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某健胎中药致畸作用及对HSP70表达的影响
目的保证新药某健胎中药(PAKRQAB)的临床用药安全,评价其毒理学和分子生物学效应.方法设3个剂量组:60、12和2.4 g/(kg·d),高剂量相当于临床拟用量的80倍,另设溶剂对照组和阳性对照组.于孕期6～15d经口给予受试物,第20天检查对孕鼠和胎鼠的毒性和致畸性,并用western Blot方法测定孕鼠和胎鼠肝组织HSP70水平.结果3个健胎液剂量组均未诱发畸形,但高剂量组妊娠率下降,与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.05).孕鼠各剂量组HSP70表达与阴性对照组比较有不同程度的降低,对胎鼠HSP70表达影响不明显,孕鼠表达量较胎鼠高.结论该健胎中药无致畸性,无母体毒性及发育毒性,但对高剂量组孕鼠妊娠率可能产生一定的影响.
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邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯对小鼠胚胎发育毒性的体外实验研究
为探讨邻苯二甲酸-二2-乙基己基酯(Di-2-ethylhexyl phthalate, DEHP)对体外培养小鼠胚胎的发育毒性,采用植入后全胚胎培养模型,将8.5天龄Balb/c小鼠胚胎移入含DEHP即刻离心血清培养48h,DEHP终浓度为0、12.5、25、50、100和200mg/L,观察DEHP对小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响.结果显示DEHP对体外培养小鼠胚胎生长发育毒性的大无作用剂量为12.5 mg/L,≥25 mg/L的DEHP可诱发胚胎生长迟缓及组织器官形态分化异常,出现心脏、神经系统、腮弓发育异常及小肢芽、体位异常等畸形;100 mg/L的DEHP对体外培养胚胎偶尔呈致死效应;200mg/L时各组织器官形态分化均出现了异常,但未发现死胎.上述改变具有明显的剂量-效应及剂量-反应关系.提示DEHP对体外培养的小鼠胚胎具有胚胎毒性,并以致畸效应为主.
关键词： 邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯 全胚胎培养 发育毒性 胚胎毒性 致畸性 -
双酚A对小鼠早期胚胎发育毒性的体外实验研究
目的揭示双酚A的发育毒性及其毒作用机制. 方法采用植入后全胚胎培养模型,将8.5日龄BalB/C小鼠胚胎与含双酚A的大鼠即刻离心血清共培养48 h(双酚A终浓度为0、40.0、60.0、80.0、100.0 mg/L),观察双酚A对小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响. 结果随着双酚A剂量的增加,胚胎在体外的生长发育受影响越严重,呈现出明显的剂量-反应关系.≥60 mg/L的双酚A可诱发卵黄囊(VYS)生长和血管分化不良、生长迟缓及形态分化异常,严重者出现体位异常及各种畸形,如心脏发育迟缓、心包积液等. 结论在较高剂量下,双酚A对体外培养的小鼠胚胎具有一定的毒性作用,其中对卵黄囊胎盘的结构和功能的影响可能是其发育毒作用的重要基础之一.
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藻类毒素对健康危害和控制的研究进展
近年来由于生活污染和工业污染加剧,人类向水体排放了大量含N、P的有机物,使水体富营养化程度加剧,造成藻类大量繁殖,藻类在代谢过程中或藻体破裂后向水体中排出藻毒素,主要有毒成分为微囊藻毒素(MC),MC是一类具有生物活性的环状七肽化合物.近几十年来,国内外动物试验、人群流行病学调查表明MC具有机体肝毒性、促癌、胚胎毒性、遗传毒性、免疫损害等作用,我们就有关藻毒素对健康影响的研究进展作一简要综述.
