调导致的PTEN蛋白表达下调可能是肺腺癌发病机制之一.
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子宫内膜癌hMSH2及P53蛋白表达的意义
[目的]探讨错配修复蛋白hMSH2及抑癌基因蛋白P53表达在子宫内膜癌发生中的意义.[方法]用免疫组织化学SP法检测92例子宫内膜癌、12例子宫内膜增生过长及6例正常子宫内膜中hMSH2蛋白及P53蛋白的表达情况,采用秩和检验和χ2检验及确切概率法统计分析.[结果]hMSH2蛋白在子宫内膜癌、子宫内膜增生过长和正常子宫内膜组织的阳性表达率分别为63.04%、25.00%和33.33%,统计学差异显著(P＜0.05);P53蛋白在子宫内膜癌和子宫内膜增生过长阳性表达率45.65%和50.00%,高于正常子宫内膜组织的16.67%,但3组间无显著差异(P＞0.05).hMSH2蛋白表达阳性与阴性子宫内膜癌组,P53蛋白阳性表达率分别为65.90%与26.47%,两种蛋白表达呈正相关(P＜0.05).[结论]碱基错配增多导致的基因突变积累可能是子宫内膜癌的发病原因.
