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两例MLL基因高表达的AML患者临床特征和细胞分子遗传学分析
目的:本研究旨在对急性髓系白血病中MLL基因高表达患者的临床表现和细胞分子遗传学特征进行探索与分析.方法:回顾性分析2010年1月至2016年8月来我院就诊的急性髓系白血病患者,发现2例患者MLL高表达.对这两例患者的临床和细胞分子遗传学特征进行收集和深入分析.结果:2例患者都是中年,分别诊断为FAB分型的M5b和M2a.该两例患者均具有复杂核型,并且都含有11号染色体异常,其中1例患者被RT-PCR确证为MLL-PTD(外显子2-9),另外1例为非MLL-PTD患者,经Cytoscan HD进一步分析发现:11q扩增和缺失同时存在,3p、3q、4q、5q、7q、8q、10p、10q、12p和18q都有区域缺失,4p有扩增.结论:染色体异常-5/5q-,-7/7q-和高度复杂核型同时存在时,会加速疾病不良预后.因此,尚需要进一步深入探讨遗传学异常是如何影响疾病进程.
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急性白血病相关融合基因MLL-EEN研究进展
对白血病中大量重现的细胞遗传学异常分子水平研究揭示,遗传学异常在白血病发生中起重要作用.11q23易位是白血病中常见的细胞遗传学异常,含11q23基因重排的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)预后不良.混合系白血病基因(mixed linage leukemia gene,MLL)基因定位于11q23,是果蝇三胸基因的人类同系物.目前与MLL发生融合的伙伴基因已超过40个,分布于约60个位点.EEN初发现于1例t(11;19)(q23;p13)易位的AML患者,是在19p13位点发现的第3个MLL伙伴基因.MLL外显子6的N末端连接到EEN的16个氨基酸后的C末端,形成的融合蛋白包括MLL的AT钩和甲基转移酶同源区,以及EEN的α螺旋区和SH3结构域.MLL-EEN在白血病中的分子机制可能通过磷酸肌醇途径、调控HOX基因、抑制EBP相关的Ras活动、与其他基因的交互作用以及联合致病机制而起作用.目前对MLL-EEN的研究正逐渐深入,有效治疗白血病依赖于对白血病相关基因异常机制全面深入地研究.
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MLL基因重排急性白血病患儿的临床和生物学特点研究
目的对儿童急性白血病进行混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因重排的临床和实验研究.方法应用MLL双色荧光原位杂交(FISH)基因探针进行双色FISH,以13对引物行多重RT-PCR检测融合基因,并联合染色体R带核型分析及流式细胞仪免疫表型检测,对298例儿童急性白血病中16例含有MLL基因重排患儿进行分析.结果MLL基因重排的白血病在儿童急性白血病中占5.4%,而在婴幼儿白血病中占56.3%;对106例患者进行多重RT-PCR,检测到涉及MLL基因重排11例,其中MLL/AF4 2例,MLL/AF6 1例,MLL/AF6、MLL/ELL合并MLL/AFX或HOX11各1例,MLL/AF9 2例,MLL/AF10 1例,MLL/ELL 2例.串联重复dup11q23 1例,HOX活化1例;27例进行了FISH检测,发现9例有MLL重排,其阳性率为36.0%;16例MLL基因重排患儿中14例(87.5%)有克隆性染色体异常,其中11例累及11号染色体[t(4;11)2例,t(6;11)、t(8;11)、t(7;8;11)、t(9;11)各1例,+112例,11q-3例];16例MLL基因重排患儿中11例为B系ALL,以B祖细胞或前B细胞白血病为主.5例为急性单核细胞白血病,其中3例有CD7和CD2淋系抗原表达;16例MLL基因重排患儿中8例接受治疗,7例获得完全缓解.结论多重RT-PCR和FISH联合是检测MLL重排精确和灵敏的方法,MLL基因重排中包括易位、缺失和重复.MLL基因重排的检测对儿童急性白血病预后判断和治疗方案的选择具有重要意义,并且对WHO分型将其单独列为11q23/MLL白血病提供了有力的依据.