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氯化两面针碱和羟基喜树碱对斑马鱼胚胎发育的影响
目的:研究氯化两面针碱和羟基喜树碱对斑马鱼发育的影响.方法:氯化两面针碱(NC)分成5.00,3.15,2.00,1.58,1.12 mg·L-1等5个含药剂量组,各组的DMSO终浓度为0.01％,并设含0.01％ DMSO的孵化液组及对照组(纯孵化液组).羟基喜树碱(HCPr)分为16.00,10.00,6.50,4.00,2.50 mg·L-15个含药剂量组,各组的DMSO终浓度为0.01％.并设对照组(纯孵化液组)及含0.01％ DMSO的孵化液组.在显微镜下将正常发育6 h(6 hpf)和48 h(48 hpf)的斑马鱼胚胎,随机分入以上各组中,每个实验组20颗胚胎.观察药物处理至72 hpf时,胚胎的死亡和畸形情况.结果:氯化两面针碱的6 hpf实验组中,半数致死浓度(LC50)为1.66 mg· L-1,半数致畸效应浓度(EC50)为1.33 mg·L-1;48 hpf实验组中,LC50为2.51 mg·L-1,EC50为2.02 mg·L-1.羟基喜树碱的6 hpf实验组中,LC50为4.21 mg·L-1,EC50为3.29 mg·L-1；48 hpf实验组中,LC50为7.70 mg·L-1,EC50为6.18 mg·L-1.斑马鱼胚胎的死亡率和畸形率随着氯化两面针碱和羟基喜树碱药物浓度的降低和给药时间的推迟而显著降低(P＜0.01).结论:6 hpf胚胎对氯化两面针碱和羟基喜树碱的药物敏感性均大于48 hpf;氯化两面针碱对斑马鱼胚胎的发育毒性大于羟基喜树碱.
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木香挥发油对斑马鱼胚胎发育毒性的初步研究
目的:探讨梯度浓度木香挥发油对斑马鱼胚胎发育的影响.方法:用梯度浓度的木香挥发油处理2、12、24hpf的斑马鱼胚胎,36h后检测木香挥发油对不同发育期斑马鱼的半数致死剂量(LD50),同时分别在加药后12、24、36h记录木香挥发油对12hpf或24hpf斑马鱼胚胎畸形率以及心脏形态和心率的影响.结果:药物作用36h后,木香挥发油对2、12、24hpf斑马鱼胚胎的LD50分别为2.35、6.83、26.9μg/mL;在浓度＞3μg/mL时,木香挥发油对12hpf的斑马鱼胚胎表现出明显的致畸性,对24hpf的斑马鱼表现出延迟发育和一定的特异性心脏毒性,导致心脏畸形、心包水肿、心率随浓度增大而减小.结论:木香挥发油对斑马鱼胚胎发育有一定毒性,而且发育期越早,毒性越大,对24hpf的斑马鱼表现为延迟发育和特定的心脏毒性.
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生半夏及干姜人参半夏丸对小鼠生殖相关毒性的影响
目的:研究生半夏及干姜人参半夏丸的一般毒性和胚胎毒性.方法:采用一般毒性实验方法及流式细胞术比较了两者对未孕小鼠体质量、脏器及T淋巴细胞亚群的影响;采用致畸敏感期生殖毒性方法比较了两者对孕鼠妊娠及胚胎发育的影响.结果:连续给药14d后,生半夏粉组小鼠体质量增重显著降低(p＜0.05)、肾脏毒性明显(P＜0.05);致畸敏感期给药10d后,致孕鼠心、肾病理改变明显,妊娠18d(GD18)体质量、宫外增重及胎仔身长显著低于正常组.而干姜人参半夏粉高、低剂量对孕鼠及胎仔均无明显的毒性,但同生半夏粉一样引起小鼠脾脏CD4T明显降低而C8+;T显著升高(P＜0.05).结论:生半夏粉与干姜、人参配伍后对孕体及胎儿没有显著毒性,但仍可能有一定的免疫抑制作用,其原因与作用机制值得进一步研究.
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朱砂的胚胎毒性研究
目的:观察朱砂在小鼠妊娠中晚期、妊娠前与妊娠全期给药对小鼠胚胎的影响.方法:分2批试验进行研究,分别为妊娠中晚期给药试验和妊娠前与妊娠全期给药试验.每批试验均采用ICR小鼠分成4组:对照组和朱砂0.08,0.4,4.0 g·kg~(-1)剂量组.妊娠中晚期于孕后第6天开始给药一直给药至孕后第19天(D6～D19);妊娠前及妊娠全期给药试验则于交配前14 d至妊娠后19 d持续给药.2批实验均于妊娠期第20天行剖腹产,称量胎鼠体重,记录胎鼠数目、吸收胎、死胎、活胎等,同时观察胎仔外观有无异常.将每窝的胎仔分成二部分,1/3进行Bouin染液固定及染色,用于器官检查;另2/3进行骨骼染色,用于骨骼观察.结果:小鼠妊娠后D6～D19灌胃给药时,朱砂3个剂量组对胚胎发育无显著影响,活胎数、死胎数和吸收胎数量均与对照组比较无显著差异.胎仔外观检查、内脏检查、骨骼检查均未见明显畸形.交配前14 d至妊娠后第19天持续灌胃给予朱砂0.4,4.0 g·kg~(-1)·d~(-1),其流产率、吸收胎率较对照组稍高,但无显著性差异和剂量依赖关系.朱砂各剂量组的胎仔外观检查和内脏检查均未见明显异常.骨骼检查显示,朱砂可造成一定程度的骨骼畸形,其中0.4,4.0 g·kg~(-1)·d~(-1)剂量组骨骼畸形率较高,分别达到46.7%和77.8%.结论:妊娠中晚期用药对胚胎发育无显著影响,此时期胚胎对朱砂的敏感性较低;妊娠前以及妊娠早期使用朱砂(≥0.08 g·kg~(-1)·d~(-1),相当于临床5倍量)可能对胎儿造成危害,并随剂量增大作用有增高趋势.
