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家族性房颤呈X连锁显性遗传1例报告并家系调查
对家族性房颤呈X连锁显性遗传1例报告并家系调查如下.1 临床资料1.1 先证者男,27岁.因心悸、头晕胸闷、气短等不适入院,既往无特殊病史.心电图示快室率房颤,平均心室率144次/min,心脏彩超示左心房直径43 mm,右心房大小是59 mm×46 mm,其余各腔室大小正常.
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遗传性长QT间期综合征61个家系成员的心电图分析
目的了解中国遗传性长QT间期综合征(LQTS)心电图形态改变.方法应用12导联心电图对61个遗传性LQTS家系共322例成员观察了心电图ST-T形态改变,并对其中78例有症状患者加以分型.应用测序方法进行基因分型.结果心电图类似LQT1型32例,类似LQT2型41例,类似LQT3型2例.不典型的有3例.患者不同时间T波形态发生变异者48例.有症状患者QTc(0.547±0.08) s, 无症状患者QTc(0.526±0.06) s,显著长于正常成员.同一患者不同时间QTc的差值(ΔQTc):患者(0.048±0.057) s, 正常成员(0.023±0.017) s,两组间差异有显著性(P<0.001).基因筛查证实 LQT1 12例,LQT2 11例.结论本组遗传性LQTS患者心电图表现不完全与欧美患者相同;T波形态变化较大,表现在同一类型间、同一家系中和同一患者的不同时间ECG ST-T均可出现较大的差异;同一患者不同时间QTc亦有较大变化.
关键词： 心电描记术 便携式 连锁(遗传学) 遗传性长QT间期综合征 -
13种参与血管调节基因位点与中国人高血压病的连锁分析
目的连锁分析肾素-血管紧张素系、内皮素系、一氧化氮合酶、肾上腺素受体等13种参与血管调节基因位点与中国人高血压病关系.方法在13种参与血管调节的候选基因附近,各选1个短串联重复序列(STR)作为遗传标记,应用荧光标记引物-基因扫描及分型技术,对95个汉族高血压病家系477个成员进行STR多态性位点与高血压病连锁分析.统计用GENEHUNTER软件包进行大优势对数记分(Lod)法、两点非参数连锁(NPL)分析及传递不平衡检验(TDT).结果用TDT法发现D1S1678、 D3S1744、 D4S1604、D13S800、D7S483、D8S255等6个位点0.01
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家族性致心律失常性右室心肌病与微卫星遗传标志的连锁分析
目的研究探索致心律失常性右室心肌病(ARVC)家系与3个微卫星遗传标志的连锁关系,进行ARVC的基因定位.方法选择微卫星遗传标志D2S152、D14S252和D10S1664,对121例背景人群和5个中国人ARVC家系(家系编号1～5),用每个微卫星引物扩增家系和背景人群DNA的微卫星片段,在DNA手工测序电泳仪槽上进行恒功率变性聚丙烯酰胺凝胶电泳、银染、读取等位基因片段,在常染色体显性和隐性两种遗传模式下进行连锁分析.结果 (1)根据D2S152的连锁资料,在常染色体显性遗传模式下,1～5号家系的连锁值(Logarithm of odd ,LOD值)分别为2.17、 -0.59、 -∞(负无穷大)、-(表示此遗传模式下不支持连锁分析)、-∞,均为θ=0.在常染色体隐性遗传模式下, 1～5号家系的LOD值分别为-∞、-∞、-∞、-∞、0.18.(2)根据D14S252的连锁资料,在常染色体显性遗传模式下,1～5号家系的LOD值分别为-、-、-∞、-、0.在常染色体隐性遗传模式下,1～5号家系的LOD值分别为-∞、-0.81、-∞、-∞、0.09.(3) 根据D10S1664的连锁资料,在常染色体显性遗传模式下,1～5号家系的LOD值分别为-、-、0.54、-、0.60.在常染色体隐性遗传模式下,1～5号家系的LOD值分别为-、-∞、-∞、-∞、-∞.结论 (1)1号家系与D2S152的连锁值已达2.17,连锁与不连锁的可能性之比为150∶ 1,提示在D2S152附近存在ARVC的可能致病基因;排除3号家系与D2S152的连锁关系;需要收集更多资料才能决定2、4和5号家系是否与此位点连锁.(2)排除3号家系与D14S252的连锁,需要收集更多资料才能决定1、2、4和5号家系是否与此位点连锁.(3)5个家系与D10S1664的连锁关系都需收集更多资料.
