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关于我国脐血库建设及其相关问题的探讨
自1989年第一例同胞脐血干细胞移植成功,脐血就成为了继骨髓和外周血后的第三大造血干细胞来源[1].世界各国纷纷建立脐血库储存脐血,以用作脐血移植,修复替代人体受损细胞.到2010年,全世界已经开展了约2万多例儿童和成人的脐血干细胞移植[2].截至2014年1月15日,全世界33个国家的48个脐血库中,储存了602 432份公共脐血[3].
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脐血移植及临床应用
脐血是胎儿娩出后,保留在脐带和胎盘血管内的血液.1984年Boyse等[1]发现脐血中含有造血干细胞.
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胎盘间充质干细胞研究进展
近年来,随着人们对间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)生物学特性及功能的深入研究,已成功地从人骨髓、外周血、肌肉、脂肪、脐血、羊水及胎儿组织中分离并鉴定出MSC.胎盘作为胚胎发育中维系母体和胎儿氧气及营养物质交换的重要暂时性器官,由起源于细胞滋养层和胚外中胚层的胎儿丛密绒毛膜和母体子宫基蜕膜共同组成,无论从解剖结构还是在发育行为上,都包含了较为幼稚的胚胎及趋于成熟的成体干细胞成分;胎盘在胎儿娩出后即完成使命,成为"废弃"物,对其研究不会涉及伦理道德问题,因此目前已成为寻找人类间充质干细胞新来源及提高临床应用效果的研究热点.本文就胎盘MSC的来源、分离、特征及可能的应用前景作一综述.
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脐血库HLA匹配机率分析
对广州脐血库1998年以来保存的3 000份脐血和1 060名患者进行回溯分析,分析患者在脐血库中搜寻非亲缘脐血的HLA匹配结果,以探讨患者找到适于移植的非亲缘脐血的可能性.结果表明,6/6 HLA全相合的患者有119人(11.23%),4/6以上相合的患者高达992人(93.58%).其中,分别有61.29%,89.79%的患者可以找到总有核细胞(TNC)剂量≥3.7×107/kg, ≥2.0×107/kg的4/6以上HLA相合脐血,相应的体重高者分别为79 kg和175 kg.结论:脐血库容量在3 000份以上就可以有HLA 93%的匹配率.由于不同体重对脐血TNC数量要求更高,广州脐血库能够满足30%-80%成人患者的需要.在为患者寻找造血干细胞移植非亲缘供者时,无论成人或儿童患者,在寻找骨髓供者的同时,都有必要寻找适宜的脐血供者.
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两份脐血联合移植治疗成人慢性粒细胞性白血病一例
为了探讨两份非亲缘供者脐血联合移植治疗成人血液系恶性肿瘤患者的造血重建及移植相关性并发症,对1例成人慢性粒细胞性白血病患者进行两份非亲缘供者脐血联合移植.预处理采用白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)方案.移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用霉酚酸酯(MMF)联合环孢霉素(CsA)和短程氨甲喋呤(MTX)方案.移植总单个核细胞数为4.63×107/kg,CD34+细胞数为8.34×105/kg.采用PCR法测定患者外周血细胞短串重复序列(STR)获取植入证据. 结果表明:患者于移植后23天外周血中性粒细胞绝对值>0.5×109/L,移植后33天外周血血小板>20×109/L,移植后47天血小板>50×109/L.移植后,患者Ph染色体转阴性,bcr/abl融合基因阴性.移植后31天,46天及71天查外周血STR显示其中1份脐血完全植入.患者于移植后13天出现Ⅱ度急性GVHD,经治疗后消失. 结论:脐血联合移植可用于成人恶性血液病的治疗,多份脐血联合移植可能是解决单个核细胞数偏低问题的途径之一.