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34例同时伴FLT3-ITD突变及MLL基因异常的急性髓系白血病患者的临床特征及转归
目的 探讨同时伴FLT3-ITD突变及MLL基因异常的急性髓系白血病(AML)患者的临床特征及转归.方法 回顾性分析34例同时伴FLT3-ITD突变及MLL基因异常的AML患者的临床资料,比较化疗、化疗加靶向药物治疗及allo-HSCT的疗效及影响因素.结果 34例同时伴FLT3-ITD突变及MLL基因异常的AML患者占同期住院AML患者的2.02％.入院时WBC＞ 30×109/L的患者占63.6％,其中WBC＞ 50×109/L者占39.4％.FAB亚型中以M5比例高,占35.3％,染色体核型异常者达63.6％,其中复杂异常占12.1％.34例患者中仅有FLT3-ITD及MLL基因异常(双基因异常)者11例(32.4％),具FLT3及MLL以外的1种及1种以上的基因异常(多基因异常)者23例(67.6％).34例患者2个疗程完全缓解(CR)率为29.4％,7例(20.6％)化疗≥3个疗程后CR,CR患者的早期复发率为52.9％.WBC＞ 50× 109/L以及多基因异常的患者2个疗程CR率较低(7.7％、5.4％),其中具有3种以上基因异常的患者无一例CR.34例患者2年总生存(OS)率为28.8％(95％CI 13.5％ ～ 46.0％),2年无病生存(DFS)率为27.1％(95％ CI 12.5％～ 44.0％).18例仅使用化疗或化疗加靶向药物治疗的患者,17例在2年内死亡,1例放弃治疗后失访.接受allo-HSCT治疗的患者3年OS率为43.4％ (95％ CI13.7％ ～ 70.4％),3年DFS率为42.7％(95％ CI 13.4％～ 69.7％).结论 同时伴FLT3-ITD突变及MLL基因异常的AML患者FAB分型以M5多见,常伴高白细胞血症、细胞遗传学异常及多基因异常.患者化疗缓解率低,早期复发率高,长期生存率低.高白细胞血症、多基因异常可能是此类患者疗效差的重要原因,allo-HSCT可改善患者的转归.
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47例MLL重排急性白血病患者EVI1和BRE基因表达及其临床意义
目的：分析伴有11q23/MLL重排急性白血病（AL）患者中EVI1及BRE基因高表达的发生率、相关性及其临床意义。方法采用骨髓细胞短期培养法制备染色体，R显带技术进行核型分析；采用MLL双色断裂点分离探针和FISH技术对47例患者进行MLL重排检测；实时定量RT-PCR（RQ-PCR）法检测患者EVI1和BRE基因的表达，并对其相关性和临床意义进行分析。结果47例患者核型均涉及11q23易位，FISH检测MLL重排均为阳性。其中37例患者行免疫表型检测，5例表达B淋系抗原CD19、CD79a或CD10，1例表达T淋系抗原CD7，余表达髓系或髓单核系抗原CD33、CD13、CD14和CD15，其中16例同时CD34（+）。RQ-PCR检测显示18例患者EVI1基因高表达，其中以t（6；11）核型和M4/M5亚型多见；t（6；11）组和t（9；11）组EVI1表达水平均高于正常对照组（P值分别为0.038和0.022）。15例患者BRE基因高表达，其中以t（9；11）核型和M4/M5亚型多见。t（4；11）、t（6；11）、t（9；11）、t（11；19）组EVI1表达水平与正常对照组相比均增高（P值均<0.05）；t（4；11）、t（9；11）组均高于t（6；11）组（P值分别为0.004和0.012）。47例患者中35例死亡，12例存活，中位生存期为10.0个月。总体比较EVI1基因高表达组中位生存期较低表达组短（P=0.049）。各MLL对手基因组中，仅t（9；11）组EVI1基因高表达者中位生存期短于低表达者（P=0.024）。t（9；11）伴BRE高表达者中位生存期较低表达者长（P=0.024）。在t（9；11）组中可见BRE高表达而EVI1低表达者预后好于BRE低表达而EVI1高表达者。结论11q23/MLL重排AL患者中EVI1基因高表达发生率高，为预后不良指标。其中尤以t（6；11）和M4/M5多见。BRE基因高表达在该类白血病中发生率较高，以t（9；11）和M5多见。
