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不同膳食脂肪酸对大鼠乳腺癌细胞核受体基因表达的影响
目的 探讨核受体基因表达在不同膳食脂肪酸影响大鼠乳腺癌发生中的作用.方法 用8种不同膳食脂肪酸(饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、n-6多不饱和脂肪酸、n-3多不饱和脂肪酸、1∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸、5∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸、10∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸、1∶2∶1饱和脂肪酸/单不饱和脂肪酸/多不饱和脂肪酸其中n-6/n-3多不饱和脂肪酸1∶1)喂养SD雌性幼年大鼠,采用50 mg/kg的甲基亚硝基脲单次腹腔注射诱导大鼠乳腺癌发生,电镜观察大鼠乳腺细胞结构变化,BrdU体内标记法检测大鼠乳腺细胞增殖活性,RT-PCR分析乳腺组织过氧化物酶增殖活化受体(PPARβ和PPARγ)mRNA表达.结果 无乳腺癌诱发的各对照和n-3多不饱和脂肪酸诱癌组大鼠乳腺细胞超微结构正常,细胞增殖活性低.而有大鼠乳腺癌诱发的组织细胞内可见明显的腺癌标志,且高乳腺癌诱发的饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、n-6多不饱和脂肪酸、5∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸、10∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸和1∶2∶1饱和脂肪酸/单不饱和脂肪酸/多不饱和脂肪酸喂养组大鼠乳腺细胞增殖活性升高(BrdU阳性率为21%～22%),但1∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸低诱癌组乳腺细胞增殖活性明显降低上述高乳腺癌诱发组(BrdU阳性率为13%,P＜0.05).此外,过氧化物酶增殖活化受体作为与脂代谢密切相关的细胞核受体基因,1∶1 n-6/n-3多不饱和脂肪酸低诱癌组较相应对照组上调PPARβ和PPARγmRNA表达力度明显弱于高乳腺癌诱发组.结论 不同膳食脂肪酸对PPAR基因表达的调节截然不同,这可能是差异性调节大鼠乳腺癌发生的分子机制之一.
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调节高密度脂蛋白药物研究的新进展
血脂异常主要表现为LDL-C、TG水平升高和HDL-C水平下降.流行病学研究显示,LDL-C单一达标只能降低30%～45%的主要冠状动脉事件,低HDL-C水平同样具有高心血管事件风险,HDL-C每升高1%,心血管事件的发生率可降低2%～3%.
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过氧化体增殖物激活受体激动剂抗动脉粥样硬化作用的进展
具有胰岛素抵抗的代谢综合征者发生心血管疾病的危险因素很高.过氧化体增殖物激活受体(PPARs)在糖脂代谢及动脉粥样硬化(AS)的发生发展中起了很大的作用.PPARs激动剂则可以通过抑制血管平滑肌细胞移行和增殖,改善内皮细胞功能,抑制免疫炎症反应及稳定粥样斑块等方面阻止或延缓AS的发生.
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老年大鼠过氧化体增殖物激活型受体-γ的表达及其与胰岛素抵抗的关系
目的观察衰老对过氧化体增殖物激活型受体-γ(PPARγ)组织表达的影响,在分子水平上探讨衰老过程中出现胰岛素抵抗(IR)的可能机制. 方法用Bergman创立的微小模型技术评价青年鼠(10～12周龄)和老年鼠(24月龄)的胰岛素敏感性,采用半定量RT-PCR法检测大网膜脂肪组织PPARγ1、PPARγ2mRNA的表达水平,用Western blot法检测PPARγ蛋白表达. 结果与青年鼠组比较,老年鼠组存在明显的胰岛素抵抗(IR: 11.49±6.92与5.28±1.94,胰岛素敏感指数(SI12):-0.05±0.027与 -0.02±0.018, 均为 P＜0.05);而老年鼠组的PPARγ1、PPARγ2mRNA(0.64±0.07与 1.02±0.09, 0.60±0.06 与1.06±0.11,均为P＜0.01)及PPARγ蛋白(1.53±0.10与5.16±0.65, P＜0.01)表达明显减少. 结论衰老降低脂肪组织PPARγ表达,可能是通过降低脂肪细胞分化能力,使得对胰岛素敏感的小脂肪细胞数目减少而参与胰岛素抵抗的形成.
