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胆囊结石病致病基因的定位研究
目的寻找中国人群胆囊结石病的致病基因.方法采用荧光标记微卫星位点,对12个胆囊结石病家系进行全基因组扫描;采用非参数分析软件GENEHUNTER和参数分析软件BATCHLINK进行连锁分析,寻找染色体上与胆囊结石病发病有关的位点.按患者发病年龄、体重指数、胆固醇和甘油三酯水平等指标,对家系进行分组分析.结果染色体上D3S1266、D4S406、D9S1682和D11S902位点,提示与胆囊结石病发病有关.其中D4S406 和D9S1682的非参数分析优势对数值(NPL)分别为1.77 (P=0.05)和1.92(P=0.04),参数分析优势对数值(LOD)分别为1.84和2.07.D3S1266位点的LOD值为1.35.D11S902位点传递不平衡检验,P值为0.0027.高发病年龄组D3S1266位点的LOD值由1.35上升到2.71,高甘油三酯组D9S1682位点的LOD值由2.07上升到2.40.结论 3号、4号、9号和11号染色体上,可能有胆囊结石病致病的基因位点;3号染色体上的致病基因位点可能与发病年龄较大患者发生胆囊结石病有关;9号染色体上致病基因位点可能与伴有高甘油三酯患者发生胆囊结石病有关.
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常染色体显性遗传成人癫癎、震颤伴共济失调临床及致病基因定位研究
目的探讨常染色体显性遗传成人癫癎、震颤伴共济失调的临床特征并排除已知的致病基因.方法对可追溯6代130人的一家系的30名成员(包括11例患者)进行详细的神经系统检查,通过查询人类孟德尔遗传病数据库(OMIM)及表型鉴别、突变筛查和连锁分析验证方法排除已知致病基因;采用模拟连锁分析软件对该家系进行评估.结果该家系患者临床表现为多种形式的癫癎发作、震颤、肌阵挛小脑协调障碍和锥体束征.通过3种方法排除了已知基因致病可能,模拟连锁分析显示重组率为零时LOD值为6.03.结论该家系可能为尚未报道的常染色体显性遗传癫癎、震颤伴共济失调综合征,模拟分析证实它可为连锁分析提供足够的遗传信息,为定位克隆奠定了基础.
关键词： 癫癎 震颤 肌阵挛性小脑性协同失调 染色体图 -
单纯型家族性发作性运动诱发性运动障碍二家系基因连锁分析
目的 对2个中国汉族单纯型发作性运动诱发性运动障碍(PKD)大家系进行排除定位,为PKD发病机制的探讨及疾病基因的克隆奠定基础.方法 抽取2个家系27名成员外周血,选取16号染色体上覆盖目前已知PKD位点的微卫星标记,进行参数及非参数连锁分析,并进行单体型分析.结果 通过对2个显性遗传的PKD大家系的参数及非参数连锁分析发现,家系A的大LOD值以及NPL值均为负值,P＞0.05,排除与已知的PKD位点连锁;家系B的大LOD值＜1,大NPL值0.77,P＞0.05,不支持致病基因与已知PKD位点连锁.进一步对2个家系进行单体型分析,排除其致病基因位点与已知位点连锁,提示存在新的PKD疾病基因位点.结论 PKD具有遗传异质性,单纯型PKD家系存在新的疾病基因位点.