关键词： 脐血移植 异基因造血干细胞移植 慢性粒细胞性白血病 -
HLA 2个位点不合同胞脐血移植治疗1例重型β地中海贫血
造血干细胞移植是目前治疗重型β地中海贫血有效手段.本研究是国内第一次运用新的预处理和GVHD防治方案进行了HLA 2个位点不合同胞脐血移植,并成功地治疗1例重型β地中海贫血患儿.男性病例,3.4岁,体重14kg,生后6个月诊断为重型β地中海贫血(HbA1 1.7%,HbA21.7%,HbF 86.6%,基因突变型为CD17,A→T/IVS-II-654,C→T),其母再次怀孕5个月时行产前诊断和HLA配型,胎儿为杂合子17/N,HLA 2个位点与患儿不合.收集脐血120毫升,有核细胞1.830×109,CFU-GM16.653×105,CD34+细胞3.11×106.预处理方案:大剂量输血,连续静脉注射去铁胺,马利兰16 mg/kg+环磷酰胺200 mg/kg+抗胸腺细胞球蛋白90mg/kg加用羟基脲30mg/(kg@d)×33,氟哒拉宾20 mg/(m2@d)×3.输入有核细胞12.06×107/kg,CFU-GM1.098×105/kg,CD34+细胞2.04×106/kg.GVHD预防:环孢菌素A+骁悉(MMF).结果表明,移植后15天出现Ⅰ度急性GVHD,第17天中性粒细胞＞0.5×109/L,第50天血小板＞50×109/L,第80天后血红蛋白≥12.5g/L,停止输血.移植后60天和200天作HLA分型及地中海贫血基因检测,HLA分型与脐血一致,基因突变型已由重型地中海贫血纯合子转变为与供者一样的杂合子CD17,A→T/N,第120天红细胞血型由A型转变成O型.结论:新的预处理和GVHD防治方案使此例获得移植成功,此结果有助于进一步降低移植失败率和严重GVHD的发生率,扩大脐血移植范围.
关键词： β地中海贫血 脐血移植 HLA 2个位点不合同胞 -
清髓性非血缘脐血与同胞供体造血干细胞移植后T淋巴细胞亚群及其受体重排删除环早期重建规律的比较分析
本研究比较分析清髓性非血缘脐血移植(UCBT)与同胞供体骨髓和/或外周血干细胞移植(BMT/PBSCT)后恶性血液病受者早期T细胞亚群及T细胞受体重排删除环(T-cell receptor excision cycles,TREC)的重建规律.用流式细胞术检测40例恶性血液病患者清髓性异基因造血干细胞移植后6个月外周血中T细胞亚群的变化,实时定量PCR检测TREC.结果表明,UCBT与BMT/PBSCT相比,在移植后1个月内CD3+、CD3+ CD4+、CD3+ CD8+细胞绝对值明显降低,此后无明显差别;2个月内CD3+细胞比例较低,但无明显差别.UCBT同BMT/PBSCT类似,CD3+ CD4+细胞自植入开始即明显减低,2个月达低,以后缓慢恢复,但至6个月仍未达正常;而CD3+ CD8+亚群植入时已达正常水平,CD4+/CD8+比值至6个月仍低于正常.UCBT组在移植后1个月内naive T细胞明显高于BMT/PBSCT组;而在移植后3个月开始终末分化效应记忆T细胞明显高于BMT/PBSCT组,且明显高于正常对照组.移植后6个月内两组移植受者TREC均较低.结论:与同胞供体BMT/PBSCT相比较,UCBT后早期T细胞重建显著延迟,但终末效应记忆T细胞亚型水平明显升高,从而发挥着抗感染或抗白血病作用.