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千里光、千柏鼻炎片和总生物碱大鼠胚胎毒性研究
目的:探讨千里光及其复方千柏鼻炎片的胚胎毒性及其特点,为妊娠期安全用药提供参考.方法:选取受孕SD雌性大鼠220只,随机分为对照组;环磷酰胺组(10 mg·kg~(-1))、千里光水提物低、中、高剂量组(含生药7.5,15.0,30.0 g·kg~(-1);千柏鼻炎片复方提取物低、中、高剂量组(含生药7.5,15.0,30.0 g·kg~(-1);千里光总生物碱提取物低、中、高剂量组(含生药7.5,15.0,30.0 g·kg~(-1)等11组,于大鼠胚胎器官形成期(妊娠期第6～15天)给药,于妊娠期间定期称量母鼠体重和摄食量,称量子宫质量和胎仔体重,记录早期吸收胎、晚期吸收胎、F吸收胎、死胎、活胎、黄体以及着床腺数目和胎仔性别.对每只胎仔进行外观检查,测量胎仔的身长和尾长,并进行内脏检查和骨骼检查.结果:复方高剂量组的母鼠体重增长减缓,摄食量降低;各种受试物给药组均未见吸收胎明显增高,但水提物和总碱高剂量组的死胎百分数(分别为2.7%,3.36%)较对照组(0.0%)显著升高;总碱高剂量组的胎仔体重和身长明显降低.水提物、复方和总碱各剂鼍组均可见一定程度的骨骼发育异常,主要表现为囟门增大,顶骨、顶间骨、枕骨发育不全或枕骨缺失、颈椎弓发育不全,少数动物出现第14对肋骨等,剂量关系不明显.总碱组骨骼畸形发生的窝百分率高达80%,复方的死胎发生率和骨骼急性发生率相对较低.结论:千里光单味药及其复方均具有一定程度的胚胎毒性,主要表现为骨骼发育异常.尽管复方的胚胎毒性与单味药比较相对较低,但复方仍然能够造成部分动物胎儿骨骼畸形,因此建议千里光以及含千里光的复方在妊娠期禁用.
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中药胚胎毒性的研究现状和展望
具有胚胎毒性的中药古称"妊娠禁忌药",是中药药性理论的重要内容之一.笔者通过对胚胎毒性中药的历史回顾和研究现状分析,阐述了中药胚胎毒性由妊娠禁忌到遗传毒性和生殖发育毒性的衍变发展过程以及中药有效成分在遗传和生殖发育毒性中的研究概况.同时,指出目前该研究领域存在的问题主要在于对胚胎毒性中药概念范畴的确定及其相关评价体系的建立等方面,认为解决的方法可以从严格控制有毒中药、正确炮制和合理配伍以及引申应用等多方面入手.此外,充分利用现代科学技术,也是胚胎毒性的中药标准化和规范化研究之必需.
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倒千里光碱对小鼠体外培养胚胎的发育毒性研究
目的 探讨倒千里光碱的胚胎发育毒性.方法 采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5d小鼠胚胎在含有倒千里光碱的即刻离心血清中培养48 h(倒千里光碱的终浓度分别为12.5,25,50,100 mg·L-1),观察倒千里光碱对胚胎生长发育(卵黄囊直径、颅臀长、头长、体节数)和组织器官形态分化(卵黄囊循环、尿囊、翻转、心、脑、尾神经管、视听嗅系统、腮弓、颌突、肢芽)的影响.结果 倒千里光碱对胚胎的生长发育和形态分化均具有明显的毒性影响.随倒千里光碱浓度的增加,胚胎的生长发育和组织器官形态分化指标影响越来越严重,其中听嗅系统、腮弓、上下颌突、前后肢芽的影响为明显.结论 倒千里光碱对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于该化合物对胎儿具有潜在的毒性.