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发作性运动诱发性运动障碍一家系致病基因定位与突变分析
目的 探讨发作性运动诱发性运动障碍(PKD)家系临床特点,定位致病基因和检测突变.方法 对1个PKD家系的患者及其亲属进行临床资料分析,采集外周静脉血标本提取基因组DNA.选取16号染色体目前已报道位点内的微卫星标记,采用多重PCR技术对该家系进行连锁分析;普通PCR方法扩增候选基因SCNN1G和ITGAL外显子及毗邻序列,进行测序及家系共分离检测.结果 该家系3代12人,共5例患者.连锁分析提示当重组率(0)为0.0时在D16S3396和D16S3057处取得大两点LOD值1.47,支持连锁.所有患者均携带完全相同的单体型并与疾病表型共分离.ITGAL、SCNN1G测序共发现8个序列变异,但均为已报道的单核苷酸多态(SNP),未发现家系共分离的致病性突变.结论 该PKD家系致病基因与位于16号染色体上已报道的PKD遗传位点连锁,进一步证明其为PKD的重要遗传位点;基本排除SCNN1G和ITGAL为该家系的致病基因,其致病基因有待进一步探索.
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先天性白内障一家系致病基因的排除性定位
目的 明确一个国人常染色体显性先天性白内障(ADCC)家系致病基因的染色体位点是否位于已知的22个非综合征型ADCC致病位点内,从而初步定位该ADCC家系致病基因的染色体位点.设计家系遗传研究.研究对象一个先天性白内障家系.方法 对26例家系成员中的16例进行临床检查、采集静脉血样、提取基因组DNA;在已知的勉个非综合征型ADCC致病位点内,分别选取3～6个多态性微卫星标记,对该ADCC家系进行遗传连锁分析.主要指标先天性白内障临床表型、bd值.结果 该家系患者为晶状体前囊膜及前囊膜下混浊;所有多态性微卫星标记与致病基因两点间的Lod值均≤-2,证实微卫星标记所在的染色体区域与该ADCC家系的致病基因不连锁.结论 该ADCC家系致病基因的染色体位点不在已知的22个非综合征型ADCC致病位点内,可能是一个新的致病基因导致了该家系的临床表型.
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先天性前极白内障家系致病基因的定位与候选基因突变检测
目的 对中国一常染色体显性遗传先天性前极白内障家系进行致病基因的定位与候选基因突变检测.方法 采集家系成员外周静脉血,提取基因组DNA.选用ABI公司提供的约400个遗传标记物进行基因扫描.基因扫描分初步扫描和精细扫描两步进行.首先对已报道的先天性白内障候选区域进行初步扫描,之后在阳性区域内进行精细扫描.数据经连锁分析,初步确定致病基因所在染色体区域.在阳性区域内选取更高密度的荧光标记物进行精细扫描,并进行单体型分析.候选基因直接测序检测基因突变.结果 两点间连锁分析在微卫星标记D21S1252处获得大对数优势计分(LOD)值Zmax=3.23(θmax=0.00).精细定位和单体型分析将致病基因定位于微卫星标记D21S263和D21S266之间,遗传距离约18.47厘摩(cM),染色体位置为21q22.11-q22.3.候选基因直接测序发现CRYAA基因第3外显子第347碱基一个G→A的点突变.结论 本研究将一中国先天性前极白内障家系的致病基因定位于21号染色体21q22.11-q22.3区域内,并在CRYAA基因发现一个点突变与此家系共分离.
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先天性粉尘状白内障一家系基因突变定位
目的 探讨先天性粉尘状白内障一家系的基因突变定位.方法 回顾性研究.对一先天性白内障家系成员(共32人,其巾患者15人)散瞳后采用裂隙灯显微镜观察晶状体,并取外周血提取DNA样品.选取常染色体上微卫星标记物,通过聚合酶链反应(PCR)进行扩增后,进行基因扫描.利用GeneMapper软件进行PCR扩增产物片段大小和单体型分析.分别通过Linkage 5.1和GeneHunter软件进行两点法和多点法对数优势记分(LOD)值计算.对候选基因通过测序进行基因序列分析.结果 家系成员中的白内障患者晶状体环胎儿核可见散在的类似于蚁卵的短棒状混浊.在不同患者间以及同一患者的不同眼别存在晶状体混浊程度和形态的差异.两点法计算LOD值,在重组率(θ)为0时,微卫星位点D20S186、D230S163、D20S915、D20S152、D20S98、D20S904、D20S875、D20S112、D20S1140、D20S432均获得正值,其中在D20S904获得大LOD值6.02.通过单体型构建,发现微卫星位点D20S163在Ⅳ7患者发生交换,而D20S912在Ⅱ3患者发生交换.基因序列分析未发现BFSP1、PLCB4基因突变.结论 该家系突变基因位于常染色体20p12.1-p11.23上微卫星位点D20S186和D20S912间5.47厘摩范围内.
