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系统性红斑狼疮的基因表达谱及其免疫调控通路的研究
目的通过基因表达谱勾画系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中可能的免疫调控通路.方法用寡核苷酸基因芯片研究了10例SLE(包括2例SLE同胞对)和10份正常对照的外周血白细胞基因表达谱.进行了基因表达谱和临床免疫表型的聚类分析和比较;筛选统计学显著性差异表达的SLE相关基因,并在转录和蛋白表达水平验证芯片表达谱结果.结果聚类分析揭示SLE临床免疫表型与基因表达谱特征存在关联.获得25个显著性差异表达的SLE相关基因,其中大部分未经报道.转录水平直接验证了其中C/EBPD,LY6E, OAS2三个基因的表达;较大样本独立验证了C/EBPD,LY6E在SLE中的表达上调;蛋白质水平验证了C/EBPD的高表达.结论 SLE基因表达谱可能是其临床免疫表型的分子基础,探讨了通过基因表达谱进行SLE分型乃至鉴别诊断的可能性.通过显著性差异表达的SLE相关基因,推测干扰素及其免疫调控通路在SLE发病中可能扮演重要角色.
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α-干扰素诱导外周血单核细胞向树突状细胞分化
背景:研究表明,树突状细胞接受刺激的性质和微环境及其起源是决定免疫反应中初始CD4+T细胞发生Th1或Th2应答的关键因素,树突状细胞是否成熟对其功能的发挥影响很大.目的:观察广泛应用的细胞因了α-千扰素对人外周血单核细胞向树突状细胞分化成熟的影响.设计、时间及地点:细胞水平的观察对照实验,于2007-05/12在深圳市人民医院临床医学研究中心实验室完成.材料:取10名健康成人志愿者的外周血.方法:采集外周血10 mL,肝素抗凝,常规淋巴细胞分离液分离单核细胞,然后将单核细胞与粒-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素4体外培养7 d.分3组进行树突状细胞培养,对照组不加α-干扰素:100 U/L α-干扰素组于培养第5天加入100 U/L的α-干扰素;300 U/L α-干扰素组于培养第5天加入300 U/L的α-十扰素.主要观察指标:培养第7天用流式细胞术检测树突状细胞膜表而CD83和MHC-DR表达水平;应用四氮唑盐法测定树突状细胞刺激同种异体T细胞增殖的能力;采用酶联免疫吸附法检测树突状细胞培养上清中白细胞介素12 p40+p70含量.结果:100,300 U/L α-干扰素组中CD83+和MHC-DR+树突状细胞的数量、刺激同种异体T细胞增殖的能力及培养上清液中自细胞介素12 p40+p70水甲均显著高于对照组(P<0.01),并以300 U/L α-干扰素组作用更强.结论:Q-干扰素可以有效促进单核细胞源树突状细胞的功能成熟,并呈剂量依赖效应.
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大鼠小肠移植急性排斥反应中血清白细胞介素2及干扰素γ的变化
目的:分析血清白细胞介素2、干扰素γ的水平在大鼠小肠移植急性排斥反应过程中的意义及其评估价值.方法:实验于2005-11/2006-06在解放军第四军医大学西京医院胃肠外科实验室完成.实验方法:小肠移植模型动物选用封闭群SD和Wistar大鼠42只,按随机数字表法分为3组:①对照组(n=6):SD大鼠仅作腹部开关及左肾切除术.②同基因移植组(n=18):供受体均为SD大鼠.③异基因移植组(n=18):供体为Wistar大鼠,受体为SD大鼠.同基因移植组和异基因移植组分别于术后3,5,7天处死大鼠取移植肠段行病理组织学检查,每次6只;同时取血清应用ELISA法检测血清白细胞介素2、干扰素γ水平,对照组大鼠于术后第3天取血清检测.实验评估:排斥程度评估标准分为轻、中、重3度:①轻度:肠黏膜绒毛数目减少,轻度增粗,变短,少量淋巴细胞和粒细胞浸润,少量凋亡上皮细胞.②中度:肠黏膜绒毛明显变矮增宽,黏膜上皮开始脱落,细胞浸润加重,上皮细胞凋亡数目明显增多.③重度:肠绒毛结构消失,上皮脱落,间质大量炎细胞浸润,肌层结构破坏,血管炎.结果:42只大鼠均进入结果分析,无脱失.①异基因移植组大鼠术后第3,5,7天的病理组织学检测结果分别符合轻、中、重度排斥反应,对照组和同基因移植组无明显排斥征象.②异基因移植组大鼠血清白细胞介素2、干扰素γ的表达水平在术后第3,5,7天均显著高于其他2组(P＜0.01),白细胞介素2水平升高以第3天明显,第5天达到高峰,第7天即有所下降;干扰素γ水平升高较为缓慢,第7天明显升高.同基因移植组大鼠血清白细胞介素2、干扰素γ水平也高于对照组,但差异无显著性意义(P＞0.05).结论:白细胞介素2、干扰素γ在大鼠小肠移植急性排斥反应过程中发挥重要作用,血清白细胞介素2、干扰素γ水平监测可作为预测及早期诊断大鼠小肠移植急性排斥反应的重要指标.