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过氧化物酶体增生因子激活受体α和γ配体对游离脂肪酸介导的β细胞损害的干预作用
目的研究过氧化物酶体增生因子激活受体α和γ (PPARα和 PPARγ)配体对游离脂肪酸(FFA)介导的胰岛β细胞损害的干预作用. 方法应用PPARα配体氯贝丁酯及PPARγ配体曲格列酮(troglitazone,TGZ)和噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)处理大鼠胰岛素瘤细胞系β细胞(INS-1细胞),采用细胞活力和DNA片段梯度分析评价PPARα和PPARγ配体对FFA诱导的INS-1细胞损害的影响. 结果 INS-1细胞与0.25～1 mmol/L的FFA孵育24 h后细胞活力下降,1 mmol/L的FFA可诱导INS-1细胞发生凋亡.比较是否使用氯贝丁酯 (100 μmol/L)、 TGZ (10 μmol/L)和TZD (100 μmol/L)处理β细胞的结果,发现这些配体可保护INS-1细胞免于FFA的细胞毒性(包括脂性凋亡)作用.结论 FFA可介导β细胞发生明显的脂毒性和脂性凋亡,应用PPARα和PPARγ配体可能具有保护β细胞免于FFA的细胞毒性的作用.
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罗格列酮预处理对凝血酶激活的大鼠小胶质细胞过氧化酶活化增生受体γ、依赖还原型辅酶/Ⅱ醌氧化还原酶1及γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶表达的影响
目的 采用凝血酶激活新生大鼠小胶质细胞,观察罗格列酮预处理对小胶质细胞过氧化酶活化增生受体γ(PPAR-γ)、依赖还原型辅酶/Ⅱ醌氧化还原酶1(NQO1)及γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)表达的影响.方法 用新生的SD大鼠的脑组织,体外培养原代小胶质细胞14 d左右分离收集细胞,分为3组:正常对照组(对照组)、凝血酶刺激组(刺激组)、罗格列酮干预组(罗格列酮+凝血酶组)进行实验.分别采用免疫组织化学染色、逆转录-聚合酶链反应(PCR)检测PPARγγ、NQO1、γ-GCS的表达并进行统计分析.结果 免疫组织化学染色显示,与对照组比较,刺激组、罗格列酮+凝血酶组PPARγ、NQO1、γ-GCS染色细胞数及染色程度均增多,其中罗格列酮+凝血酶组PPARγ、NQO1、γ-GCS染色较对照组及刺激组明显增强;逆转录-PCR结果显示,刺激组PPARγ mRNA(119.19 ±44.58)、NQO1 mRNA(101.73±32.19)及γ-GCS mRNA(108.81±19.71)表达较对照组(0.34±0.21、0.73 ±0.46、0.30±0.13)显著升高,罗格列酮+凝血酶组PPARγ mRNA(211.88±58.75)、NQO1 mRNA(182.67 ±62.09)及γ-GCS mRNA(188.17 ±57.06)表达均显著高于刺激组和对照组(F=181.50、286.63、614.43,均P＜0.01).结论 中剂量罗格列酮预处理后可增加凝血酶激活的小胶质细胞PPARγ、NQO1及γ-GCS的表达;罗格列酮可通过激活PPARγ来增加其下游抗氧化基因的表达,发挥其抗氧化作用.
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PPARγ配体罗格列酮防治实验性心力衰竭大鼠左室重构改善心功能的分子机制研究
目的研究PPARγ配体罗格列酮对心力衰竭大鼠左室重构和心功能及心肌MMPs表达的影响,并探讨其分子机制.方法60只雄性Wistar大鼠分三组:①心力衰竭模型组(CHF,n=25),阿霉素2.5 mg/kg,尾静脉注射,每周一次,连续10周;②心力衰竭模型+罗格列酮治疗组(ROS,n=25),ROS 3 mg/kg,每天1次,灌胃治疗;③正常对照组(CON,n=10).12周时进行相关指标的检测.结果ROS组较CHF组死亡率降低(20%vs 40%,P＜0.01).与CON组相比,CHF组大鼠左室内径扩大,心功能明显下降;ROS组左室内径增加程度降低,心功能指标改善.苦味酸天狼星红染色显示CHF组胶原容积分数(CVF)明显增高(P＜0.01);而ROS组纤维化明显减轻,CVF降低(P＜0.01).CHF组左室心肌MMP-2、MMP-9及MT1-MMP表达较CON组明显升高(P＜0.01),MMPs明胶酶活性显著增加(P＜0.01),ROS组明显抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表达(P＜0.01),降低MMPs明胶酶活性(P＜0.01),而TIMP-1的表达在三组间差异均无统计学意义(P＞0.05).NF-B活性在CHF组升高(P＜0.01),而ROS干预明显降低NF-B活性(P＜0.01).结论PPARγ配体罗格列酮通过拮抗NF-B从转录水平抑制MMPs的表达及活性,进而阻止或延缓心力衰竭左室重构的进展.