关键词： 心律失常性右心室发育不良 基因 连锁(遗传学) -
家族性混合型高脂血症与脂蛋白脂酶基因的连锁分析
目的探讨脂蛋白脂酶基因与家族性混合型高脂血症是否连锁,以期发现家族性混合型高脂血症遗传易感位点.方法从北京地区搜集12个(81人)家族性混合型高脂血症家系选择脂蛋白脂酶基因及其附近的微卫星遗传标记(LPLGZ14/15与D8S282)进行连锁分析.结果 GENEHUNTER软件包多点连锁分析显示微卫星遗传标记大LODscore(HLOD)值如下:HLODLPLGZ14/15=-8.9及HLODD8S282=-10.5.结论中国北京地区家族性混合型高脂血症家系提示,脂蛋白脂酶基因不是影响家族性混合型高脂血症表型的遗传易感基因.
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12个水盐代谢、离子转运候选基因与高血压病连锁分析
目的研究12个水盐代谢、离子转运调节基因与高血压病（EH）的关系，以筛选EH易感基因。方法在每一候选基因的染色体区域附近，选择微卫星DNA多态性位点作为遗传标记，采用微卫星引物荧光标记-基因扫描及分型技术，对95个EH核心家系的477个成员进行微卫星位点与EH连锁分析。遗传统计采用Genehunter软件包中两点非参数连锁（NPL）分析、大LOD 值及传递不平衡检验（TDT）。结果 NPL检验显示，D12S398的 Z=2.08, P＜0.05；LOD 值=1.26, P＜0.01；TDT分析χ2=9.00, P＜0.005。其余位点NPL分析及TDT的P值均>0.05, LOD 值<1。结论采用三种不同的遗传统计方法提示D12S398位点与EH存在连锁，并且在D12S398附近有血管加压素1A受体基因,该区域值得进一步研究。
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LPL基因旁侧区域内多态性与高血压病或血压数量性状的连锁分析
目的绝大多数高血压病患者都伴有血脂代谢异常,而且高血压在具有家族性混合型高脂血症的家庭中发生频率更高.由此认为,血压调节和血脂代谢可能存在共同的遗传基础.本研究旨在探讨脂蛋白脂酶(LPL)基因是否为国人高血压病发生的易感基因. 方法筛选了148个高血压病家系,使用ABITM 377测序仪,结合GENESCAN技术对LPL基因旁侧区域内7个多态性进行基因型检测.使用S.A.G.E/SIBPAL2和SOLAR程序完成血压质量和数量性状的弱参数连锁分析,使用TDT/STDT进行连锁不平衡分析.所有分析均对年龄、性别和体重指数进行了校正. 结果 (1)使用SOLAR程序,连锁分析提示D8S261与收缩压连锁(LOD=2.52).使用LOD值拟合分析(10 000次),进一步证实D8S261与收缩压连锁(P=0.0001).(2) 使用S.A.G.E/SIBPAL2程序观察到D8S1145(P=0.0097)、D8S511(P=0.0036)和 D8S560(P=0.0115)与高血压连锁; D8S261和NEFL分别与收缩压和舒张压均连锁.(3) TDT/STDT 分析提示D8S261的第三等位基因与高血压存在连锁不平衡(χ2 =8.643, P<0.01;Z′=2.408,P<0.05),Bonferroni 校正值Z′=3.517, P<0.01. 结论 LPL基因旁侧区域内的某些基因或LPL基因本身可能参与了国人高血压的发生.
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胚外体腔液中胎儿细胞DNA检测在产前诊断中的应用
目的探讨胚外体腔液中细胞DNA检测用于孕早期诊断性连锁遗传疾病的可行性和准确性.方法对 25 例孕 6～11 周、要求人工流产的孕妇术前行胚外体腔穿刺术,抽取胚外体腔液0.5～3 ml.采用煮沸法对胚外体腔液进行 DNA 抽提, Picogreen 染料对DNA 进行定量分析.采用 X, Y 两对引物对 DNA 进行 PCR 检测.随后行人工流产术,取少量绒毛组织进行染色体核型分析,并与胚外体腔液中的DNA检测结果作对照.结果 0.5～3 ml 胚外体腔液中含有 750～6270 个胎儿细胞.男性胎儿 DNA 扩增结果出现两个条带( X , Y )11例,女性胎儿出现1个条带( X )14例. 与绒毛组织染色体核型分析结果完全一致.结论胚外体腔液中细胞DNA检测,用于孕早期性连锁遗传疾病的产前诊断具有快速、敏感的特点.