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γ-干扰素、白细胞介素4与CD25在角膜移植免疫排斥反应中的作用
目的:角膜移植免疫排斥反应是一个多因素参与的调节过程,近年来研究表明细胞因子在角膜移植免疫中起重要作用.实验拟验证γ-干扰素、白细胞介素4及CD25在大鼠角膜移植免疫排斥反应中的作用.方法:①实验于2006-10/2007-05在南方医科大学南方医院实验动物中心完成.选用Wistar大鼠24只,SD大鼠54只,实验方法符合动物伦理学要求.②将54只SD大鼠按随机数字表法分为3组,正常组6只,角膜移植组及地塞米松组均24只.后两组制备Wistar→SD角膜移植大鼠模型,受体选择右眼手术,供体提供双眼角膜.③用裂隙灯观察移植排斥情况;利用反转录-聚合酶链反应检测植片内γ-干扰素、CD25 mRNA的表达;应用酶联免疫吸附实验检测房水和血清中γ-干扰素、白细胞介素4含量;应用流式细胞术检测移植前后不同时相外周血淋巴细胞CD25的表达;术后第11天,应用免疫组织化学方法检测角膜CD4+,CD8+和CD25+ T细胞的表达.结果:54只SD大鼠全部进入结果分析.①地塞米松组大鼠发生角膜移植排斥反应的时间长于角膜移植组(P=0.000).②正常角膜植片无CD25、γ-干扰素mRNA表达,角膜移植组术后第11天角膜植片内γ-干扰素、CD25 mRNA的表达较地塞米松组增强(P < 0.05).③角膜移植组角膜移植术后6,11 d血清γ-干扰素含量高于正常组(P < 0.05);术后11 d含量高于术后6,24 d(P < 0.01);地塞米松组术后6,11 d低于同期角膜移植组(P < 0.05).④角膜移植组角膜移植术后6,11,24 d房水γ-干扰素、白细胞介素4含量均高于正常组(P < 0.05);地塞米松组术后6,11 d均低于同期角膜移植组(P < 0.05～0.01).⑤地塞米松组术后6,11 d外周血CD3+CD25+T/CD3+T比值低于同期角膜移植组(P < 0.05).⑥术后第11天角膜移植组植片内CD4,CD8及CD25明显表达,地塞米松组CD4,CD8及CD25表达明显减弱.结论:CD25、γ-干扰素和白细胞介素4在角膜移植免疫排斥反应过程中发挥重要的作用;促进白细胞介素4表达,抑制γ-干扰素及CD25产生,对降低角膜移植免疫排斥反应具有积极的作用.术后动态检测外周血CD25和γ-干扰素的表达有助于临床了解局部免疫反应程度并预测角膜移植排斥反应的发生.