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伴特征性t(11；22) (q23；q11.2)染色体易位白血病二例报告附文献复习
目的 报道2例伴少见的特征性t(11;22)(q23;q11.2)染色体异常的原发急性髓系白血病(AML)患者,探讨其临床和生物学特征.方法 对2例患者分别进行了骨髓形态学、免疫分型、染色体、荧光原位杂交(FISH)、PCR基因扩增及基因测序检查,并结合临床资料分析.结果 两例患者骨髓形态学特征分别表现为AML-M5和AML-M2,免疫分型符合AML-M5及AML-M2或M4的异常表现,与已报道的伴t(11;22)(q23;q11.2)染色体异常患者及无MLL重排的患者基本一致;染色体核型分别为单纯t(11;22)(q23;q11.2)及伴t(11;22)(q23;q11.2)的复杂核型;FISH证实涉及MLL基因,PCR基因扩增及基因测序显示涉及11号染色体的MLL基因和22号染色体的SEPTIN5基因,形成MLL-SEPTIN5融合基因.两例患者经DHA或DA方案诱导化疗,均获血液学完全缓解,其中一例在中剂量阿糖胞苷巩固治疗期间复发并死亡.结论 伴少见t(11;22)(q23;q11.2)染色体异常的患者符合AML的临床和实验室表现;易位后形成MLL-SEPTIN5融合基因;常规化疗缓解后易复发,预后不佳.
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世界卫生组织2016年骨髓增生异常综合征分类更新解读
2016年,世界卫生组织(WHO)对骨髓增生异常综合征(MDS)的细胞形态学重现性特征细化,并综合染色体、分子生物学变化及临床预后,对MDS分类进行了修订.取消以血细胞减少系列的名称,代以MDS伴相应病态造血、原始细胞和细胞遗传学异常.骨髓原始细胞比例以全髓有核细胞计,取消既往的“非红系”计算,使得过去符合急性红白细胞白血病再分类为MDS-EB.del(5q)预后良好,除外单体7和del(7q),再伴有1个额外核型异常亦不影响预后.在原始细胞增多和出现MDS典型染色体时,不需要形态学病态造血指标达标即可诊断MDS.SF3B1突变与MDS-环状铁幼粒红细胞(RS)关系紧密,使RS阈值降至5％.TP53突变或缺失则预后不良.NPM1和MLL阳性提示进展为AML.
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MEIS1在MLL相关白血病中作用的研究进展
在急性白血病中,部分患者髓系亲嗜性白血病病毒整合位点1(MEIS1)蛋白表达增加.其与PBX蛋白结合后,参与同源盒基因介导白血病的发生.同时,在正常造血过程和其他生理环节以及胚胎发育期中,MEIS1也发挥关键的调节作用,包括造血系统的分化维持、眼的发育调节等.该文从MEIS1在机体内的正常生理功能,以及MEIS1在加_上相关白血病中所发挥的生物学作用两方面展开综述.
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基于Menin-MLL相互作用的小分子抑制剂的研究进展
多发性内分泌腺瘤1型基因编码蛋白(Menin)与混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)融合蛋白之间的相互作用可导致急性白血病,该蛋白复合物通过调控同源异型基因(HOX)的表达,导致造血干细胞的分化能力出现障碍,继而造成MLL易位型白血病,即混合谱系白血病.有研究发现,有几类小分子化合物可以占据Menin蛋白上的MLL结合口袋,干扰Menin-MLL之间的相互作用,这一发现为此类急性白血病的治疗提供了一种新的思路.本文主要介绍Menin-MLL之间蛋白-蛋白相互作用的机制以及目前几种有前景的Menin小分子抑制剂.
