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银屑病生物制剂及小分子抑制药治疗研究进展
随着对银屑病发病机制研究的不断深入，近年来生物制剂及小分子抑制剂因其可抑制银屑病的关键发病环节而逐渐被广泛使用。本文从生物制剂及小分子抑制剂治疗的角度，对其临床相关药物的研究进展进行整理总结，为其临床应用提供依据。
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小分子酪氨酸激酶抑制剂在癌症靶向治疗的研究进展
查阅国内外相关文献,根据不同作用靶点及相关癌症将已经成功上市和处于研发阶段的酪氨酸激酶抑制剂进行分类整理与总结,综述小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.小分子酪氨酸激酶抑制剂通过特异性地与胞内酪氨酸激酶催化区结合,抑制其催化活性,阻断细胞增殖信号,一些已应用在癌症治疗或处于临床开发的各个阶段,具有良好的应用前景.
关键词： 癌症 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 小分子抑制剂 靶点 -
整合素αvβ3小分子抑制剂的设计及活性测定
目的 通过计算机虚拟筛选,寻找整合素αvβ3的小分子抑制剂,并对其活性进行测定.方法 基于整合素αvβ3的胞外区及其配体复合物三维晶体结构,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行筛选.通过细胞黏附抑制实验对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进一步进行损伤迁移实验和人脐静脉内皮细胞管腔样结构形成抑制实验,验证化合物对整合素αvβ3的作用.分子图像学方法分析高活性化合物和受体之间的作用模式.结果 用DOCK程序对三维化合物库筛选后挑选出得分高的前1 000个化合物,按化学特性和类药性的不同将化合物分类,终选择并购买了50个代表性化合物进行进一步生物学活性测定.50个化合物中7个化合物显著抑制细胞黏附活性,其中2个化合物的半数抑制浓度(IC50)在100 μmol/L以下.选择其中活性高的取代苯基双胍类化合物进一步进行研究,结果显示此类化合物能够剂量依赖性地抑制高表达整合素αvβ3的M21细胞在玻璃体黏连蛋白上的损伤迁移,并显著抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞管腔样结构的形成.分子图像学结果显示高活性化合物的双胍部分以"舒展"的方式伸入到金属离子依赖性结合位点中,并能够和其中的第220位谷氨酸(Glu)形成稳定的氢键.结论 通过计算机虚拟筛选结合生物活性测试,得到了一类靶向整合素αvβ3的全新的先导化合物.
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以Bcl-2为靶点的小分子抑制剂研究进展
Bcl-2蛋白家族作为抗肿瘤药物的作用靶点受到广泛关注，在研究其蛋白家族成员结构和功能的基础上，靶向Bcl-2小分子抑制剂不断被发现，本文介绍了细胞凋亡与Bcl-2蛋白家族间相互作用机制，并对Bcl-2小分子抑制剂的研究进展进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供思路。
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Aurora-A 激酶的研究进展
Aurora激酶家族是一组近年来发现的调节中心体和微管功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞有丝分裂的正常进程中起着非常重要的作用。相关研究表明在一些实体肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、食管癌、结肠癌、肺癌及膀胱癌等肿瘤中均出现Au-rora-A基因的高表达。目前，Aurora-A激酶作为肿瘤治疗的一个新的靶点，已经逐渐引起人们重视，其小分子抑制剂的研究和使用，尤其是与化疗药物的联合应用，将成为今后恶性肿瘤治疗的新方向。本文对近几年国内外在Aurora-A激酶的研究，对其生物学功能、与肿瘤的关系及其抑制剂的研究进展进行综述。
关键词： Aurora-A激酶 小分子抑制剂 靶向治疗 -
STAT3小分子抑制剂HJC0152抑制人头颈部鳞癌细胞株侵袭迁移能力的研究