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良性家族性婴儿惊厥一家系基因定位及钾离子通道基因测序研究
目的对一良性家族性婴儿惊厥家系进行基因定位,并对候选基因钾离子通道基因KCNQ2进行测序分析.方法共抽取14例血样,包括全部9例患者.同时对家系全部成员行脑电图、全身及神经系统检查.在19qD19S245至D19S250间选择6对微卫星标记,在20q13.3区域选择4对微卫星标记及另一良性家族性新生儿惊厥(BFNC)位点8q24选择2对微卫星标记进行连锁分析.KCNQ2基因外显子测序引物序列采用Biervert等所报道的序列.结果该家系两点间连锁结果排除了与19q及8q24连锁的可能.在20q13.3(D20S480)大LOD值为0.60(外显率90%).染色体单体型分析提示可能与 20q13.3连锁.KCNQ2基因测序发现外显子6有一C/T杂合突变多态性,外显子17有1个A/C错义多态性,内含子14有一4个碱基插入多态性.结论该家系的连锁结果排除了与19q的连锁可能,提示BFIC的遗传多态性.该家系所发现的多态性变化对其他癫家系的连锁分析及其他癫综合征分子遗传学机制的研究,均有重要意义.
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X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良的基因诊断研究
目的探讨应用连锁分析和基因测序方法对X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X linked spondylepiphyseal dysplasia tarda, SEDL)进行基因诊断的可行性.方法利用与SEDL基因毗邻的微卫星遗传标记DXS16多态性对一个SEDL大家系的21名成员进行连锁分析,确定与该家系SEDL致病基因连锁的DXS16等位基因型,对家系中的年轻女性和年幼男性进行基因诊断.为探讨连锁分析诊断的准确性,随后对SEDL基因编码外显子3～6进行PCR扩增产物双向直接测序以确定导致该家系发病的SEDL基因突变型,通过检测致病基因对待诊对象进行直接诊断.结果 21名家系成员的连锁分析结果显示与致病基因连锁的DXS16是D2等位基因,6位待诊对象中Ⅳ14、Ⅳ19、Ⅳ21、Ⅴ7各有一个DXS16 D2等位基因,表明她们是携带者;而Ⅳ23和Ⅴ4不具有与致病基因连锁的DXS16等位基因,表明她(他)们是正常人.对21名成员的DNA测序证实该家系的致病突变是首次发现的SEDL基因第2内含子剪接受体处IVS2-2A→C突变.待诊对象Ⅳ14、Ⅳ19、Ⅳ21、Ⅴ7携带该突变,Ⅳ23和Ⅴ4基因型正常.基因测序和连锁分析的诊断结果完全一致.结论连锁分析用于SEDL基因诊断简便、快速、花费少、与基因测序方法一样准确,解决了长期以来SEDL症状前患者和潜在女性携带者无法诊断的难题,有重要的临床价值.
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一个精神分裂症多发家系染色体候选区域的连锁分析
目的 探讨1q21-22,1q32-44,5q21-33,6p24-22,8p22-21,10p15-11,11q23-24,11p15,12q23-24,13q32-34,22q11-12,9q34,16p13,12q13,17q25及19q13等染色体候选区域与精神分裂症的连锁关系.方法 选择候选染色体区域的微卫星标志,对湖南省永州市一个汉族精神分裂症多发家系进行基因组扫描.用Linkage 5.1软件包及Genehunter 2.1软件包进行参数和非参数连锁分析,并构建可能的单体型.结果 在染色体11q23.2-24.2区域获得3个连续高的多点非参数分析LOD值,在D11s925处获得的峰值为4.33(P=0.016),超过显著性连锁的阈值.与D11s925相邻的D11s898及D11s4151在多点非参数分析中的LOD值分别为1.57和3.82.对¨号染色体上的6个微卫星标志进行单体型分析,D11s902与D11s898之间存在重组,提示可能的疾病基因在D11s902远端.结论 11q22.1-24.2区域可能包含有精神分裂症的易感基因.