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P53功能性失活在MLL白血病发生中的可能机制
在多种类型的急性白血病中,常发生MLL蛋白节段与其他多种非相关蛋白融合的现象.目前认为,这种融合引起MLL的激活直接促成了正常骨髓细胞向白血病癌细胞的转变.然而,此过程发生的机制目前尚不清楚.近我们发现白血病MLL的融合可以消除肿瘤抑制蛋白P53的抑癌作用,后者则是通过引导受损细胞自毁来发挥抗癌作用的,与大多数癌症中p53基因的高突变率相比,在白血病中仅有少量p53基因的突变,提示白血病中MLL融合蛋白通过对P53功能的抑制,至少部分加速了疾病的进展.这一点如果被证实,则可能为白血病细胞中P53通路的重新激活提供一条新的途径,从而为那些检测出有MLL融合的白血病人处理提供一种合理的治疗方法.
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急性单核细胞白血病CD56、CD11b表达及临床意义
目的 探讨细胞表面分化抗原CD56、CD11b在急性单核细胞白血病(AML-M_5)的表达及临床意义.方法 采用流式细胞术,G 显带技术进行核型分析,双色混合谱系白血病(MLL)基因探针和间期荧光原位杂交(I-FISH)技术,对113例初治成人AML-M_5患者进行免疫学和细胞遗传学检测,并回顾分析其临床资料.结果 113例患者中CD56表达率28.32%(32例),CD11b表达率73.45%(83例),CD56~+患者高表达CD11b(P<0.01),且CD11b的表达水平与CD56呈正相关(P<0.05);113例患者中异常核型患者占48.67%(55例),其中伴11q23异常者占22.12%(25例):I-FISH检测MLL阳性25例;CD56、CD11b共表达的患者比CD56、CD11b双阴性患者外周血白细胞计数、骨髓原始加幼稚细胞数高(P<0.01);前者多合并异常核型,以累及11q23异常常见(P<0.05);较后者容易出现浸润表现、多为难治性白血病患者(P<0.01);且前者完全缓解率及中位生存期均较后者低(P<0.01);CD56~+患者与CD11b~+患者相比,前者合并异常核型及难治性白血病较后者多(P<0.05),而在外周血白细胞计数、骨髓原始加幼稚细胞数、髓外浸润、完全缓解率及中位生存期均无差别(P＞0.05).结论 CD56~+、高表达CD11b的AML-M_5患者易出现异常核型,以累及11q23/MLL基因异常多见,易合并髓外浸润,且多为难治性患者,预后较差.
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NPM1突变及H3K79甲基化的研究进展
白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤,其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)约占所有白血病的59％,其发病机理尚不十分清楚,现认为多种因素在多个层面、多个阶段的相互作用导致白血病的发生.NPM1蛋白可以穿梭于胞浆与胞核之间,并主要定位于细胞核内,与多种蛋白结合.NPM1突变在急性髓系白血病中占25～30％,产生的突变的NPM1蛋白因缺乏核定位肽段而滞留于细胞浆,对细胞核的稳定性以及某些癌基因的表达产生负面影响.在含有NPM1基因突变的AML中,约70％的病人同时含有DNA甲基化调节基因的突变(DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2等),并且已知表观遗传学的异常可以直接破坏核稳定性,上调某些白血病相关基因的高表达.NPM1突变基因的白血病细胞具有特殊的基因表达特征,如HOX家族基因、MEIS1基因在突变系统中显著高表达,这些基因不仅是引发白血病的关键调节子,而且是MLL融合蛋白的下游靶点.在携带有MLL融合蛋白的AML中,MLL的融合伴侣可以募集DOT1L,对MLL靶点基因上的H3K79位点进行甲基化,造成这些基因过度活化.同MLL基因的异常相比,NPM1突变保持着相似的转录特点,然而NPM1突变是否能够影响组蛋白H3K79甲基化的变化还不是很清楚.本综述着重探讨NPM1突变与H3K79甲基化的关系,以及H3K79甲基化转移酶DOT1L抑制剂对NPM1突变的AML的作用,从而为白血病发病寻求新的分子机制和治疗策略.