目的:探讨新型信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)抑制剂HJC0152对人头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)细胞株侵袭和迁移能力的影响及可能机制.方法:实验分为二甲基亚砜(DMSO)组和HJC0152组.Western blot检测细胞总蛋白中STAT3、p-STAT3 Tyr705/Ser727、MMP-2/9、N/E-cadherin、TWIST1和vi?mentin蛋白表达水平及核浆蛋白中的STAT3和p-STAT3 Tyr705/Ser727蛋白表达水平;划痕实验和Transwell实验检测细胞侵袭、迁移能力;免疫荧光实验观察N/E-cadherin蛋白的表达和亚细胞定位.结果:HJC0152组细胞总蛋白和核浆蛋白p-STAT3 Tyr705表达水平均受到显著抑制,而STAT3、p-STAT3 Ser727未见明显变化;总蛋白MMP-2/9、N-cadherin、TWIST1和vimentin表达水平降低,E-cadherin水平升高.HJC0152组细胞向划痕中央移动的距离明显短于DMSO组,通过Transwell小室聚碳酸酯膜的细胞较DMSO组也显著减少.结论:HJC0152可有效抑制头颈鳞癌细胞STAT3 Tyr705的磷酸化,阻碍其发挥转录因子的作用,抑制其下游基因表达,从而干预HNSCC侵袭和迁移能力.
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蛋白激酶小分子抑制剂PET显像研究进展及其在胰腺癌诊断中的应用前景
胰腺癌为消化道较常见的恶性肿瘤。针对胰腺癌特异性诊断探针和靶向治疗的药物研究包括抗体、亲和体、多肽以及小分子化合物抑制剂，其中针对蛋白激酶的小分子抑制剂的研究备受关注。笔者综述了这一方向的PET示踪剂的研究进展，其中H-89作为异喹啉磺酰基类小分子化合物，可能是好的胰腺癌蛋白激酶小分子抑制剂之一，用正电子核素标记后，可能成为较有潜力的胰腺癌PET示踪剂。
关键词： 胰腺肿瘤 蛋白激酶 小分子抑制剂 正电子发射断层显像术 示踪剂 -
靶向肿瘤坏死因子β小分子抑制剂的筛选及其功能鉴定
目的：通过计算机虚拟筛选和细胞活性筛选，获得能靶向抑制肿瘤坏死因子β（TNFβ）的细胞毒活性的小分子抑制剂。方法根据TNFβ与肿瘤坏死因子Ⅰ型受体（TNFR1）结合的复合晶体结构，采用计算机虚拟筛选方法初步选择对接结果较好的105个小分子化合物（C1~C105），并对其进行细胞活性筛选；MTT法检测小分子化合物抑制TNFβ对L929细胞的细胞毒性；流式细胞术测定小分子化合物对TNFβ引起的细胞凋亡的抑制作用；采用碘化丙啶（PI）单染和流式分析技术检测小分子化合物对L929细胞周期的影响；采用Western blot和双转盘激光共聚焦显微镜分析小分子化合物对TNFβ引起的下游Caspase 3活化的抑制作用。结果 C35能有效抑制TNFβ引起的细胞毒作用，且这种抑制作用呈现剂量依赖性（半数抑制浓度=8.19μmol/L)；C35具有较低的细胞毒性，且对L929细胞周期无影响；C35能阻断TNFβ与其受体结合后引起的细胞凋亡通路，显著抑制TNFβ引起的L929细胞凋亡。结论成功筛选到一个TNFβ小分子抑制剂C35，其能阻断TNFβ引起的细胞凋亡通路，高效抑制TNFβ的细胞毒活性。
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MDM2-P53小分子结合抑制剂的研究进展
p53是公认的肿瘤抑制基因，主要依赖其转入因子的活性而实现抑癌作用。MDM2是p53的一个重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53的活性降低，抑癌作用减弱[4]。根据p53与MDM2之间的作用机制，研究人员着力研究抑制剂，抑制两者的结合。经过长期的研究进展，各类抑制剂开拓了治疗肿瘤的道路。通过大量的药物筛选方法和手段已经寻找出了许多p53-M D M2相互作用的新型抑制剂，但从临床研究发现小分子抑制剂是具有研究意义的。本文主要介绍现已知的一些小分子抑制剂，探讨研究人员是如何对小分子抑制剂进行改造，使这些抑制剂更有研究价值。
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基于Menin-MLL相互作用的小分子抑制剂的研究进展
