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三氧化二砷诱导肿瘤细胞死亡的分子机制研究进展
三氧化二砷(As2O3)在血液系统肿瘤和多种实体肿瘤的治疗中已取得了一定的成就,然而其抗癌机制尚未得到系统阐明.凋亡是公认的砷剂诱导肿瘤细胞死亡的基本方式,此外自噬性细胞死亡(autophagy)、程序性坏死(necrosis)以及永久性衰老(permanent aging)等刚被人们认识的非凋亡性死亡近也被报道在砷剂杀灭肿瘤细胞的作用中扮演重要角色.多种细胞死亡模式的发现对砷剂抗癌机制的深入研究和临床应用具有极其重要的意义.本文结合新研究成果,对As2O3诱导肿瘤细胞多种死亡模式(凋亡、自噬性死亡、程序性坏死及永久性衰老)的分子机制进行了综述,并分析了在砷剂治癌过程中如何利用不同死亡模式的协同作用大程度地提高其临床应用价值,以期为未来As2O3抗癌和增敏机制的深入研究提出新的研究方向.
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自噬在帕金森病发病中的作用
自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径,主要起着调节性的作用以保护细胞免遭感染、癌症、神经变性、老化,以及心脏疾病等在内的各种病理性损伤,与细胞的存活、分化、发育和内环境稳态的维持密切相关.近来的研究表明,自噬在清除与神经变性疾病相关的错误折叠蛋白和易聚集蛋白方面起关键作用,尤其在帕金森病的发生、发展过程中发挥重要作用.
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脊髓损伤中细胞自噬的研究进展
脊髓损伤（ SCI）是一种可逆性差、致残比率高的中枢神经系统损伤性疾病，其治疗也一直是医学界的难点问题。脊髓损伤后伴随的运动功能障碍归因于直接的外力损伤以及随后的病理生理学损伤机制，即原发性损伤和继发性损伤。这些机制参与SCI前期的广泛出血和神经细胞的死亡丢失等。原发性损伤是外力作用于脊髓造成的不可逆损伤，且无有效的治疗方法。继发性损伤是由原发性损伤引起的复杂的继发性病理生理变化，是一种细胞和分子水平的主动调节过程，属可控性损伤，故目前对于脊髓损伤的研究主要集中在继发性损伤方面［1］。而在脊髓继发性损伤后以神经损害为主要表现，神经细胞死亡并非源于脊髓直接损伤，而目前认为至少有三种细胞死亡方式参与了神经组织损伤：细胞凋亡、自噬性细胞死亡和细胞坏死三种类型［2］。关于脊髓损伤后的的细胞凋亡研究较多、也较透彻，细胞坏死则被认为是无序不受调控的被动细胞死亡，而有关脊髓损伤后细胞自噬的研究成为近来的研究热点。自噬作为广泛存在于真核细胞中的基本生命现象，是程序性细胞死亡形式之一，近年来备受关注。自噬的两面性与脊髓损伤后继发性损伤密切相关，本文就近年来自噬与程序性细胞死亡，及自噬在脊髓损伤中作用的研究进展做一综述。
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自噬在肿瘤发生中的作用机制及临床价值研究
随着对肿瘤研究的不断深入,人们发现肿瘤的发生、发展与紊乱的程序性细胞死亡密切相关.近年来的研究发现自噬性细胞死亡是程序性细胞死亡的一种新的存在形式.在多种通路的调控下,自噬和肿瘤可以进行双向调节.不仅如此,自噬可以通过不同的机制对肿瘤进行双重调节.由于自噬与肿瘤之间存在大量调节通路,所以将自噬与肿瘤免疫治疗相结合是一种新型有效并具有一定可行性的多模式治疗策略.本文总结了自噬与肿瘤研究的相关内容,并且着重讨论了自噬与肿瘤发生、发展的相关机制以及自噬在新型多模式治疗中的应用价值.