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20个精神分裂症同胞对家系N-甲基-D-天冬氨酸受体基因的连锁研究
目的了解兴奋性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体基因与精神分裂症的连锁关系.方法 选取NMDA受体4个亚单位基因附近的微卫星标记,对20个精神分裂症受累同胞对家系共83个个体作基因分型,其中男43名,女40名,患病同胞对20对40例.采用受累家系成员法(ASP)对分型资料进行连锁分析.结果 NMDA受体亚单位基因NMDAR2A位点16p13.2附近的微卫星标记D16s 3 075的优势对数值(LOD值)为0.81,NMDAR2 B位点12p12附近的标记D12s 1 617的LOD值为0.47,其余位点附近的10个微卫星标记与前2个标记一样,其LOD值均未达到提示性连锁的阈值(LOD=2.2).结论 未能肯定NMDA受体基因与精神分裂症的连锁关系,但亦不能排除该基因与精神分裂症的相关性.
关键词： 精神分裂症 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 遗传标记 连锁(遗传学) -
双相障碍高发家系候选染色体区域的连锁分析
目的 探索定位双相障碍易感基因.方法 采集7个双相障碍高发家系,共90例家系成员,患者27例.选择6个染色体区域中的30个微卫星标记初步扫描,初步扫描结果阳性的区域选取12个微卫星标记精细扫描.GENEHUNTER2.1软件行连锁分析.结果 初步扫描D21S263、D21S1252和D22S423位点nonparametric logarithm of odds(NPL)值分别为1.64、1.41和1.40.精细扫描D21S262位点和D21S1920位点家系成员法和同胞对法计算NPL值分别为1.44、1.52、1.54和1.89.结论 21q22.11-13和22q13.1可能存在双相障碍的易感基因.
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家族性高钾型周期性麻痹的SCN4A基因突变
目的筛查1个高钾型周期性麻痹(hyperkalemic periodic paralysis, hyperKPP)家系的SCN4A基因,明确该病与SCN4A基因的关系.方法总结1个hyperKPP家系中7例患者的临床特点,应用变性液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)技术筛查SCN4A基因全部24个外显子,对发现异常洗脱峰者进行连锁分析并测序.结果该家系具有典型hyperKPP临床特征,但无肌强直.先证者经DHPLC筛查发现在外显子13、23及24存在杂合二倍体.测序及连锁分析证实位于外显子13的碱基替换引起氨基酸序列改变(Thr704Met);外显子23的碱基替换虽引起氨基酸序列改变(Asp1376Asn)与疾病连锁,但进一步研究显示其为一良性多态;外显子24的碱基替换为同义突变.结论该家族性hyperKPP与SCN4A基因相关,并由常见的突变Thr704Met引起.
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良性家族性新生儿惊厥三家系的基因诊断研究
目的探讨中国人良性家族性新生儿惊厥(BFNS)的基因特点,为该病的基因诊断提供依据.方法应用聚合酶链反应(PCR)-变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术,对3个中国BFNS家系的KCNQ2及KCNQ3基因位点进行连锁分析;采用PCR-DNA直接测序法对此3家系进行KCNQ2基因突变分析.结果连锁分析排除3家系致病基因与KCNQ3基因连锁,提示家系3与KCNQ2基因连锁,不能除外家系1、2与KCNQ2基因连锁;KCNQ2基因突变分析在3个家系中发现1种移码突变1931delG及3种同义突变G543A、C912T和T2154A.结论中国人BFNS患者中存在KCNQ2基因突变;中国人BFNS具有遗传异质性,在KCNQ2、KCNQ3之外可能还有另外的致病基因;BFNS的表型和基因型可能有一定的相关性.
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非综合征型遗传性聋家系DFNA11型基因座位的定位研究
目的 利用中国遗传性聋家系(Z029家系)进行基因定位研究,为进一步克隆耳聋致病基因奠定基础.方法 通过解放军总医院耳鼻咽喉研究所遗传性聋资源收集网络采集到一个六代遗传性聋大家系(173人),应用全基因组的微卫星DNA标记进行基因扫描和基因分型,并利用Linkage等连锁分析软件对基因分型结果进行分析.结果 运用全基因组扫描连锁分析,将Z029家系的耳聋致病基因定位在11号染色体长臂上.有意义地肯定的连锁标记位于D11S165-D11S1874区域,两点连锁分析的大似然比(log odds score,LOD)值为5.71(θ=0.05),定位区间为25.34 cM(centimorgan).结论 一个中国非综合征型遗传性聋家系的致病基因座位为进一步克隆新的耳聋基因及探索Myosin7A基因对中国耳聋家系的贡献提供了模板.
