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TGF-β/CTGF在肠纤维化机制中的作用
肠纤维化是多种炎性肠病比较棘手的并发症,主要因肠间质细胞的过度增殖及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的异常沉积所致,转化生长因子(transforming growth factor-beta,TGF-β)在此过程中起了关键作用.结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)作为TGF-β致纤维化作用的特异性下游介质,TGF-β的促肠纤维化作用可通过多种信号途径诱导CTGF的表达来完成,本文根据国内外研究资料,就肠纤维化的形成机制及TGF-β/CTGF在此进程中的作用和调控机制作一简要综述.
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上皮间质转化在克罗恩病肠壁纤维化中的作用
克罗恩病(Crohn's disease,CD)患者的肠壁慢性炎症可导致肠道产生大量细胞外基质沉积,从而引起瘢痕收缩式狭窄.目前CD中肠道纤维化机制尚不明确且临床尚无有效的治疗方案,药物治疗的效果仍不理想.上皮间质转化存在于多种慢性疾病(如肾纤维化)的发病以及肿瘤的浸润转移过程中.有关上皮间质转化在其他器官纤维化过程中作用报道较多,在肠纤维化过程中研究较少,本文就上皮间质转化在CD患者肠壁纤维化过程中作用的研究进展作一概述.
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大黄素对TNBS诱导大鼠肠纤维化的影响
目的:观察大黄素对结肠炎大鼠模型肠纤维化的影响,探讨其抗纤维化作用机制.方法:以三硝基苯磺酸(trinitrobenzene sulphonic acid,TNBS)诱导的结肠炎大鼠为纤维化模型,将34只SD大鼠分成正常对照组、模型组和大黄素组,模型组和大黄素组予以TNBS诱导肠纤维化,大黄素组每日给予大黄素40 mg/kg灌胃,其余组则给予等体积盐溶液.实验过程中观察小鼠体质量、大便性状和活动变化,给予DAI评分,实验结束后收集结肠组织标本,给予大体和组织学评分,并采用HE染色及Masson胶原三色染色观察大鼠结肠组织损伤和纤维化程度,采用荧光定量PCR法检测结肠黏膜中TGF-β1、胶原I、胶原Ⅲ、Smad3、c-SMA和E-cad mRNA表达.结果:与模型组相比,大黄素组一般情况、结肠组织大体和组织学评分及纤维化程度均出现明显改善.大黄素组TGF-β1、胶原I、胶原Ⅲ、Smad3和α-SMA mRNA表达较模型组明显降低(1.27±0.78 vs 4.56±3.14; 0.60±0.59 vs 2.15±1.22; 0.92±1.38 vs 3.34±1.47;3.11±2.81 vs 8.77±6.40; 0.87±0.62 vs 2.40±1.15,均P＜0.05),而E-cadmRNA表达明显升高(1.01±0.34 vs 0.30±0.23,P＜0.05).结论:大黄素对TNBS诱导的大鼠肠纤维化模型具有一定的抗纤维化作用,该作用可能与其下调TGF-31/Smad信号通路抑制EMT发生有关.
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国家中医药管理局农村中医适宜技术推广专栏(二十二)隔药灸治疗溃疡性结肠炎技术
溃疡性结肠炎,是以腹痛、腹泻、黏液或脓血便为临床主要表现的慢性非特异性炎症性肠病,归属于中医学"泄泻"、"肠澼"等范畴.本病病程缓慢,病情轻重不一,有缓解和反复发作的趋势,失治或治疗不当造成反复发作,缠绵难愈,在后期常会导致肠纤维化,甚至恶变而引发结肠癌.本疗法在患者穴位上施以隔药饼灸,极大地减轻了溃疡性结肠炎患者的病痛与经济负担.
