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新技术增强了过程化学的能力(Ⅱ)——平行实验帮助过程化学家优化生产路线
药物发现是否真正从组合化学和高通量筛选方法中获益,现在仍在争论之中.高通量实验和平行方法,对于研究合成路线、优化安全和成本有效的反应条件,却得到某些过程化学家的偏爱.高通量平行实验的益处包括:具有更高的生产效率、更广泛的实验空间、更多的信息,有时还能对正在发生的化学产生一些预想不到的认识.
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整合新模式——提高药物发现效率
为了消除研究与开发的瓶颈和提高效率,制药公司正在对药物发现与开发的所有阶段进行评估,从靶的证实和化合物的设计到临床试验和生产过程.各公司都在积极采用各种新方法加速研究与开发的进程.
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我国毒理学的发展历程和展望
毒理学(toxicology)是研究环境因素(化学、物理和生物因素)与生物体(living organisms)交互作用导致损害作用(adverse effects)的学科.研究结果可为制订机体可接受暴露水平和卫生标准提出合理的预防措施提供科学依据.毒理学主要分为3个研究领域:描述毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)、管理毒理学(regulatory toxicology).描述毒理学工作者直接通过毒性鉴定,获取用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信患,为安全性评价和危险度管理提供依据.机制毒理学家研究化学物与生物体交互作用的细胞、分子机制.机制毒理学对动物实验资料的外推、生物学标志物的发现、危险性评定、药物发现等有重要的意义.管理毒理学工作者的主要职责和任务是根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策,协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全,达到保护人民群众身心健康的目的.
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天然产物与药物发现研究评述
天然产物是药物发现与筛选的物质基础,高效、快速的药物筛选技术是获得天然产物线索化合物的重要前提.本文从药物研发环境、药物研发面临的困难、现代化的药物筛选技术、获得类似物的方法等方面综述了天然产物药物发现与药物筛选的现状及开发前景.
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中药复方活性筛选形式与技术研究进展
药物发现是新药研究的重要过程,其中药物活性筛选是决定新药研究成败的关键.本文分析了目前中药复方活性筛选的8种形式,并按历史进程将筛选技术分为传统筛选技术与现代筛选技术,简述了临床前活性药物优化技术、候选药选择技术、分离技术、分子设计、分子水平筛选、生物芯片技术、药物基因组学、药物相互作用分析技术(BIA)、化学和生物信息学结合、中药复方多层区组筛选模式(MBAS模式)等现代筛选技术的特征,并探讨药物发现策略的改变和新技术应用对于中药复方活性筛选研究进程的影响.
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中国医学科学院药用植物研究所国家中药化合物库
天然产物在药物发现中具有重要地位,也是我国创新药物发展的战略资源。但多年来从中草药中分离得到的天然化合物分散在各个研究者手中无法充分利用,或者成为国际医药行业巨头对我国中草药资源掠夺的目标。因此,从国家层面建立天然化合物样品库,一直是天然药物化学界几代人的梦想,更是我国创新药物公共体系和中药质量评价所需要的资源。“国家中药化合物库”是针对重大新药创制中的重要环节-药物发现和质量控制建立的新药研发公共资源平台,为国内唯一针对传统中药和民族药物资源的实体样品库。
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计算机模拟药物筛选在新药设计与开发中的应用
过去十几年中,研制新药的环境和条件发生了巨大变化,使得传统的药物开发途径步履艰难。传统的药物开发模式 (见图1) 往往需花费数亿美元、十数年的时间,从上万个化合物中才能发掘出一个有应用价值的新药[1]。由于这种方法周期长、耗费巨大,有很大的随机性和盲目性,人们在寻找新的药物发现的新方法。
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现代生物学对药物发现的影响
随着后基因组时代的到来,药物发现研究领域不断涌现出一系列新思路、新技术、新方法,从而迅速推进药物发现的多元化发展.一方面,基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学、生物信息学、系统生物学等新兴学科的崛起与发展,为药物发现提供更为广泛而深刻的理论基础;另一方面,计算机辅助药物设计、高通量筛选、高内涵筛选、生物芯片、转基因和RNA干扰等高新技术的发展和完善,为药物发现提供了新的技术手段和有力工具,极大地拓宽了药物发现的途径.本文结合近年来现代生物学的研究进展,综述现代生物学对药物发现过程的影响.
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药物蛋白质组学与药物发现
21世纪,科学家面临着从基因组到蛋白质组的转变,蛋白质组学是基因组和药物发现之间的桥梁.药物蛋白质组学研究不仅有助于发现治疗的可能靶点,也将明显提高药物发现的效率.药物蛋白质组学的研究内容,在临床前包括发现新的治疗靶点和发现针对所有靶点的全部化合物,在临床研究方面应包括药物作用的特异蛋白作为诊断和治疗的标志,或以蛋白质谱的差异来分类患者.本文主要综述了蛋白质组学技术在药物靶点的发现和确认,以及药物发现过程中有关的技术和研究进展.