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多发性硬化相关细胞因子的研究方法和意义
目的:介绍细胞因子的检测方法,论述与多发性硬化相关的细胞因子γ-干扰素(Th1),白细胞介素10(Th2),转化生长因子β(Th3)的变化. 资料来源:计算机检索Medline 1994-09/2004-09与多发性硬化细胞因子相关的文章,检索词"cytokine,multiple sclerosis",限定语言种类为"English".计算机检索CNKI 1994-09/2004-09相关的文章,限定语言种类为中文,检索词"细胞因子,多发性硬化".资料选择:检索到200余篇文献,选择以细胞因子的检测方法,与多发性硬化有关的细胞因子γ-干扰素,白细胞介素10,转化生长因子β为主要研究内容的文献30篇,研究对象为动物或患者均纳入.资料提炼:30篇文献中2篇与细胞因子的研究方法相关,7篇与动物模型实验性变态反应性脑脊髓炎有关,21篇与多发性硬化细胞因子相关.资料综合:检测细胞因子的方法有多种:Northern印迹法、酶联免疫吸附实验、酶联免疫斑点实验、流式细胞术等.对多发性硬化患者细胞因子的检测结果不一,但多项研究显示γ-干扰素是多发性硬化肯定的促炎因子,而转化生长因子β1的产生增加与多发性硬化的保护和康复有关.结论:实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型呈现较典型的Th1/Th2,Th3特征,但对多发性硬化细胞因子的研究因患者个体差异、标本来源、实验方法和实验设计的不同,目前难以得到一致的结果.
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自体外周血干细胞移植联合干扰素治疗慢性粒细胞白血病
目的:观察自体外周血干细胞移植联合干扰素治疗慢性粒细胞白血病的疗效,评价所用外周血干细胞动员方案的效果、预处理方案的耐受性及移植后造血重建.方法:选择1999-08/2003-12在兰州大学第二医院血液科住院的慢性粒细胞白血病患者7例,年龄31～57岁,中位年龄36岁,无心、肺、肝、肾等脏器功能损害.动员方案为环磷酰胺+重组人粒细胞集落刺激因子+地塞米松,预处理方案为环磷酰胺+阿糖胞苷+6-硫甙鸟嘌呤,用CS-3000 plus血细胞分离机采集干细胞,-80℃低温冰箱冻存,并作单个核细胞计数及CD34+细胞测定,42℃水浴快速解冻,经静脉快速回输.移植后抗白血病治疗用干扰素300万u皮下注射,隔日1次.观察造血重建时间(中性粒细胞恢复至0.5×109L-1,血小板恢复至20×109L-1);预处理后并发症(感染、出血性膀胱炎、肝静脉闭塞病、间质性肺炎等);细胞遗传学反应及生存情况.结果:7例患者全部进入结果分析.①7例患者均获造血重建,中性粒细胞恢复至0.5×109L-1的时间为移植后第9～14天(中位数时间为第10天),血小板恢复至20×109L-1的时间为移植后第8～15天(中位数时间为第10天).②7例患者出现口腔黏膜溃疡4例,腹泻2例,谷丙转氨酶升高2例,感染发烧6例,无出血性膀胱炎、肝静脉闭塞病及间质性肺炎等严重并发症.无移植相关死亡.③4例获得了部分或完全细胞遗传学反应,4例生存时间大于5年.结论:自体外周血干细胞移植造血重建快,移植并发症少,移植成功率高,α-干扰素用于自体外周血干细胞移植后,患者可产生一种类移植物抗宿主病反应,预防复发.自体外周血干细胞移植联合干扰素治疗慢性粒细胞白血病可延长患者生存期,对于无造血干细胞供者的患者,可争取在CR1期进行自体外周血干细胞移植.
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儿童乙型病毒性肝炎的治疗进展
全球有近4亿人口为慢性乙型病毒性肝炎(简称乙肝)患者.尽管在乙肝流行地区已普遍开展了疫苗接种,但是儿童和由儿童期进展而来的成人患者仍在慢性乙肝中占相当大的比例,所以儿童时期乙肝的治疗十分重要.目前应用于临床的主要有干扰素、拉米呋啶以及一些联合用药.该文主要综述抗病毒药物在儿童乙肝治疗中的应用指证、疗效评价以及不同情况下药物选择等方面的新进展.
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HBeAg阳性慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物的比较
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键.目前抗乙型肝炎病毒(HBV)药物主要有两大类,本文从抗病毒治疗的适应症、禁忌症、治疗效果、耐药性、依从性和治疗费用等方面对现有抗HBV药物进行了比较和分析,认为在选择抗HBV药物时,应遵循规范化与个体化相结合的原则,在患者能承受的费用范围内,尽量选择抗病毒作用强、耐药率低、耐受性良好的药物.