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藏药湿生扁蕾提取物对实验性大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化的影响
探讨藏药湿生扁蕾提取物对实验性大鼠溃疡性结肠炎(UC)肠纤维化的影响.方法:用免疫结合化学刺激法复制大鼠UC肠纤维化模型,以复方鳖甲软肝片作为阳性对照药,观察各组大鼠体质量改变、疾病活动指数(DAI)与结肠组织学变化.结果:藏药湿生扁蕾提取物能够显著改善UC肠纤维化模型大鼠体质量的减轻,能使疾病活动指数(DAI)明显下降(P＜0.05)；并且能够显著改善UC肠纤维化模型大鼠结肠长度缩短与结肠重量的增加(P＜0.01)；明显改善结肠组织学损伤(P＜0.05).结论:藏药湿生扁蕾提取物对实验性大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化有抑制作用,为寻找肠纤维化新的治疗方法提供理论依据.
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三棱丸方干预克罗恩病大鼠肠壁纤维化的作用研究
目的:探讨中药复方三棱丸方对大鼠肠纤维化的治疗作用.方法:将48只SD大鼠随机均分为空白组、模型组、罗格列酮对照组、三棱丸方高、中、低剂量治疗组,除空白组外,后五组采每周一次给予5％的TNBS,10 mg于第1天,15 mg于第8天,20 mg于第15天,25 mg于第22天,30 mg于第29天,分别配成50％乙醇溶液0.8 mL一次性灌肠,逐渐增量灌肠法诱导肠纤维化模型;从造模开始,大鼠同时每日分别以10.0 g/kg,5.0 g/kg,2.5g/kg不同浓度的三棱丸方水煎剂灌胃,罗格列酮组以8 mg/kg浓度罗格列酮灌胃,每天一次;模型组、正常组给予等量生理盐水灌胃.期间观察各组大鼠的一般情况,35 d后收集结肠标本,作病理学评价,检测结肠组织中E-cadherin、d-SMA、FN及PPARγ水平.结果:与模型组比较,三棱丸方高剂量组CMDI评分(P＜0.05)与胶原纤维含量均明显低于模型组;E-cadherin、PPARy蛋白水平均明显增加(P＜0.05),FN、α-SMA水平均明显增降低(P＜0.05).结论:三棱丸方能促进PPARγ生成,降低肠道纤维化因子的生成水平,从而产生抗肠纤维化作用.
关键词： 克罗恩病 三棱丸方 肠纤维化 过氧化物酶增殖物激活受体γ -
隔药灸和电针对克罗恩病大鼠结肠IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5表达的影响
目的 研究隔药灸和电针对克罗恩病大鼠结肠IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5蛋白及IGF-I mRNA的调节作用,探讨针灸治疗大鼠克罗恩病肠纤维化的作用机制.方法 SD大鼠随机分为正常组、模型组、隔药灸组、电针组和药物组.采用三硝基苯磺酸制备大鼠克罗恩病模型,应用HE染色、Masson染色光镜下观察结肠病理组织学变化及胶原纤维增生情况;采用实时荧光定量聚合酶链反应检测结肠IGF-I mRNA的变化;采用免疫组织化学Envision法检测结肠IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5蛋白表达变化.结果 与正常组比较,模型组大鼠结肠组织胶原增生,IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5蛋白表达均显著增加,IGF-I mRNA表达显著增加.经治疗后,与模型组比较隔药灸组、电针组、药物组大鼠结肠胶原增生均显著减少,隔药灸组较电针组作用显著.隔药灸组、电针组、药物组大鼠IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5蛋白表达均显著降低;隔药灸组对IGF-I、IGFBP-5蛋白的下调作用优于电针组.隔药灸组、药物组IGF-I mRNA表达均显著降低,电针组变化不明显.结论 隔药灸和电针能够下调结肠IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5蛋白的异常表达,该作用可能是隔药灸和电针改善克罗恩病肠纤维化的重要机制.隔药灸能够下调IGF-I mRNA表达,对IGF-I、IGFBP-5蛋白的下调作用优于电针,该作用可能是其改善克罗恩病肠纤维化优于电针的机制之一.