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五味子提取物对苯并[a]芘暴露致妊娠早期大鼠胚胎损伤的保护作用
目的 观察五味子提取物对妊娠期苯并[a]芘(Benzo[a]pyrene,Bap)暴露致早孕期大鼠胚胎损伤的防治作用.方法 采用性周期筛选合笼法制备孕鼠模型.将50只SD雌性孕鼠按体重进行随机区组设计分为BaP模型组、五味子低、中、高剂量组和正常对照组,每组10只.BaP模型组予BaP 2 mg/(kg·d)灌胃,五味子低、中、高剂量组分别予五味子提取物40、200、1 000 mg/(kg·d)加BaP 2 mg/(kg·d)灌胃,正常对照组予相同体积的橄榄油,持续灌胃8天.观察大鼠各期体重变化,子宫连胚总质量、卵巢质量并计算脏器指数;统计黄体数、胚胎着床数、吸收胎数并计算着床率和吸收胎率;ELISA法检测大鼠血清绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin β,β-HCG)及孕酮(progesterone,PROG)水平.结果 与正常对照组比较,Bap模型组大鼠孕9天体重、胚胎着床数、子宫连胚总指数、卵巢指数、大鼠血清β-CG及PROG水平均下降,差异有统计学意义(P ＜0.05,P＜0.01);与Bap模型组比较,五味子低、中及高剂量组大鼠体重、子宫连胚总指数及PROG水平增加(P ＜0.05,P＜0.01),五味子中、高剂量组大鼠卵巢指数及血清β-HCG水平升高(P ＜0.05,P＜0.01),五味子高剂量组大鼠胚胎着床数明显增高(P＜0.01).结论 五味子提取物可以降低妊娠期苯并[a]芘暴露对大鼠胚胎及生殖造成的毒性作用.
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特比萘芬对小鼠胚胎的致畸作用
目的研究特比萘芬对小鼠胚胎的致畸作用. 方法将特比萘芬用225mg/kg、450mg/kg、900mg/kg3个剂量,于小鼠妊娠第6～15d,每天经口给药1次. 结果 3个剂量组孕鼠体重增长、着床数、活胎数、吸收胎数、死胎数无明显改变.900mg/kg、450mg/kg剂量组胎鼠体重、身长改变明显.225mg/kg剂量组胎鼠体重、身长无明显改变.3个剂量组胎鼠骨骼、外观和内脏均无异常发现. 结论特比萘芬对小鼠无致畸作用.
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千里光对小鼠体外培养胚胎的胚胎毒性研究
为了探讨千里光的胚胎发育毒性,采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5天小鼠胚胎从母体分离后,在含有千里光单体成分千里光菲灵碱和克氏千里光碱的即刻离心血清中培养48 h(千里光菲灵碱的终质量浓度分别为12.5、25、50和100 μg.mL-1,克氏千里光碱的终质量浓度分别为12.5、25和50 μg·mL-1),观察千里光菲灵碱和克氏千里光碱对胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响.结果表明,千里光菲灵碱和克氏千里光碱对胚胎的生长发育和形态分化均具有毒性影响,其毒性具有一定的剂量相关性.千里光所含生物碱成分对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于千里光对胎儿具有潜在的毒性.
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连翘酯苷冻干粉对SD大鼠的致畸作用
目的:探讨连翘酯苷冻干粉的对SD大鼠的致畸作用.方法:采用大鼠标准致畸试验,孕SD大鼠随机分为4组,每组20只.实验组剂量分别为0.075,0.150,0.3 g·kg-1,对照组给予生理氯化钠溶液.妊娠d 6～15尾静脉注射给药,qd.妊娠d 20处死孕鼠,检查母体妊娠与胎鼠畸形情况.结果:各实验组对母鼠增重、胎鼠外观畸形率、内脏畸形率、活胎率、死胎率、吸收胎率、活胎身长、胎盘重和胎鼠体重无显著影响.同时,在各受试剂量作用下对骨骼的发育也无明显影响.结论:连翘酯苷冻干粉冻干粉在受试剂量下无明显的母体毒性和致畸作用,也无明显的胚胎毒性和胎儿毒性.