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中医干预干扰素治疗慢性乙型肝炎副作用的研究近况
干扰素是国际上抗肝炎病毒治疗的首选药物之一,但因其副作用较多而影响临床疗效.该文通过回顾国内近年来中医干预干扰素治疗慢性乙型肝炎副作用的研究,以期从中得到启发,为进一步的研究提供思路.
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白细胞介素28B基因多态性与乙型肝炎的相关性研究进展
病毒、环境和宿主因素影响HBV感染后的病程进展、转归和预后.简述了宿主白细胞介素(IL) 28B基因多态性与宿主免疫、干扰素抗HBV疗效及HBV感染结局之间存在的某些关联.但目前的研究结果尚未得出一致的结论.认为IL-28B可能通过影响宿主免疫状态而对慢性乙型肝炎(CHB)患者干扰素治疗效果及病毒自发清除产生影响.实验研究前对CHB患者的免疫状态的检测可能有助于研究者得出更为一致的结论.
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慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展
抗病毒是治疗慢性丙型肝炎重要的手段。叙述了近年来抗病毒治疗包括聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗、特异性靶点治疗、基因治疗等的进展情况。认为未来抗HCV治疗还需要更有效的药物联用治疗方式、更短的用药疗程、更低的毒副作用以及更高的耐药阈值等。
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核苷和核苷酸类药物联合聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展
聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)与核苷和核苷酸类药物(NAs)联合应用是否能够提高慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒的疗效,已是目前CHB抗病毒治疗的热点问题.就近年来联合治疗方面的研究成果和进展作简要概述,认为PEG-IFN初始联合NAs治疗在获得HBeAg血清学转换或者停药后应答方面的疗效并未优于PEG-IFN单药治疗,而对PEG-IFN或NAs经治患者进行序贯或联合治疗以及联合免疫生物细胞治疗是更具应用前景的联合治疗方案.
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HBsAg定量检测对聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)治疗的关键.聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)兼有抗病毒和免疫调节作用,停药后可使30％～40％患者发生HBeAg血清学转换实现持续病毒学应答.许多研究表明HBsAg定量可作为PEG-IFN抗HBV疗效预测指标,以及停药后持久免疫控制的预测指标.综述了PEG-IFN在CHB抗病毒治疗前、治疗过程中及治疗结束时HBsAg水平与抗病毒治疗的关系,以阐明HBsAg定量监测对PEG-IFN治疗CHB的意义,更好的指导和调整抗病毒治疗方案.
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趋化因子与慢性丙型肝炎关系的研究进展
趋化因子是一类结构功能相似、能使细胞发生趋化作用的小分子蛋白质.研究表明趋化因子与HCV感染的慢性化、肝组织损伤以及干扰素的抗病毒效果密切相关.本文就趋化因子及其受体在慢性丙型肝炎的发病机制,以及趋化因子对干扰素抗病毒疗效的影响进行综述.
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无干扰素疗法在我国慢性丙型肝炎治疗中的应用
随着新型口服的直接抗病毒药物（DAA）的上市，丙型肝炎迎来了无干扰素（IFN）治疗时代，其Ⅱ、Ⅲ期临床试验疗效接近治愈，似乎宣示人类将要迎来告别丙型肝炎的时代。我国作为丙型肝炎高发地区，聚乙二醇干扰素（PEG －IFN）联合利巴韦林（RBV）的标准治疗方案是否也要被即将来临的无 IFN 时代所完全替代不得而知。在此背景下，根据我国丙型肝炎的治疗历史和现状，尤其是 PEG －IFN 联合 RBV 的标准治疗方案在我国丙型肝炎治疗中的优势，结合国内外 DAA 研究进展，分析了 DAA 可能存在的问题和我国现阶段丙型肝炎治疗的主体方向。可以预见，PEG －IFN 联合 RBV 的治疗方案仍将是现阶段我国慢性丙型肝炎患者治疗的主导方案。
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JAK-STAT信号通路及STAT蛋白在慢性肝病中的研究进展
1 JAK-STAT通路及其激活和调控1.1 JAK-STAT通路组成JAKs是一类胞浆内可溶性非受体酪氨酸蛋白激酶,分子量在120 ～140 kD左右.JAKs具有7个保守的同源结构域(JAK homology domain,JH)JH1～JH7.家族中已发现四个成员,即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2.JAKs的底物为STATs,即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT),它是一种胞浆蛋白,可与靶基因调控区DNA结合,调控细胞转录过程.分子量在84～113 kD左右.已知有7个哺乳类STAT家族成员:STAT1,2,3,4,5a,5b,6.STAT家族主要由N端寡聚化区、DNA结合区、Sre同源结构域2(Sre homology 2 domain,SH2)以及C端转录激活区组成.其中,SH2在STAT激活、磷酸化、二聚化过程中起到关键作用.STAT被JAK磷酸化后发生二聚化,然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达,这条信号通路称为JAK-STAT通路[1].