多发性内分泌腺瘤1型基因编码蛋白(Menin)与混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)融合蛋白之间的相互作用可导致急性白血病,该蛋白复合物通过调控同源异型基因(HOX)的表达,导致造血干细胞的分化能力出现障碍,继而造成MLL易位型白血病,即混合谱系白血病.有研究发现,有几类小分子化合物可以占据Menin蛋白上的MLL结合口袋,干扰Menin-MLL之间的相互作用,这一发现为此类急性白血病的治疗提供了一种新的思路.本文主要介绍Menin-MLL之间蛋白-蛋白相互作用的机制以及目前几种有前景的Menin小分子抑制剂.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子.小鼠PTP-1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP-1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.按PTP-1B小分子抑制剂的结构类别对近年来文献报道的代表性小分子PTP-1B抑制剂进行综述.指出采用小分子抑制PTP-1B酶可能成为治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病以及肥胖症的新途径.
关键词： 药物化学 构效关系 综述 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 小分子抑制剂 -
抗丙型肝炎病毒药物作用靶标和小分子抑制剂研究进展
针对发病率逐年增高的丙型肝炎,目前主要依靠利巴韦林和干扰素的联合用药加以控制症状,但在治疗同时伴有明显不良反应,而且至今仍无法治愈.因此,临床上迫切需要研发出新型抗丙型肝炎病毒(HCV)药物,并且随着HCV生物学研究的快速发展,对HCV的感染和复制有了更深入的了解,加速了新药研发进程.本文综述了抗HCV药物作用靶标和新型小分子抑制剂,重点对其抑制剂的化学结构、抗HCV活性和构效关系进行了相关总结.
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抗凋亡因子Bcl-2/Bcl-XL蛋白小分子抑制剂研究进展
Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡过程中重要的调控因子.Bcl-2、Bcl-XL蛋白的过度表达是肿瘤发生及产生耐药性的重要原因之一,因此其抑制剂的开发已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点.该文在简要介绍Bcl-2蛋白家族结构和功能的基础上.对迄今已报道的抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL蛋白的小分子抑制剂按其结构类型(主要包括BH3类、苯并吡喃类、三联苯及对苯二甲酰胺类、酰胺磺酰胺类、抗霉素类、棉酚类、三酚类、喹唑啉-2(1H)-硫酮类、三吡咯环类及8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈等)进行综述,阐述各类抑制剂的发现、结构修饰、构效关系及活性研究.
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(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂研究进展
(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂通过破坏真菌细胞壁的合成而产生特异性的抗真菌作用.目前上市的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂均为环六脂肽类,只能通过静脉注射给药.研发合成简便、可口服的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂具有巨大的研究前景.本文综述了近年来葡聚糖合成酶小分子抑制剂的研究进展.
关键词： 真菌感染 (1 3)-β-D-葡聚糖合成酶 小分子抑制剂 -
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展
对近年来文献报道的小分子蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)抑制剂按其结构类别进行综述.指出PTKs与肿瘤形成、生长过程有密切关系,已成为抗肿瘤研究的一个新靶点.在过去的30多年时间里,人们对大量的天然产物及人工合成化合物进行筛选,得到了许多小分子抑制剂,一些活性强、选择性高的化合物作为抗肿瘤药已进入开发研究的不同阶段,有的正在进行临床研究.