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电离辐射对卵巢癌细胞SKOV3中Beclin1基因的影响
自噬(autophagy)是指细胞通过溶酶体对自身结构的吞噬降解,实现细胞的代谢需要和某些细胞器的更新.当自噬调控机制发生异常时,将导致细胞功能改变,甚至引起细胞死亡,即自噬性细胞死亡[1-3].Beclin 1又称BECN1,是早被发现的哺乳动物调控自噬性死亡的基因,与酵母自噬基因ATG6同源,位于人染色体17q21上,编码一个含有450个氨基酸、相对分子质量为60×103的蛋白质[4].Beclin 1是自噬调节通路中重要的自噬调节基因,是一种双等位抑癌基因,与传统的抑癌基因不同,只有在双等位基因都表达时才能够发挥抑癌作用,其杂合性缺失可明显导致肿瘤的发生[5].有研究表明,Beclin 1在人类散发性前列腺癌中下降40％,在乳腺癌中下降50％,在卵巢癌中下降达到了75％[6].本实验中,通过基因工程的方式构建Beclin 1基因的过表达模型和干扰模型,在基因水平改变Beclin 1的表达,通过检测电离辐射后Beclin 1的表达变化,探讨其在自噬中的作用,从而为辐射联合基因治疗提供理论依据.
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九节龙皂苷诱导胶质瘤细胞SHG-44MG发生自噬性细胞死亡及其机制研究
目的 研究九节龙皂苷(A ·DS)诱导人脑胶质瘤细胞SHG-44MG细胞发生自噬性细胞死亡及其机制研究.方法 MTT法检测A·DS对人胶质瘤细胞SHG-44MG增殖的影响,Western blot定量分析自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3的表达.免疫细胞化学定位、定性检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3的表达.结果 随着A·DS浓度的增加,SHG-44MG细胞的生存率降低;Western blot结果表明,随着A·DS浓度的增大,SHG-44MG细胞中的自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3的表达明显增加.免疫组化实验结果显示,A ·DS可剂量依赖性的促进自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3的表达.结论 A·DS可剂量依赖性的抑制SHG-44MG细胞增殖,通过促进自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3的表达,诱发SHG-44MG细胞发生自噬性细胞死亡.
关键词： 九节龙皂苷 SHG-44MG胶质瘤细胞 自噬性细胞死亡 -
有丝分裂与有丝分裂灾变
细胞分裂与细胞死亡是生命运动在微观水平上表现出的对立与统一,对细胞死亡的研究迟于细胞分裂将近一个世纪.细胞面对死亡有着多种选择,可以是坏死、凋亡、自噬性细胞死亡,也可以是细胞有丝分裂灾变或者某种未知的新方式.有丝分裂灾变通常指由异常有丝分裂引发、并在有丝分裂过程中或之后的细胞间期中完成的细胞死亡事件.近来,人们提议将其作为一种先于细胞死亡或衰老发生但又与其不同的抑癌途径.本文综述了细胞有丝分裂过程及其主要调节因子,以及与细胞有丝分裂密切相关的有丝分裂灾变现象的发现、生物学特征、分子机制和潜在应用价值,不仅丰富了人类对生命现象的认识,而且为癌症放化疗提供了理论依据,亦为建立新型抗癌药物筛选模型打开了新思路.
关键词： 有丝分裂 凋亡 自噬性细胞死亡 有丝分裂灾变(细胞裂亡) 癌症放化疗 -
自噬相关基因在肿瘤发生中的功能及作用机制
自噬是一种广泛存在于真核细胞中与溶酶体降解细胞组分相关的、进化上高度保守的、多种基因和信号通路共同调控的重要生理、生化过程.生物体依靠自噬维持细胞的自我保护、蛋白代谢和细胞内外环境平衡.近年来,随着对肿瘤研究的不断深入,发现肿瘤的发生、发展与自噬的紊乱密切相关.多种自噬相关基因(ATGs)通过不同的信号调节通路和机制,对肿瘤进行双重调节.本文着重介绍自噬在肿瘤发生、发展中的作用,特别是几种重要的自噬相关基因在肿瘤发展中的功能及分子信号通路.