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慢性乙型肝炎及其相关肝硬化抗病毒治疗:单药还是联合?
目前慢性乙型肝炎的抗病毒治疗应答率仍有待提高,不少学者开始尝试联合用药,包括核苷和核苷酸类药物之间的联用和干扰素与核苷和核苷酸类药物的联用.回顾近期国内外经验发现,初治慢性乙型肝炎患者可首选强效低耐药核苷和核苷酸类药物单药治疗,普通核苷和核苷酸类药物耐药患者可换用替诺福韦.高病毒载量及HBeAg阳性的患者,推荐核苷和核苷酸类药物的联合治疗.既往经治甚至多重耐药的患者可以选择恩替卡韦与替诺福韦联用.核苷和核苷酸类药物经治、期待HBeAg和HBsAg 血清学转换的患者,可以考虑加用长效干扰素.
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如何评价干扰素与核苷和核苷酸类药物的联合治疗
慢性乙型肝炎目前仍然是影响我国人民健康的重要疾病,主要原因是与其相关的肝硬化和肝细胞癌.目前治疗慢性乙型肝炎的药物主要有干扰素与核苷和核苷酸类药物,2种方法都各自存在着优缺点,进一步寻找和探索联合治疗是目前慢性乙型肝炎治疗的重要方向.分析了各类联合治疗的进展,针对目前联合治疗方法及患者的选择提出了意见.
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慢性乙型肝炎临床治愈新策略——病毒抑制联合免疫调节及其路线图
HBV感染仍是目前影响全球的重大公共卫生问题.现有的抗病毒治疗药物包括核苷和核苷酸类药物(NAs)以及干扰素(IFN)或聚乙二醇干扰素(PEG-IFN).NAs治疗安全且耐受良好,但停药后病毒学复发率高,疗程长甚至可能需要终身服药.PEG-IFN治疗的优势包括疗程有限、应答更持久以及不产生耐药,然而,仅部分患者对IFN可获得持续应答,且副作用普遍存在,因而限制了其临床广泛应用.由于HBV cccDNA和整合的HBV基因组在感染的肝细胞核中稳定存在,HBV的彻底清除(完全治愈)很难实现,目前多数指南推荐慢性乙型肝炎抗病毒治疗的理想终点为:治疗结束后持久的HBsAg消失,伴或不伴抗-HBs血清学转换(即功能性治愈).理论上,联用不同抗HBV作用机制的抗病毒药物——病毒抑制联合免疫调节(如NAs和PEG-IFN联合治疗),是具有前景的慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略.新研究表明,与NAs单药治疗相比,NAs和PEG-IFN初始联合或序贯联合治疗在病毒学和血清学应答方面具有一定的优势.笔者应邀于2015年在《Journal of Hepatology》、2017年12月在《Journal ofInfectious Disease》阐述了目前慢性乙型肝炎联合治疗策略的研究进展,并根据国内外研究结果初步提出慢性乙型肝炎临床治愈思考和线路图,现将概况进行更新.
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《2016年亚太肝病学会共识建议:丙型肝炎的治疗》摘译
为了修改“2012年版亚太肝病学会(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)共识和管理方法:HCV感染”,2015年3月13日APASL在土耳其的伊斯坦布尔会议中心召开了国际工作会议,即“APASL的共识建议:丙型肝炎的管理”.工作组由来自亚太地区的肝病专家组成.此次会议根据新的数据,讨论并修订了新的草案.共识会议的参与者评估了引用研究的质量.关于丙型肝炎的治疗,指南共有13点主要意见.推荐意见的证据等级参照以前的定义.