关键词： 造血干细胞移植 脐血移植 免疫重建 T细胞亚群 T细胞受体重排删除环 -
小鼠脐血联合骨髓c-kit(+)细胞移植加快造血重建的研究
本研究探讨小鼠脐血与骨髓造血祖细胞联合移植以加快移植后早期造血重建作用,并达到脐血来源细胞长期嵌合的程度.采用MACS间接免疫分选法纯化BDF1小鼠骨髓中lin-sca-1-c-kit+(c-kit+)及lin-sca-1+ (sca-1+)细胞群,用半固体集落培养结合细胞形态学方法比较二者的体外生物学特性.将(60)Coγ射线照射的BDF1小鼠(CD45.2)作为受体鼠;
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混合脐血成人移植定量监测植入状态的实验研究
为了定量监测和研究双份异基因脐血用于成人白血病患者移植后两份脐血的植入状态、嵌合体类型、供者细胞相对数量的动态变化及演变规律,采用荧光标记复合扩增短串联重复(STR)位点嵌合体定量检测技术,对1例急性髓细胞白血病成人患者移植两份(脐血1有核细胞数为2.5×107/kg,脐血2有核细胞数为1.53×107/kg)HLA各1个位点不相合的异基因脐血前后的序列血样进行9个STR位点的检测;利用供、受者之间的差异位点定性判断脐血是否植入以及嵌合体类型;而后根据377XLDNA测序仪上荧光扫描后两供者差异基因检出峰的峰面积计算脐血植入后患者体内两份脐血的细胞相对数量,定量分析供体细胞植入程度及演变规律;并与采用HLA差异基因对植入状态的分析结果进行对比.结果表明:移植后15天两份脐血同时植入,植入状态为完全双份供者嵌合体,患者体内脐血1的相对细胞数量占51.3%,脐血2占48.7%;30天时脐血1嵌合体细胞上升为70.0%,脐血2嵌合体细胞下降为30.0%.52天时只检测到脐血1的基因,植入状态转为完全单份供者嵌合体,有核细胞数少的一份脐血被排斥,有核细胞数多的一份长期植入.结论:荧光标记复合扩增STR嵌合体定量检测可精确地描述两份脐血的植入程度及变化过程,为临床脐血的应用及供者的选择提供了一个准确、可靠的实验依据,证明双份HLA各1个位点不合的脐血同时用于成人的移植是可行的.
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多份脐血移植13例回顾性分析
为了探索成人多份脐血移植的可行性,对广州市脐血库1998年6月至2003年7月提供的13例非亲缘关系多份脐血移植进行回顾性分析.脐血均采自广州市妇婴医院正常分娩的足月顺产孕妇,脐血分离、冻存、复温方法参照纽约脐血库标准及相关文献;多份移植脐血HLA匹配为1/6-2/6位点不相合.结果表明:1998年6月至2003年7月,广州市脐血库向国内7家移植中心提供非亲缘关系脐血28份,治疗患者13例.受者中位年龄22(8-41)岁,中位体重50(21-75)公斤,28份脐血中TNC总输入量中位数为2.91×107/kg.13例中6例植入(中性粒细胞>5×108/L),植入率为46.1%,植入平均时间为19天.1例患者发生GVHD反应,1例患者发生自体恢复.生存率46.2%(6/13).结论:多份脐血移植具有良好的应用前景.
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MHC不相合的双份鼠胎血移植后受体鼠混合嵌合体形成
本室已经建立了MHC不相合单份鼠胎血同种移植的小鼠模型.基于脐血造血干细胞的免疫学特性及临床实践,我们认为脐血移植成功的关键除了选择尽可能相合的供者外,保证移植细胞的数量更为重要.因此,为了提高移植干细胞的数量,本研究在前期工作的基础上,探讨MHC不相合的双份鼠胎血混合移植的可能性.研究结果表明,混合移植组40只受鼠中有26只在60天的观察期内存活下来;应用PCR及流式细胞术均检测到受鼠体内有混合嵌合体的形成;此外,皮肤移植试验也发现受鼠已被诱导形成对供鼠的特异性免疫耐受;小肠组织的病理切片显示受鼠仅表现出轻度GVHD.结论:MHC不相合的双份鼠胎血能够同时植入,重建受鼠的免疫与造血系统,这为拓宽脐血的临床应用,使更多患者能够有机会接受脐血移植做了有益的尝试.