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细胞死亡方式的新理念
起初人们认为不同细胞死亡方式之间潜在的细胞调节是不同的,然而,近来的研究显示细胞死亡的潜在机制较复杂,在一定情况下,不同细胞死亡方式之间相互联系甚至相互转化.对几种细胞死亡方式之间的区别和联系进行了回顾.有助于评价关键的细胞死亡途径,发现新的治疗干预措施.
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细胞死亡方式及其清除
细胞死亡可根据其表观形态学分为：细胞凋亡、坏死、细胞自噬等；也可根据有无核酸酶或不同类别的蛋白酶的参与分为：半胱天冬酶参与的细胞死亡，钙激活中性蛋白酶参与的细胞死亡，组织蛋白酶和谷氨酰胺转胺酶参与的细胞死亡；还可以根据功能方面分为：程序性的细胞死亡，意外的细胞死亡，生理性的细胞死亡或病理性的细胞死亡；或者根据免疫学特性分为：免疫原性的细胞死亡或无免疫原性的细胞死亡。2009年细胞死亡命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD）［1］建议统一根据形态学标准定义和分类细胞死亡，目前发现细胞死亡种类有凋亡（ Apoptosis ）、自噬性细胞死亡（ Autophagic cell death ）、坏死（ Necrosis ）、角化性细胞死亡（ Cornification ）、非典型细胞死亡，包括有丝分裂崩溃（ Mitotic catastrophe ）、失巢凋亡（Anoikis）、沃勒变性（Wallerian degeneration）、副凋亡（ Paraptosis ）、细胞焦亡（ Pyroptosis ）、内亡（Entosis）、兴奋性中毒（Excitotoxicity）、铁死亡（Fer-roptosis）。死亡细胞的有效清除对一个有机体的存活是必要的。正在死亡的或者已经死亡细胞的通过吞噬作用清除，根据不同的细胞死亡模式即凋亡、自噬和坏死，存在不同的机制来保证细胞残骸的清除。
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自噬在急性心肌梗死发病中作用的研究进展
自噬是生物细胞内普遍存在且高度保守的一种生理过程,其通过溶酶体融合降解细胞内的大分子组分、受损的细胞器以及侵入胞内的病原菌,以达到维持细胞稳态的目的.自噬在多种疾病的发生发展中也发挥十分重要的作用,尤其是心血管疾病.自噬对其病程的发展可以发挥两种截然不同的作用.适当的自噬作用可以降低炎症反应和氧化应激促进细胞的存活,以及通过减少泡沫细胞的形成而对维持心血管的正常功能起一个保护作用;但过度的自噬作用会对细胞造成不可逆的损伤,诱导细胞发生不依赖于caspase的自噬性细胞死亡,增加局部的炎症反应,从而促进动脉粥样硬化病变的发展.本文就自噬在急性心肌梗死发生发展中作用的研究进展进行了综述,探讨自噬成为预防及治疗心血管疾病新靶标的可能性.
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细胞自噬与心肌缺血再灌注损伤研究进展
本文对细胞自噬、心肌缺血再灌注损伤、自噬对心肌缺血再灌注损伤的作用、心肌再灌注时细胞自噬机制等方面的研究进展进行综述。
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自噬在环境污染物细胞毒性机制中的作用
自噬是指细胞内受损细胞器及大分子物质包裹于双层或多层膜结构,形成自噬小体,自噬小体与溶酶体融合并对其内容物进行消化的过程.正常水平的自噬是一种通过降解胞内异常组分以维持细胞稳态的过程,然而自噬水平过度上调则引起细胞自噬性死亡.本文通过总结自噬在环境污染物毒作用机制中发挥的作用,为环境污染物的毒作用机制研究提供线索.