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胰岛素与文迪雅联合治疗2型糖尿病的疗效
2型糖尿病的特点是随着病程的进展,胰岛素缺乏逐渐加重,终需要胰岛素补充或替代治疗.由于存在胰岛素抵抗使某些糖尿病患者虽然胰岛素用量较大,超过生理分泌量,但血糖仍控制不佳,导致体质量增加和低血糖的危险.本研究旨在观察文迪雅对使用大剂量胰岛素而血糖仍控制不良的2型糖尿病患者的疗效.
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高位脊髓损伤对大鼠心肌能量代谢的影响
目的 评价高位脊髓损伤对大鼠心肌能量代谢的影响.方法 健康成年雄性SD大鼠60只,体重250～ 300 g,采用随机数字表法,将其分为2组(n=30):假手术组(S组)和高位脊髓损伤组(SCI组).采用砝码(10g)从5 cm高处沿中空玻璃管垂直自由落下撞击C7脊髓制备SCI模型.于造模后6、12、24、48及72 h时各随机取6只大鼠,采集腹主动脉血样3 ml,测定血清肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性,采血后处死取心肌组织,透射电镜下观察心肌超微结构,同时检测心肌ATP重量比,Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、游离脂肪酸(NEFA)和乳酸(LD)水平.分别采用荧光定量PCR法和Western blot法检测心肌过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)mRNA及其蛋白的表达水平.结果 与S组比较,SCI组血清CK和CK-MB活性升高,心肌ATP重量比、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、NEFA和LD水平降低,PPARα mRNA及其蛋白表达下调(P＜0.05).S组心肌病理学未见异常,SCI组心肌病理学损伤明显.结论 高位脊髓损伤可导致大鼠心肌能量代谢降低,其机制与PPARα表达下调有关.
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胆汁酸对大鼠肝脏过氧化物酶体增殖剂激活受体αmRNA表达的影响
过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα, PPARα)是核激素受体超家族成员之一,对脂肪酸、血浆脂蛋白等多种脂类代谢相关基因的表达具有调节作用.
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PPARγ激动剂吡格列酮对尿酸钠晶体诱导炎症的防治作用
目的通过尿酸钠(MSU)晶体诱导的炎症动物模型,探讨炎性细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达的规律及其激动剂吡格列酮防治痛风的可行性及机制.方法选用Wistar大鼠和昆明小鼠作为实验对象,相应部位注射MSU晶体制作大鼠急性腹膜炎和小鼠皮下气腔炎症模型.在大鼠腹膜炎实验中,以半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)动态检测PPARγ在炎症发生发展过程中腹腔巨噬细胞的表达规律,检测炎症诱导后4、8、24、48 h不同组别大鼠腹腔浸润的炎性细胞数变化,以评价吡格列酮的抗炎作用;在皮下气腔炎症实验中,观察不同剂量吡格列酮对小鼠皮下气腔炎症不同时间点浸润的炎性细胞数的影响.结果PPARγ在正常大鼠腹腔巨噬细胞的表达明显高于外周血单个核细胞和中性粒细胞,在MSU诱导的急性腹膜炎大鼠的腹腔巨噬细胞中表达迅速降低,并与炎性细胞数呈显著负相关,随炎症缓解而趋恢复.MSU诱发的腹膜炎自发缓解早于皮下气腔炎症.在大鼠腹膜炎模型,20mg·kg-1·d-1的吡格列酮在4 h和8 h即可显著抑制炎性细胞浸润,抑制率分别为70.6%和64.5%;在小鼠皮下气腔炎症模型,20 mg·kg-1·d-1和10 mg·kg-1·d-1的吡格列酮在48 h方可显著减少炎性细胞浸润,抑制率分别为49.3%和42.4%,而4 mg·kg-1·d-1吡格列酮无明显作用.结论PPARγ参与了MSU诱导的痛风相关炎症过程.吡格列酮可减轻MSU诱导的动物体内炎症反应,该作用在MSU诱导的大鼠腹膜炎早期即可出现,而在小鼠皮下气腔模型诱导后48 h才表现出来.吡格列酮的上述抗炎作用可能主要通过巨噬细胞实现.