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人脐血移植的裸鼠模型
采用BALB/cnu+裸鼠,建立脐血移植的裸鼠模型,探讨分离、冻存后的脐血造血细胞在小鼠体内的造血活性及进入体内后的迁移、定居规律,为临床移植及大规模建立脐血库作准备.结果显示羟乙基淀粉沉降法分离及以DMSO为保护剂的阶段降温法冻存脐血造血细胞回收率高,活力好,每只小鼠输入(1.0-2.0)×107个脐血单个核细胞,就能在其体内查到成活的证据.结果表明:①羟乙基淀粉沉降法和以DMSO为保护剂的阶段降温法能有效地回收脐血造血细胞和保持其造血活性,在临床移植和建立脐血库时可以采用.②人类脐血富含造血干细胞,能跨越种属障碍,在裸鼠体内移植成活.③脐血造血细胞进入裸鼠体内后,先散布于骨髓、肝、脾、肺、肾等脏器间,后定居于骨髓.冻存可能影响造血细胞表面粘附分子,影响其定居行为,但并不影响其造血活性.
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脐血中CD34+CD38+细胞含量对急性白血病患者移植后造血重建的影响
为了探讨非亲缘脐血移植中CD34+CD38+细胞回输量对造血重建的影响,采用流式细胞术分析复苏后的CD34+CD38+细胞数,并对20例急性白血病患者的体重、中性粒细胞(ANC)和血小板(Plt)恢复时间进行测定.结果表明:20例修回的CD34+CD38+细胞输入量为(9.85-325.71)×104/kg,其ANC恢复>5×108/L的中位时间为18.5(11-32)天.在19例患者中Plt恢复>2×1010/L的中位时间为45(12-118)天.CD34+CD38+细胞输入量与ANC和Plt恢复时间存在相关,r值分别为-0.577(P<0.01)和-0.503(P<0.05).结论:CD34+CD38+细胞含量与造血恢复时间相关,足量输入CD34+CD38+细胞可能使植入提前.
关键词： CD34+CD38+细胞 脐血移植 造血重建 急性白血病 -
非血缘异基因脐血造血干细胞移植现状、问题与对策
非血缘异基因脐血移植(UCBT)自1988年第一例发展至今已经经历了20年.全世界报道脐血移植的病例已经累积10 000例以上.大量的临床研究报告和统计学处理结果已有力地证实非血缘异基因脐血移植是有显效的,HLA 0-1位点不合的UCBT的临床TRM、复发率和无复发生存率等数据和HLA全相合骨髓移植的相仿,但UCBT的重度GVHD发生率明显减少.已经公认:异基因脐血无疑是一个造血干细胞随时可取到的新来源,尤其当病人不能及时找到合适的HLA全相合非血缘骨髓供者,也没有单倍体相合的外周血供者时.近年来,异基因脐血移植的两大新发展,一是脐血双份移植,一是脐血移植用于非恶性的难治性疾病治疗(如重症免疫缺损、地中海贫血、骨髓衰竭综合症和代谢障碍病等等).脐血双份移植用于大体重儿童或成人病例并获得成功报告越来越多.其发展势头超过了儿童单份UCBT病例.双份异基因脐血移植的临床成功实践给有关基础研究提出许多令人困惑而又饶有兴趣的问题,例如HLA互不相合的双份脐血在体内的斗争究竟是什么,为什么不破坏整个移植,反而提高了植入率?双份脐血有核细胞剂量之和并不高于单份脐血移植成功的剂量,而每单份的细胞剂量都低于单份脐血移植成功需要的剂量,这样反而提高了植入率,为什么?双份脐血之间,受者之间的HLA都互不相合,为什么受者可以在第一阶段容纳双份脐血同时植入,以后双份脐血中只有一份可长期植入,又为什么?那一份脐血细胞能优胜而长期植入的因素是什么?本文参考国际UCBT文献,就如何评价非血缘性异基因UCBT存在的问题,采取对策及其发展前景,加以讨论.