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中国人常染色体遗传的病理性近视基因定位
目的 在中国人群中进行病理性近视致病基因的定位.方法 1个12人的病理性近视家系(患者7名)经过研究人员告知,同意参加本研究.从每个家系成员静脉血中提取DNA,选取覆盖全基因组的330对高度杂合的微卫星DNA引物,进行基因组扫描;以常染色体显性遗传为模式,基因频率0.0133和外显率100%的条件下,运用Linkage软件进行二点连锁分析,运用Genehunter软件进行多点连锁分析.标记位点之间的遗传距离根据Genethon连锁图谱来确定.基于低重组率原则,用Cyrillic软件构建单倍型.结果 二点连锁分析发现15号染色体长臂上存在与病理性近视密切连锁的位点.在重组率为0的情况下,大对数优势记分(LOD)值1.76出现在D15S1010,D15S1007和D15S1042位点;多点连锁分析也支持这个区域内存在连锁,大NPL值为5.16.单倍型分析把这个近视眼位点局限在15q12-13上D15S1019和D15S146之间大约12 cM的区间内.在已知的近视眼相关位点,包括18p11.31,12q21-23,7q36,17q21-22,4q22-q27,2q37.1,15q15-21,12q13.11-13.2,6p21.3,1q21-31,1p21和21q22.3,均没有发现明确的连锁证据.结论 在15q12-13可能存在一个新的近视眼基因位点.在这个区域内至少有94个已知的基因,因此有必要对此区域进行测序寻找致病基因,这个新的基因位点的发现也证实了病理性近视存在很强的遗传异质性.
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*常染色体显性先天性缝合状白内障家系致病基因的定位
目的 对我国一常染色体显性先天性缝合状白内障家系进行致病基因的定位.方法 采集家系成员外周静脉血提取基因组DNA.选用美国Applied Biosystems公司提供的约400个遗传标记物进行基因扫描.数据经Linkage软件包进行连锁分析,初步确定致病基因所在染色体区域.在阳性区域内选取更高密度的荧光标记物进行精细扫描,用Cyrillic软件进行单体型分析.结果 两点间连锁分析在D3S1279处获得大对数优势记分(LOD)值Zmax=2.32(θmax=0.00).通过精细扫描和单体型分析将致病基因定位于D3S1267和D3S1614之间约38.6厘摩(Cm)区域内.结论 先天性缝合状白内障家系的致病基因位于3号染色体3q21.1-q26.2约38.6 cM区域内.
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先天性白内障致病基因及其功能研究进展
先天性白内障是儿童主要的致盲性眼病之一,约1/3与遗传有关.迄今为止,与遗传性白内障相关的基因至少有22个:O个晶状体蛋白基因:RYAA、CRYAB、CRYBA1/A3、CRYBA4、CRYBB1、CRYBB2、CRYBB3、CRYGC、CRYGD、CRYGS;4个膜蛋白基因:JA3、GJA8、MIP、LIM2;3个发育及转录因子基因:ITX3、MAF、HSF4;2个细胞骨架蛋白基因:SFP1、BSFP2;1个染色质修饰蛋白-4β基因:HMP4B;1个酪氨酸激酶受体基因:PHA2,1个NHS基因,其中部分基因已经在细胞学水平和(或)动物模型的整体水平对其功能进行研究,这将有助于揭示先天性白内障的发病机制.