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PTEN、MLL基因在T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的表达及其意义
目的 分析肿瘤抑制基因PTEN、混合系白血病(MLL)基因等在T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)的表达及意义.方法 选用76例T-LBL/ALl患者淋巴结存档蜡块,应用免疫组织化学EnVision法进行 PTEN标记,用20例反应性增生淋巴结标本作正常对照.并用荧光原位杂交(FISH)技术检测MLL基因所在1 1q23染色体的断裂和扩增情况.结果 76例T-LBL/ALL中,PTEN的表达率为64.47%(49/76),低于淋巴结反应性增生的100%(20/20)(λ2=19.220,P＜0.05).PTEN表达与临床分期、Ki-67、乳酸脱氢酶(LDH)呈负相关(P＜0.05).76例T-LBL/ALL中,MLL基因发生1 1q23染色体断裂13例(17.11%),扩增18例(23.68%).MLL基因断裂组总体生存率(25.0%)低于非断裂组(43.6%)(λ2=11.357,P＜0.05).MLL基因扩增组总体生存率(17.1%)低于非扩增组(42.7%)(λ2=4.533,P＜0.05).结论 抑癌基因PTEN表达降低在T-LBL/ALL的发生发展中可能具有重要作用.MLL基因发生染色体1 1q23断裂和扩增有助于对T-LBL/ALL预后的判断,发生MLL基因断裂或扩增的T-LBL/ALL预后较差,提示MLL基因断裂或扩增可能为T-LBL/ALL的一种分子亚型.
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急性髓系白血病混合谱系白血病基因重排的表达及临床特点
目的 对急性髓系白血病(AML)进行混合谱系白血病(MLL)基因重排的实验室和临床特点研究.方法 以多重RT-PCR方法对98例AML进行MLL基因重排检测,并结合流式细胞仪免疫表型检测,对其中10例MLL基因重排患者进行分析.结果 在98例AML中MLL基因重排者10例(10.2%),其中2例MLL/AF6,2例MLL/AF9,1例MLL/AF17、1例MLI/ELL,2例MLL/AFl0,2例dup11q23.MLL基因重排患者中7例为M5,2例为M4,1例为M2.其中3例有CD10或CD22淋巴系抗原表达.10例MLL基因重排患者中8例接受治疗,6例获得完全缓解,监测相应的MLL基因重排发现,持续阴性者可长期存活,持续阳性者很快复发,阳性者经强化治疗后可转阴.结论 多重RT-PCR是临床检测MLL基因重排较为精确和灵敏的方法,MLL基因重排的监测在AML在预后判断和治疗方案的个体化选择方面有重要意义.
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人急性淋巴细胞白血病细胞系的研究进展
急性淋巴细胞白血病(ALL)是一组来自B系或T系淋巴前体细胞的恶性克隆性疾病.ALL不仅在儿童急性白血病中为常见,亦占成年人急性白血病的20％,其恶性程度高,治疗效果差,缓解率低.有关生物学特性及药理学的研究对改善ALL患者生存率及提高生命质量具有重要作用.来源于ALL患者的人ALL细胞系为探索ALL的发生、演变机制和相关药物研发提供了不可替代的细胞模型.目前已建立的人ALL细胞系几乎涵盖大部分ALL的免疫分型及特异性染色体异常,对推动ALL遗传学诊断及靶向治疗进展起到重要作用.文章对人ALL细胞系的建系进展,尤其是携带费城染色体及MLL基因重排的人ALL细胞系进行综述.