关键词： 脐血移植 非血缘异基因脐血造血干细胞移植 双份脐血移植 -
同胞脐血和同供者骨髓联合移植治疗儿童重型β-地中海贫血
为了研究同胞脐血和骨髓联合移植治疗儿童重型β-地中海贫血的疗效,用HLA全相合同胞脐血+骨髓移植治疗3例重型β-地中海贫血.供给3例受者的有核细胞细胞数分别为19.5×107/kg、20.8×107/kg和23.3×107/kg.移植的预处理方案:采用马利兰+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白方案.结果表明:3例患儿均获得长期稳定植入,中性粒细胞0.5×109/L的时间分别为16、18、17天,血小板50×109/L的时间分别为48、50、49天,造血重建速度较单纯脐血移植快.3例患儿现已脱离了地中海贫血状态生活了1.5、2.0、2.1年,血红蛋白一直维持在正常水平.3例患儿均发生Ⅰ度急性移植物抗宿主病(aGVHD).结论:同胞脐血和骨髓联合移植可能作为一种安全和有效的移植方式用于治疗儿童地中海贫血.
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美国血液与骨髓移植学会(ASBMT)有关自体脐血的采集和保存的论点
<中国实验血液学杂志>编者按从1988年法国成功进行了第1例异基因脐血移植以来,迄今已经20周年了.近年来发达国家的脐血异基因移植事业正蓬勃发展,除了中国大陆外,全世界所有脐血库积存的脐血已逾26万份,临床用异基因脐血移植治疗的病人已累计1万例以上.
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116例脐血PCR-SSP和PCR-SSOP的HLA-DR分型结果分析
脐血中富含造血干细胞。造血干细胞移植是治疗多种危重病患者的有效手段。移植前的HLA分型是决定其移植成功的重要环节之一。器官移植供受者间HLA-DR不相容可引起急性移植物抗宿主反应(GVHD)。因此，脐血移植中需有精确的HLA-DR基因分型。 本研究从1999年1月至7月对脐血库的116例标本分别用PCR-SSP和PCR-SSOP法检测，分析结果如下。材料和方法标本来源：116例标本来自本院脐血库中的脐血标本。 标本的DNA提取：脐血标本为ACD-B抗凝血，取200μl作盐酸胍法抽提DNA〔1〕。 PCR-SSP方法：采用美国莱姆德公司的Micro SSPTM试剂盒。操作方法按试剂盒说明书进行。PCR产物常规琼脂糖电泳后，EB染色，自动成像仪照相。利用人工和电脑软件同时判读实验结果。
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2例脐血移植合并可逆性后部白质脑病综合征患者的护理
可逆性后部白质脑病综合征(reversible posteriorleukoencephalopathy syndrome,RPLS),是1996年Hinchey 等[1]首先提出,也称可逆性后部脑病综合征.一般急性或亚急性起病,临床表现为头痛、癫痫发作、精神异常及视觉障碍等,影像学检查可见双侧大脑半球后部可逆性白质水肿改变[2].因症状和神经性改变都是可逆的,预后良好,一般不留下后遗症,但并非任何情况下均为可逆,未经积极有效治疗RPLS可诱发脑出血甚至死亡,所以早期诊断和治疗尤为重要[3-4].现将安徽医科大学附属省立医院2012年1-6月2例行脐血移植合并RPLS的护理体会报道如下.
关键词： 护理 脐血移植 可逆性后部白质脑病综合征 -
脐血移植临床应用研究进展
因同胞间人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因相合供者的不足,近十余年来已将供者扩展到HLA基因相合的无血缘关系人群.
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非血缘异基因脐血移植治疗恶性血液疾病的临床研究
造血干细胞移植(HSCT)是血液恶性肿瘤的主要治疗手段,干细胞的获得是HSCT的前提,脐血含有丰富的HSC,可重建造血与免疫,因而应用脐血治疗血液恶性肿瘤近年受到广泛重视,我们曾报告17例非血缘异基因脐血移植(UCBT)临床疗效[1],在延长了观察时间后,又继续分析本所自2000年3月至2002年9月45例UCBT应用于临床治疗血液恶性疾病情况,现报告如下.