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肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂的研究进展
肿瘤坏死因子转化酶(TACE)已经成为治疗关节炎、癌症、糖尿病和HIV恶病质等疾病的一种潜在新靶点.通过对国外近几年来出现的新型TACE小分子抑制剂的介绍,旨在对现有抑制剂进行筛选和结构改造,进一步提高TACE抑制剂的选择性,降低体内代谢毒性.
关键词： 药物化学 构效关系 综述 小分子抑制剂 肿瘤坏死因子-α转化酶 -
小分子PIM激酶抑制剂的研究进展
PIM激酶家族在各类肿瘤中高表达,并对肿瘤的发生发展起着重要的调节作用,因此PIM激酶有望成为抗癌药物的新靶点,小分子PIM激酶抑制剂具有良好的应用前景.本文从PIM激酶家族蛋白结构、在肿瘤发生发展中的作用途径以及小分子PIM激酶抑制剂的研究进展三个方面进行综述.
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前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂显像研究
目的：前列腺特异性膜抗原(PSMA)是前列腺癌诊疗的一个有效靶点。本研究组成功构建了一种新型99mTc标记PSMA抑制剂99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A，本研究主要探讨该分子影像探针在前列腺癌模型中的靶向能力，并将其与目前临床常用PET显像剂18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）、11C-胆碱进行比较。方法：利用小动物SPECT/CT显像，在PC-3和LNCaP肿瘤模型中研究99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A的靶向能力；同时在LNCaP肿瘤模型中评估18F-FDG和11C-胆碱小动物PET/CT显像效果。结果：99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A血液清除迅速，主要通过肾代谢，肠道有少量放射性摄取，其余主要器官无明显放射性摄取。PSMA不表达的PC-3模型肿瘤没有放射性摄取，PSMA高表达的LNCaP模型肿瘤高度放射性浓聚，肿瘤/肌肉比值达20.4；经2-PMPA阻断后，LNCaP肿瘤的放射性摄取大幅度降低。LNCaP模型的18F-FDG和11C-胆碱的肿瘤/肌肉比值分别仅为2.1和2.6，远远低于99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A。结论：99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A体内清除快，肿瘤摄取高，是一个理想的靶向PSMA的分子影像探针，对PSMA阳性肿瘤的显像优于18F-FDG和11C-胆碱。
关键词： 前列腺特异性膜抗原 小分子抑制剂 99mTc 小动物SPECT/CT -
(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建
目的 开展基于配体的计算机辅助药物设计,构建(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶[(1,3)-β-D-Glucan Synthase,GS]小分子抑制剂的药效团模型.方法 选取结构多样、抑酶活性较好的6个小分子构成训练集,利用Catalyst的药效团生成模块中的HipHop算法构建药效团模型,用构建的Decoyset 3D数据库对药效团模型进行评估.结果 药效团模型(pharmacoph-ore)02具有较好的富集率因子以及敏感性、特异性参数.用Decoyset 3D数据库对药效团模型进行验证,该模型具有较好的区分能力.结论 本课题开展基于活性配体的GS小分子抑制剂药效团构建,对新型小分子GS抑制剂的设计和发现具有一定的指导意义.
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MDM4小分子抑制剂的研究进展
MDM4是肿瘤抑制蛋白P53重要的负性调控因子之一,研究发现MDM4在多种肿瘤中异常扩增或过度表达,如乳腺癌、视网膜母细胞瘤等.肿瘤组织内异常扩增的MDM4通过直接抑制P53的转录功能和(或)降低P53的稳定性抑制P53蛋白的抗肿瘤活性,进而促进肿瘤细胞的增殖.近年来MDM4作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶点受到广泛关注,同时靶向MDM4的小分子抑制剂进展迅速.本文就MDM4的生物学特征及MDM4小分子抑制剂的研究进展进行综述,为针对MDM4的肿瘤治疗药物的研究与开发提供一些参考.
关键词： 原癌基因蛋白MDM4 小分子抑制剂 肿瘤抑制蛋白质p53 抗肿瘤药