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遗传性牙龈纤维瘤病超微结构及基因定位研究
目的研究遗传性牙龈纤维瘤病的超微结构特征及染色体基因突变的位点.方法对1例遗传性牙龈纤维瘤病谱系进行分析;用光镜、透射电镜观察病变龈组织;用微卫星DNA标记诊断遗传病的方法标记基因位点. 结果①此例遗传性牙龈纤维瘤病是常染色体显性遗传性疾病;②病变牙龈组织有大量的致密纤维结缔组织,其中可见上皮样细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和纤维母细胞等,细胞分化成熟,但排列紊乱;③微卫星定位标记,疾病基因定位于染色体5q13-q22. 结论遗传性牙龈纤维瘤病可能并非仅由单一的纤维细胞成分构成,本例遗传性牙龈纤维瘤病的牙龈组织有类似于"错构瘤"样病理改变;染色体基因定位是确认遗传性牙龈纤维瘤病的遗传学基础.
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常染色体显性遗传非综合征型耳聋家系的遗传学特征分析
目的 研究一个连续5代遗传的耳聋大家系(Z029家系),分析该家系的遗传学特征.方法 利用解放军总医院耳鼻咽喉研究所遗传性耳聋资源收集网络采集到一个5代遗传性耳聋大家系,对具有遗传信息的47例成员进行了全身系统检查及临床听力学检测,应用Cyrillic2.1软件构建家系图谱,分析该家系的遗传学特征.结果 Z029家系的表型表现为全频听力下降为主、迟发型的感音神经性耳聋,连续5代发病,男女成员均受累,每代患者的比率随着年龄增长具有逐渐增加的趋势,符合延迟显性的特征.结论 Z029家系是一个非综合征型常染色体显性遗传性耳聋大家系,其表型的外显率与年龄相关.该研究为进一步的致病基因定位与克隆奠定了基础,并为与年龄相关性耳聋分子病理机制的研究提供了模板.
关键词： 听力受损者 常染色体显性遗传非综合征型耳聋 染色体图 -
基于人类遗传资源收集、保藏及生物信息学技术的遗传病致病基因定位与克隆
Mapping and identification of disease associated genes will demonstrate the genetic basis for the human genetic disorders, and provide the fundamental data for elucidation of pathogenesis mechanism of the disorders. Genetic resources, including pedigree information, blood sample, and tissues, etc., are essential materials for finding of the linked locus and gene for certain genetic disease. Genome wide scanning, positional cloning and candidate approach are most widely used methods or strategy, by which, thousands of diseases responsible genes have been identified. National laboratory of medical genetics of China (NLMG) has initiated the study on genetic resources collection, mapping and identification of disease associated gene since 1970s, here we summarize the major findings in this area achieved by NLMG.
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山西汉族D17S30基因座的多态性研究
目的研究山西地区汉族人群D17S30基因座多态性.方法以PCR技术,聚丙烯酰胺凝胶垂直电泳和银染法对小卫星区域D17S30位点的扩增片段长度多态性进行了研究.结果和结论对山西地区102名无关个体进行了D17S30位点的等位基因频率调查,发现10个等位基因,片段长度分布于168～798 bp之间.基因频率分布于0.009 8～0.274 5之间,杂合度为0.82.对10个家系进行分析符合孟德尔遗传规律,并获得本地区相应的群体遗传学数据,在医学、法医学个人识别和亲子鉴定中可发挥重要作用.
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小家系资料连锁分析参数方法及应用
目的 对于小家系资料通过连锁分析寻找遗传性疾病相关基因.方法 运用小家系资料连锁分析参数的方法.结果 多位点连锁分析比两位点连锁分析基因定位更精确.结论 适用于小家系资料的多位点连锁分析,不仅能算出致病基因与标记的重组率和遗传距离,而且能把致病基因定位至遗传标记的一侧.