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壳聚糖复方制剂对脂肪肝大鼠的治疗作用及其机制的探讨
目的:进一步研究壳聚糖复方制剂对实验性脂肪肝大鼠的治疗作用及其机制.方法:采用小剂量CCl4致肝损伤并高脂饮食建立大鼠脂肪肝模型,给予模型大鼠壳聚糖复方制剂0.7 g*kg-1*d-1灌服8 wk,检测肝脏三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血清及肝脏游离脂肪酸(FFA)含量,检测肝脂变面积及肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)mRNA的表达情况.结果:CCl4损伤并高脂饮食可引起实验性大鼠肝脏明显脂肪变性,肝脏TG,TC,FFA及血清FFA含量升高,肝细胞PPARα mRNA表达减少.与模型组比较,壳聚糖复方制剂能明显降低肝脏TG,TC,FFA及血清FFA含量( P<0.01),提高肝细胞PPARα mRNA的表达( P<0.01).结论:壳聚糖复方制剂对实验性脂肪肝大鼠具有一定的治疗作用,其作用机制可能与其诱导PPARα表达,促进肝脏摄取、氧化脂肪酸有关.
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过氧化酶体增殖物激活受体α抑制血管紧张素Ⅱ促心肌纤维化作用的试验研究
目的:探讨体外条件下过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)促心肌纤维化的抑制作用.方法:培养新生Wistar大鼠原代心脏成纤维细胞(CFs),以AngⅡ10-7mol/L刺激,体外模拟心肌纤维化,再用不同浓度的PPARα激动剂苯扎贝特作用于细胞.用MTT比色法检测CFs的增殖情况,采用RT-PCR法检测Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ)、基质金属蛋白酶(MMP)-2、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-lmRNA的表达.结果:①AngⅡ刺激后12 h,CFs的collagen Ⅰ、TIMP-1 mRNA表达明显增加,MMP-2 mRNA表达减少;苯扎贝特呈剂量依赖性抑制AngⅡ的作用,PPARα特异性抑制剂MK886可以完全抑制苯扎贝特的作用;②AngⅡ明显促进CFs增殖,苯扎贝特不能抑制AngⅡ的促增殖作用.结论:PPARα途径活化后抑制AngⅡ的促心肌纤维化作用.
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非诺贝特对大鼠主动脉MMP-9及PPARα表达影响
目的观察饱和脂肪酸对大鼠主动脉MMP-9及PPARα表达的影响及非诺贝特对其的保护作用.方法雄性Wistar大鼠30只,随机分为对照组、高脂组(HF组)、高脂加非诺贝特组(HF+FF组).分组喂养20周后,采用RT-PCR方法测定大鼠主动脉MMP-9和PPARα的mRNA水平;采用Western blot方法测定大鼠主动脉MMP-9和PPARα蛋白表达水平.结果 HF组大鼠主动脉MMP-9 mRNA及其蛋白水平均明显高于对照组(t=4.65、5.48,P<0.01);PPARα mRNA及其蛋白水平则低于对照组(t=2.52、2.98,P<0.05).HF+FF组PPARα mRNA及其蛋白水平明显高于HF组(t=4.51、6.29,P<0.01),而MMP-9 mRNA及其蛋白水平则明显低于HF组(t=5.62、5.97,P<0.01).结论非诺贝特可上调PPARα表达,下调MMP-9水平,从而对动脉粥样硬化的发生和发展可能起到保护作用.
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二甲双胍和文迪雅对2型糖尿病患者血脂代谢的影响
[目的]观察二甲双胍和文迪雅对新发2型糖尿病患者血脂代谢的影响.[方法]123例新发2型糖尿病患者随机分为饮食运动组、二甲双胍组和文迪雅组,经过12周治疗后观察血脂变化.[结果]完成试验者117例.三组患者总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)较治疗前均有显著的下降(P＜0.05),且文迪雅组与二甲双胍组比较,TG下降差异有显著性(P＜0.05).二甲双胍组和文迪雅组HDL-C有显著上升(P＜0.05),组间比较两者差异有显著性(P＜0.01).仅文迪雅组的LDL-C下降较治疗前差异具有显著性(P＜0.05).[结论]二甲双胍和文迪雅均有改善2型糖尿病患者血脂代谢的作用,但文迪雅的作用要强于二甲双胍.