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隔药灸对克罗恩病肠纤维化大鼠结肠成纤维细胞CTGF、FN、Smad表达的影响
目的 观察隔药灸对克罗恩病肠纤维化大鼠结肠成纤维细胞(conlonic fibroblast,CFB)CTGF、FN蛋白和Smad3、Smad7 mRNA表达的影响,探讨隔药灸治疗克罗恩病肠纤维化的作用机制.方法 SD大鼠随机分为正常组、模型组、隔药灸组和西药组.在成功制备克罗恩病肠纤维化大鼠模型的基础上,隔药灸组取天枢穴(双)、气海穴进行治疗,西药组以美沙拉嗪灌胃治疗.各组治疗干预结束后,留取结肠组织,分离并体外培养大鼠CFB.采用免疫细胞化学法观察各组大鼠CFB的CTGF、FN蛋白表达,应用实时荧光定量PCR技术检测各组大鼠CFB的Smad3、Smad7 mRNA表达.结果 与正常组比较,模型组大鼠CFB的CTGF、FN蛋白表达升高(均P＜0.01);与模型组比较,隔药灸组CFB的CTGF、FN蛋白表达降低(均P＜0.01).各组大鼠比较,CFB的Smad3和Smad7 mRNA表达变化均不显著(均P＞0.05).结论 隔药灸能下调克罗恩病肠纤维化大鼠肠成纤维细胞CTGF、FN的蛋白表达.
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同型半胱氨酸对实验性结肠炎大鼠肠纤维化的影响及其机制
肠纤维化导致的肠狭窄是 CD 的常见并发症，超过1／3的 CD 患者因肠狭窄接受手术治疗，术后约70％的患者再次发生狭窄［1-2］，严重影响患者的生活质量。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，参与心、肝、肺、肾等脏器的纤维化过程［3-6］。有研究显示，CD 患者血浆和肠黏膜中 Hcy 水平明显增高［7-9］，但 Hcy 是否参与 CD 肠纤维化过程尚不明确。本研究探讨 Hcy 对三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulphonic acid，TNBS）所致实验性结肠炎大鼠肠纤维化的影响及其可能的机制。
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细胞因子在炎症性肠病肠壁纤维化机制中的作用
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是病因复杂、反复发作的慢性非特异性肠道炎性疾病,包括克罗恩病(Crohn' 5 disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC).IBD长期病程可导致多种并发症,肠纤维化是常见而严重的并发症之一.CD患者常因肠狭窄而接受手术治疗,且肠切除术后还可能再次发生肠狭窄[1].
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克罗恩病与肠壁纤维化
克罗恩病(Crohn's disease,CD),又称局限性肠炎,是一种病因未明的胃肠肉芽肿性炎性疾病,持续的慢性炎性反应可引起肠腔狭窄或梗阻,其病理学特征之一为肠壁组织纤维化.北美地区CD年发病率在3.1/100 000至14.6/100 000,患病率在0.5%～1%.超过1/3患者可发生肠腔狭窄而行肠段切除术,约40%患者手术切除肠段4年后仍出现肠腔狭窄[1].尽管对CD的病理学机制研究有了较大的发展,但对纤维化发生机制研究明显滞后,近年来有关CD肠壁纤维化发生机制的研究日益引起重视.本文就肠纤维化与CD相关研究进展作一综述.
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IGF与肠纤维化的关系及针灸的调节作用研究进展
胰岛素样生长因子(IGF)是体内重要的生长因子之一,对组织细胞的增殖、分裂、凋亡,机体生长发育、组织纤维化的形成及肿瘤的发生发展起着决定性的作用.结合研究现状,就IGF的生物学功能、与肠组织纤维化的关系、针灸对肠纤维化的防治作用进行了综述.