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药物功能模式相似度及其聚类
对现有已知药物的功能模式进行分析,可以帮助发现其可能的新应用,指导联合用药或预测药物的未知毒副作用.提出将药物化学结构信息和GO注释信息结合,分析药物功能模式相似度.药物化学结构和GO注释信息下载自DrugBank数据库,其中GO注释信息包括生物过程、分子功能和细胞定位等3个分支.计算现有4886种药物的功能模式相似度,并对其进行聚类分析.基于Tanimoto系数计算药物化学结构相似度,基于语义分析计算药物GO注释中3个分支的相似度.分别使用Logistic回归、算术均值、几何均值将上述4个药物相似度结合,得到反映多方信息的复合相似度.将一种药物与所有其他药物的相似度向量作为该药物的特征谱,对药物进行层次聚类.使用药物解剖学、治疗学及化学分类( ATC)的标准评价不同的相似度和聚类结果.结果显示:药物化学结构相似度与基于GO的3个分支的相似度均线性相关,表明药物的结构信息能在一定程度上反映功能信息;Logistic回归复合相似度能够很好地反映两个药物是否属于同一个ATC分类;基于GO注释生物过程分支语义相似度和几何均数复合相似度聚类结果与ATC分类第一层次强关联.所提出的方法结果可靠,可望用于辅助药物发现和预测不良反应.
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干细胞的一种新来源--尿液
干细胞( stem cells )是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,可以分化成多种功能细胞。诱导多潜能性干细胞(induced pluripotent stem cells , iPSC)为干细胞的一种特殊类型,可以不断自我更新且具有多向分化潜能。目前,多潜能干细胞来源问题一直是生物医学领域的研究热点。新研究发现,尿液是一种完全无创的细胞来源,主要用于疾病辅助诊断和检测疾病的相关标记物。1972年,人们首次从新生儿的尿液标本中成功分离出存活的脱落细胞(以下称尿液细胞)[1],为尿液衍生干细胞( urine-derived stem cells)[2],尤其是尿液来源的诱导多潜能干细胞( urine induced pluripotent stem cells , UiPSC)[3-5]的成功诱导,提供了重要的基础。因此,尿液细胞为进一步研究干细胞提供了一种理想的来源,在再生医学、组织工程和药物发现与评价等方面颇有应用价值。
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心血管药物与骨质疏松
当今老年社会,骨质疏松和心血管疾病的关系日趋明显,它们之间的关系体现在大量的流行病学、健康保健、经济关系和分子机制等方面[1]:骨量下降或骨质疏松性椎骨骨折与心血管疾病的死亡率相一致;卒中、动脉硬化患者中有很多是绝经期骨质疏松患者;在动脉硬化粥样斑块中可找到存在于骨的有机质中的羟磷灰石、骨桥蛋白和骨形态蛋白-2(BMP-2);1.25羟化醇可促进骨基质矿化,同时负性调节肾素-血管紧张素系统;缺乏OPG和Klotho基因的小鼠易患骨质疏松和动脉粥样硬化等.这说明骨质疏松的发病机制与心血管疾病之间关系密切.这种关系同时也提示,抗心血管疾病的药物对预防骨质疏松有好处.随着对临床用药病人的大量调查与分析,发现很多作用于心血管的药物与降低骨质疏松和由此引起的骨折和发病率有关,实验室的研究也发现,这些药物对动物骨质疏松模型有效.近年来人们对骨质疏松的发病机制有了更深一层的认识,例如对骨质疏松的中枢一交感一瘦素的骨量调控机制、交感神经、RANKL-OPGL系统的激活导致破骨形成等机制的阐述.心血管药物有抗骨质疏松作用的发现,不仅为进一步了解骨质疏松的发病机制提供了理论基础,更为探索治疗骨质疏松的新途径及新的药物发现提供新思路、新方法.
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开角型青光眼降眼压药物的新靶点研究
青光眼是我国及全球主要的致盲眼病.目前开角型青光眼的治疗局限于通过降低眼压延缓视神经病变的进展.临床用于降低眼压的药物主要机制为增强葡萄膜巩膜通路的房水外流和抑制房水生成.由于青光眼眼压升高的主要原因是小梁网通路阻力上升,因此现有药物未能从根本上纠正疾病的起源和病理生理改变.本文对直接针对青光眼小梁网房水外流阻塞病理机制的新药物靶点和治疗策略进行综述,以期这些新药物靶点和策略成为治疗青光眼的突破性新方法.
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药物发现与p53基因
有关致癌和抑癌基因突变的研究大大促进了对癌症遗传学基础的了解.致癌基因可以作为药物的靶标,某些小分子化合物能够抑制致癌基因的活性,从而使癌细胞的增殖停止,而直接激活抑癌基因以治疗癌症目前难以实现.另一方面,许多真核调控蛋白会部分折叠,然后结合到基因靶位点上,以获得一定的折叠结构.P53蛋白的构象柔韧性及其固有的热动力学不稳定性,使它可以快速进行转译后修饰.针对构象改变进行药物的发现已经取得一定进展.
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结构生物学与药物发现
人们很早就认识到蛋白质3D结构的知识可加速药物的发现过程,近基因组测序、机器人技术和生物信息学的发展已经将这一认识转化为机遇.基因组分析已经发现了许多新的蛋白质靶标,并通过X晶体衍射分析和核磁共振波谱进行了研究.结构生物学已经在靶标的确定、先导化合物的发现和优化方面实现了仪器化,现在高通量的结构测定可以为先导化合物的筛选提供有效的方法.
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21世纪心血管药理学与药物发现的新技术
20世纪后半叶被药理学家称为"受体时代",期间生物分析作为经典的药理学支柱技术在发现新型心血管药物方面发挥了关键性的作用.随后相继出现的各种先进技术,包括组合合成技术、分子生物学技术、信息技术、筛选技术及核磁共振成像技术等,对心血管药物靶标的发现和研究也都产生了重要影响.本文就近年来出现的与发现新型心血管药物相关的一些新技术进行了叙述.
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021 药物发现中结构导向的应用
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075拓宽药物发现中的瓶颈
关键词: 药物发现 -
药物发现的新模式
关键词: 药物发现 -
004 放射示踪技术在药物发现和发展中的应用