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白癜风遗传学研究进展
白癜风的发病机制目前尚不十分清楚,但与遗传因素密切相关,其遗传模式是多基因遗传模式.研究结果 将白癜风相关基因定位于多条染色体上:1p31(AIS1),7q(AIS2),8p(AIS3),17p(SLEV1),4q13-q21(AIS4).在易感基因的搜寻上也作了大量的工作,并取得一定进展,将易感基因定位于HLA、PTPN22、VIT1、CAT、TAP1、ACE、GSTs、白介素-10等基因上.
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点状掌跖角化病研究进展
点状掌跖角化病是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病,随着国内外家系报道的不断增多,对该病的临床表现、发病机制等方面的研究已成为热点.综述点状掌跖角化病的流行病学、临床表现、鉴别诊断、定位研究和伴发疾病等方面的研究进展.
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原发性红斑性肢痛症致病基因的定位及突变研究
目的对原发性红斑性肢痛症的致病基因进行定位及突变研究.方法收集一个原发性红斑性肢痛症家系成员和一个散发病例的血样抽提基因组DNA.选用2号染色体长臂上已知致病区域的6个微卫星标记对该家系成员进行基因扫描,并对基因分型结果进行连锁分析及单倍型分析.PCR扩增SCN9A基因的全部外显子,并进行测序.针对所发现的突变以Hph Ⅰ、BsrS Ⅰ内切酶行限制性片段长度多态性(RFLP)分析.结果连锁分析结果发现本家系在微卫星标记D2S2370和D2S2330的两点大LOD值为2.11(重组率=0.00),单倍型分析发现本家系在微卫星标记D2S1353和D2S2345存在重组.家系患者和散发病例均存在SCN9A基因第15外显子的错义杂合点突变:家系全部患者均存在T2573A杂合突变,散发病例存在T2543C杂合突变,分别导致Nav1.7第858位的亮氨酸被替换为组氨酸(L858H)及第848位的异亮氨酸被苏氨酸替换(I848T).RFLP证实了正常对照无此突变.结论在世界上首次证明SCN9A基因是原发性红斑性肢痛症的候选致病基因.
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播散性浅表汗孔角化病的基因定位
目的对收集的汉族山东籍一家系6代共254人的播散性浅表汗孔角化病家系进行基因定位,以期识别该病的致病基因.方法收集家系成员的临床资料及血液样本,抽提外周血基因组DNA,选用382对来自常染色体的荧光标记引物,进行全基因组扫描,用Genescan和Genotyper软件进行基因分型,用Linkage软件包进行连锁分析,初步明确致病基因的区域.然后,在该区域内选择覆盖密度更高的10对引物进行精细定位,缩小致病基因的范围.结果定位结果发现DSP致病基因与微卫星标记D12S78两点之间LOD值大,为3.06(重组率θ=0.00).精细定位后将DSP的致病基因定位于标记物D12S326和D12S79之间约38.5 cM区域内.结论DSP的致病基因位于染色体12q21.2～24.2.
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全基因组扫描定位遗传性对称性色素异常症易感区域
目的确定遗传性对称性色素异常症易感区域.方法用覆盖全基因组22条常染色体的402个微卫星标记对2个遗传性对称性色素异常症大家系进行全基因组扫描,利用Linkage软件(5.10Version)和Cyrillic软件(2.01 Version)进行连锁和单倍型分析.结果常染色体显性遗传模式,外显率为100%时,在1号染色体上的微卫星标记D1S2343处获得大累积LOD积分为8.85(重组率θ=0.00),其相邻2个标记D1S2696和D1S2345处的大累积LOD积分分别为4.60(重组率θ=0.10)和8.54(重组率θ=0.00).单倍型分析将易感区域缩小至D1S2696和D1S2635之间11.6 cM处.结论染色体1q11-1q21区域存在遗传性对称性色素异常症易感基因.
关键词： 染色体图 连锁(遗传学) 单元型 遗传性对称性色素异常症