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肠纤维化细胞因子相关机制与治疗进展
肠纤维化是一些肠病的主要并发症,与细胞外基质的代谢失衡、活化的间充质细胞的功能异常及参与调节的细胞因子有关.随着对肠纤维化机制的研究越来越深入,对肠纤维化治疗也有了新的认识和进展.本文对参与肠纤维化过程的细胞因子相关的作用机制以及针对细胞因子的治疗策略的研究进展做一综述.
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黄葵总黄酮对TNBS诱导克罗恩病小鼠肠纤维化的影响
目的:观察黄葵总黄酮(TFA)对克罗恩病(CD)模型小鼠肠纤维化的影响.方法:80只小鼠随机分为正常对照组、模型组和黄葵总黄酮低、中、高剂量组.除正常对照组外,其余各组均以三硝基苯磺酸(TNBS)诱导建立CD小鼠模型.造模开始时黄葵总黄酮低、中、高剂量组分别予125、250、500mg/kg黄葵总黄酮灌胃,正常对照组与模型组灌胃等量生理盐水,每日1次,连续28d.实验第2、3、4周统计各组小鼠疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分,实验结束统计并比较各组小鼠的结肠长度/重量比值、结肠组织纤维化评分、结肠组织病理评分、Masson胶原染色评分.结果:与模型组相比,TFA组小鼠DAI评分明显降低,结肠重量/长度比值明显降低,结肠组织炎症明显减轻,结肠病理评分和纤维化评分明显降低,Masson胶原染色百分比明显降低.TFA各剂量组组间比较,中剂量组略具优势,但差异无统计学意义(P>0.05).结论:TFA对TNBS诱导的CD小鼠模型结肠有一定的抗纤维化作用,可用于CD的治疗.
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基于蛋白芯片技术探讨丁氏溃结灌肠液对结肠炎大鼠肠道组织差异蛋白表达的影响
目的 基于蛋白芯片技术探讨丁氏溃结灌肠液对结肠炎大鼠肠道组织相关靶点的影响,阐释丁氏溃结灌肠液改善肠道炎症反应及肠纤维化的可能机制.方法 大鼠随机分为阳性药组、模型组、正常组、丁氏溃结灌肠液组,5只/组.除正常组之外,其他3组均给予3.5％硫酸葡聚糖钠(dextran sulfate sodium, DSS)喂养,结肠炎造模成功后,阳性药组使用美沙拉秦灌肠,丁氏溃结灌肠液组使用丁氏溃结灌肠液灌肠,每天1次,连续4周,停药1 d后,取大鼠结肠黏膜组织,采用GSR-CAA-67抗体蛋白芯片技术检测各组大鼠肠道组织炎症反应及肠纤维化相关蛋白的变化,筛选出各组差异性表达的蛋白.结果 通过蛋白芯片检测,发现共有8种有意义的差异蛋白,其中模型组和空白组对照组对比筛选出的8种蛋白包括IFN-γ、促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、TIMP-2、TIM-1、 IL-6、TIMP-1、TNF-α、IL-22,差异均有统计学意义(P<0.05).另一方面,丁氏溃结灌肠液与美沙拉秦均对IL-6、TIMP-1有明显的抑制作用(P<0.05),丁氏溃结灌肠液对TNF-α、IL-22有抑制作用(P<0.05),美沙拉秦组则没有相同作用(P>0.05).结论 丁氏溃结灌肠液具有多靶点的作用,可能通过改善肠道炎症反应及肠纤维化达到治疗溃疡性结肠炎的目的.
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克罗恩病患者中胰岛素样生长因子-1水平检测的临床观察
目的 通过检测克罗恩病(CD)患者中血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平,探讨IGF-1与CD的临床关联.方法 选取30例CD患者和10例正常对照者,采用ELISA方法检测血浆IGF-1和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9水平.结果 CD组患者中血浆IGF-1水平低于正常对照组,MMP-2、MMP-9水平高于正常对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).在CD生物学行为中,狭窄型CD患者中血浆IGF-1水平低于非狭窄非穿透型CD患者,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CD患者中血浆IGF-1水平降低,可能与狭窄型CD患者生物学行为相关.