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红景天苷注射液对大鼠发育毒性的评价
目的:评价红景天苷注射液对SD大鼠有无发育毒性作用.方法:采用大鼠标准致畸性(Ⅱ段)试验,孕SD大鼠随机分为4组,每组20只.实验组剂量分别为0.5,0.25,0.125 g·kg-1(分别约相当于大耐受剂量的1/3,1/6,1/12),对照组0.9%NS.孕期6～15 d尾静脉注射给药,qd.孕期20 d处死孕鼠,检查母体妊娠与胎鼠畸形情况.结果:各实验组对母鼠增重、活胎率、死胎率、吸收胎率及胎鼠外观畸形、内脏畸形和骨骼畸形率无显著影响.在较高剂量时,对胸骨节数、远端指骨数和远端跖骨数、骶椎骨数等骨化有一定的影响.在低剂量下如0.125 g·kg-1对胎儿的生长发育有促进作用,表现为活胎体重、胎盘重和活胎身长增高.结论:红景天苷注射液在受试剂量下无明显的母体毒性、胚胎毒性和致畸作用,但对胎鼠有轻度的骨化迟缓;同时在低剂量下对胎鼠的生长发育有促进作用.
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基于人胎盘屏障体外模型评价双黄连的胚胎毒性
目的 联合应用人胎盘屏障体外模型和胚胎干细胞(ES)实验模型,评价双黄连的胚胎毒性.方法 利用胎盘组织薄片培养技术与尤斯(Ussing)扩散池实验相结合建立人胎盘屏障体外模型.于胎盘屏障母体侧给予双黄连0.2,0.4,0.8,1.6,3.2,6.4和12.8 g·L-1,于药后60 min分别取母体侧和胎儿侧培养液作为含药上清,与ES(D3系)和BALB/c小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)共培养10d,MT-T法检测细胞存活率,分别计算两侧含药上清抑制ES和3T3细胞存活的IC50.利用悬滴-悬浮-贴壁方法,体外培养ES向心肌细胞分化,实时定量PCR检测心肌细胞特异基因肌球蛋白重链基因β(β-MHC)的表达,表示ES向心肌细胞的分化率,分别计算抑制ES细胞分化的IC50.根据胚胎毒性评价标准,预测双黄连的胚胎毒性.结果 胎盘屏障母体侧双黄连抑制3T3细胞存活及ES细胞存活和分化的IC50分别为1.97,0.84和0.48 9·L-1;根据胚胎毒性评价标准判定,双黄连在母体侧具有弱胚胎毒性.胎盘屏障胎儿侧双黄连抑制3T3细胞存活及ES细胞存活和分化的IC50分别为3.19,2.57和0.95 g·L-1;根据胚胎毒性评价标准判定,双黄连透过胎盘屏障后,在胎儿侧无胚胎毒性.结论 母体侧给予所测试浓度范围内的双黄连透过胎盘屏障后,无明显胚胎毒性.以透过胎盘屏障的含药上清作为受试物检测药物的胚胎毒性,对于评价妊娠期用药的安全性更具有科学性,对临床合理用药具有参考价值.
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略论中药胎毒研究与"黄连引起新生儿黄疸"的问题
20世纪60年代,欧洲发生的"反应停"药物致畸灾祸震惊世界.自此WHO等国先后制定了药物生殖毒性的检测方案,促进了药物胚胎毒性的研究以及研究方法的进步,各地又先后发现许多新老药物对胎儿的毒性影响.在胚胎发育期间药物引起的胚胎死亡、畸形、胎儿生长迟缓与功能不全,以及神经、免疫、内分泌和酶系统受到损伤等视为药物的胚胎毒性.
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广西饮用水源水及出厂水微囊藻毒素含量调查
近年来由于生活污染和工业污染加剧,人类向水体排放了大量含N、P的有机物,使水体富营养化程度加剧,造成藻类大量繁殖,藻类在死亡、裂解后向水体中排出藻毒素,主要有毒成分为微囊藻毒素(Microcystins,MC),MC是一类具有生物活性的环状七肽化合物,国内外动物试验、人群流行病学调查表明其具有强烈的机体肝毒性和促癌等作用[1-3].近研究显示MC还具有胚胎毒性、免疫功能损害等作用.
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许润三中药治疗输卵管积水性不孕35例的回顾性分析
输卵管阻塞是女性不孕的主要原因之一,约占1/3,其中,输卵管积水又占输卵管因素不孕的10～30％[1].我科研究中药治疗输卵管阻塞有近30年经验,有效率70％～80％,妊娠率40％[2],其中输卵管积水者,中药疗效不满意.西医治疗输卵管积水性不孕的方法有输卵管造口术、体外授精-胚胎移植(IVF-ET).因为输卵管积水造成的胚胎毒性会降低IVF-ET的成功率,通常在进行胚胎移植前要对输卵管积水进行手术处理或抽吸处理.上述治疗失败后,仍有不少输卵管积水性不孕的患者前来寻求中药治疗.输卵管术后的再粘连,使得中药治疗有效率大大下降.