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X连锁隐性非综合征型低频神经性听力减退的大家系报道
目的探讨和分析低频神经性听力减退的遗传学因素.方法从先证者出发,调查一个家系发病情况;应用Cyrillic 2.1软件绘制系谱图;通过系谱图分析遗传学特征,通过临床检查分析疾病的表型特征.结果调查现存家系成员101人,获得43人的临床听力学资料.43人中有6人被诊断为低频神经性听力减退,均为男性,年龄18～26岁;患者仅以听力减退为单一症状;临床表型特征为轻、中、重度及极重度听力损失,听性脑干反应均未引出,畸变产物耳声发射部分引出;患者发病年龄在10～16岁之间.结论本研究发现了一个5代相传的遗传性聋大家系,遗传特征是以男性发病为主的X连锁隐性遗传.该家系的发现提示低频神经性听力减退可以是由遗传因素造成的.
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珊瑚状遗传性先天性白内障一家系致病基因的连锁分析及候选基因研究
目的 明确一个具有常染色体显性遗传特点的珊瑚状先天性白内障家系中致病基因及其突变的类型.方法 系列病例研究.对珊瑚状遗传性先天性白内障一家系共18名成员进行详细的临床检查,确定其临床表型.提取9位家系成员(4名患者,均为男性,3名正常同胞,2名配偶,年龄4～79岁)的外周血DNA,利用连锁分析进行排除定位,确定候选基因.对连锁区域内的候选基因进行基因序列分析.结果 连锁分析结果显示在D2S325得到高LOD值为1.51,在D11S925得到LOD值为1.20,支持其与该家系先天性白内障疾病相关候选基因有连锁关系；CRYGD、CRYGC、CRYAB基因可能为该家系先天性白内障疾病相关候选基因.测序结果显示该家系患者CR YGD基因第二外显子第70位碱基由C突变为A,导致第23位的脯氨酸变成了苏氨酸(P23T),且这一错义突变与疾病表型完全共分离.CRYGC基因、CRYAB基因编码区未发现突变.结论 珊瑚状遗传性先天性白内障一家系的致病原因是CRYGD基因,第二外显子第70位碱基由C突变为A.
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先天性广泛眼外肌纤维化综合征一家系的连锁分析和候选基因研究
目的探讨先天性广泛眼外肌纤维化综合征(CFEOM)一家系的临床表型特征和致病基因. 方法收集CFEOM一家系,对全部患者进行临床检查和全基因组扫描及连锁分析(linkage analysis),对连锁区域内的候选基因KIf21A进行基因序列分析.结果此家系中4例患者具有典型CFEOM临床表现.连锁分析显示微卫星标记物D12S1648、D12S345、D12S1692、D12S59、D12S1090、D12S2194、D12S1048、D12S1668在家系中与全部患者的疾病表型共分离,并在D12S1090取得大LOD值(2.12). KIf21A基因测序未发现突变,仅在外显子21发现一单个碱基多态性改变. 结论此家系属常染色体显性遗传CFEOM1型,致病基因定位于染色体带12p11.2-q12微卫星标记物D12S1648和D12S1668之间约4 cM的区域.KIF21A基因可能不是此家系的致病基因.(中华眼科杂志,2005,41:594-599)
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先天性核性白内障家系致病基因的定位与候选基因突变检测
目的 对中国一常染色体显性遗传性先天性核性白内障家系进行致病基因的定位与候选基因突变检测.方法 实验研究.采集家系成员的外周静脉血,提取基因组DNA.用约400个中密度微卫星标记进行基因扫描,平均遗传距离10厘摩(cM).利用LINKAGE软件包进行连锁分析.在阳性定位区域内选取更为精细的微卫星标记进行精细定位.利用CYRILLIC软件进行单体型分析,确定候选基因所在染色体区域.候选基因直接测序检测基因突变.结果两点间连锁分析在微卫星标记D2S325处获得大对数优势计分(LOD)值Zmax=2.29(θmax=0.00).精细定位和单体型分析将致病基因定位于微卫星标记D2S117和D2S2382之间,遗传距离约19.04 cM,染色体位置为2q32.3-q35.候选基因直接测序发现CRYGC基因第3外显子第470碱基一个G→A的点突变.结论本研究将我国一个先天性核性白内障家系的致病基因定位于2号染色体2q32.3-q35约19.04cM区域内,并在CRYGC基因发现一个新的点突变与此家系共分离.(中华眼科杂志,2009,45:234-238)