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不同浓度乙醇对TNBS诱导小鼠克罗恩病模型的影响
建立2,4,6-三硝基苯磺酸( TNBS)小鼠克罗恩病( CD)模型,通过观察小鼠每日表现、存活率、疾病活动指数( DAI)、结肠肉眼观和组织学变化及肠道纤维化情况,筛选出造模所需佳乙醇浓度。各模型组小鼠均不同程度出现CD的一般表现。随着乙醇浓度增加,小鼠 DAI评分、肠道病理及纤维化评分逐渐增高,以 TNBS/50%乙醇组为显著,类似人类CD病理改变。50%为造模所需佳乙醇浓度,其配比2．0 mg TNBS诱导的模型成模率高且小鼠生存率适中,较适宜用作CD发病机制研究和新靶点的探索。
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TGF-β在炎症性肠病肠纤维化中的作用
炎症性肠病(IBD)是一种引发肠间质细胞过度增殖、肠壁细胞外基质(ECM)沉积及肠道肌层过度生长的慢性非特异性炎症性疾病[1],具有慢性及反复发作的特点.虽然目前一些治疗方案可以诱导活动期IBD的肠道炎症缓解,但不能长期使疾病维持于不活动的状态[2].肠纤维化是IBD中常见的并发症,其形成机制尚不十分清楚,可能涉及慢性炎症与间质细胞(成纤维细胞、肌成纤维细胞)、上皮细胞与内皮细胞的转化、多种细胞因子之间的相互作用等[3-4].转化生长因子-β(TGF-β)是多数组织纤维化的关键细胞因子[5],其与纤维化发生发展、ECM的合成有着密切的联系.有研究[6]表明,TGF-β过度表达会促进ECM大量累积,而抑制其降解,是IBD肠纤维化的重要致病原因.因此,深入探讨TGF-β对肠纤维化发生发展的作用机制,对探讨以TGF-β为靶点治疗肠纤维化具有重要的意义.笔者就TGF-β在IBD肠纤维化中的作用作一综述.
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隔药灸调节大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化TGF-β及其受体的研究
目的:观察隔药灸对大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化结肠组织TGF-β及其受体基因表达的影响,探讨隔药灸防治大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化的相关机制.方法:在建立大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化模型的基础上,采用针灸进行治疗.疗程结束后,剖取大鼠结肠组织,应用RT-PCR法检测各组动物结肠组织中TGF-β1及其TGF-βRI、TGF-βRⅡmRNA表达情况.结果:与正常动物相比较,模型大鼠结肠组织中TGF-β1及其TGF-βRI、TGF-3RⅡmRNA表达均有显著的上升,经隔药灸治疗则可明显改善这种异常状况.结论:隔药灸防治溃疡性结肠炎肠纤维化可能与调节大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化结肠TGF-β1及其受体TGF-βRI、TGF-βRⅡmRNA表达,减少炎症组织TGF-β1的产生,并抑制其受体信号转导有关.
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湿生扁蕾(口山)酮对UC肠纤维化大鼠肠上皮细胞间质转化的影响
目的 探讨湿生扁蕾酮对溃疡性结肠炎(UC)肠纤维化大鼠肠上皮细胞间质转化的影响.方法 通过2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化模型,利用湿生扁蕾酮干预溃疡性结肠炎肠纤维化模型大鼠,采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶(S-P)法检测上皮表型标记蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin)和间质表型标记蛋白α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达情况,采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测E-钙黏蛋白、α-平滑肌肌动蛋白mRNA的表达情况.结果 与模型组相比,湿生扁蕾酮显著增加溃疡性结肠炎肠纤维化大鼠肠上皮细胞E-钙黏蛋白的表达,抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达.结论 湿生扁蕾酮可通过抑制结肠上皮细胞间质转化作用,明显改善2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化.