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细胞自噬与肺癌关系研究进展
多细胞生物生命过程中细胞死亡有程序性和非程序性之分,后者即坏死.程序性细胞死亡按其发生机制不同可以分为凋亡、自噬性细胞死亡、Paraptosis、细胞胀亡等[1].自噬(autophagy)现象是一种高度保守的细胞行为,几乎存在于所有的物种,构成了从简单的单细胞生物、植物到哺乳动物细胞中广泛存在着的降解-再循环系统的重要组成部分,并且是完整细胞器和大分子蛋白降解的主要途径[2].自噬的失调和肿瘤的发生、发展、转归关系密切[3].肺癌细胞自噬性死亡可能成为肿瘤治疗的新靶点.现就细胞白噬及其与肺癌关系的研究进展作一综述.
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细胞自噬分子机制以及与肿瘤及肿瘤治疗的研究进展
细胞死亡分为程序性细胞死亡和坏死,而程序性细胞死亡又可分为两种,Ⅰ型为细胞凋亡,Ⅱ型是自噬性细胞死亡(1).自噬是细胞对自身结构进行蛋白降解的一种方式,具有多种生理功能.近年来对细胞自噬的研究有了很大的进展.本文就细胞自噬分子机制以及细胞自噬与肿瘤发生的相互关系的研究进展作一综述.
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自噬在肝癌中的表达及相关机制研究进展
自噬是广泛存在于真核细胞生物中的一种溶酶体依赖性的降解系统,它通过降解长寿命蛋白和破损的细胞器而在细胞中发挥一系列生物功能,这对保持细胞内环境的稳定有很大的帮助.但在许多生理及病理应激情况下(诸如营养缺乏、内质网应激等)自噬会被过分激活而导致细胞的死亡,这种死亡方式被称为Ⅱ型程序性细胞死亡,又称自噬性细胞死亡[1].自噬与肿瘤、免疫系统疾病、病原体感染及多种神经退行性疾病等许多疾病有密切的关系.
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GANT61通过自噬性细胞死亡抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖
目的 观察Hedgehog通路抑制剂GANT61对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用.方法 GANT61作用MCF-7细胞后,通过流式细胞术检测细胞死亡;提取处理细胞总RNA和蛋白.分别采用Real-time PCR和Westem blot检测Hedgehog通路SHH、Gli1、Gli2及自噬标志物LC3-Ⅱ表达;处理细胞固定后通过电子显微镜观察GANT61诱导的自噬体形态;自噬抑制剂3-MA处理细胞或自噬相关基因atg5 siRNA转染细胞后再用GANT61作用,流式细胞术检测细胞死亡数量.结果 GANT61能明显诱导MCF-7死亡,降低Hedgeho g通路SHH、Gli1、Gli2表达水平,提高LC3-Ⅱ蛋白表达,并可诱导MCF-7细胞产生自噬体.3-MA及atg5 siRNA可减弱GANT61诱导的细胞死亡.结论 GANT61通过诱导自噬性细胞死亡机制发挥抗乳腺癌细胞活性.
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雷帕霉素上调Beclin1诱导肝癌细胞死亡的体外研究
目的 研究雷帕霉素诱导肝癌细胞死亡的方式以及时效与量效关系.方法 锥虫蓝排斥实验分析雷帕霉素诱导肝癌细胞死亡的时效、量效关系；透射电镜技术检测雷帕霉素诱导肝癌细胞死亡方式；Western blot检测Beclin 1表达变化.结果 雷帕霉素诱导肝癌细胞死亡具有时效和量效关系；可诱导肝癌细胞的凋亡和自噬性细胞死亡；可上调Beclin 1蛋白的表达.结论 雷帕霉素可能是一种新的有效的肝癌化疗药物.
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溴隐亭诱导垂体瘤自噬性细胞死亡的实验研究
目的 探讨溴隐亭诱导垂体瘤细胞死亡的方式及意义. 方法 收集滨州医学院附属医院神经外科自2013年6月至2015年12月手术切除的泌乳素型垂体腺瘤标本30例,免疫组化染色检测瘤组织和正常脑组织微管相关蛋白1轻链3(LC3)和Bcl-2蛋白的表达;体外常规培养大鼠垂体瘤MMQ细胞,加入60 μmol/L溴隐亭作用24 h后,流式细胞术检测细胞周期的变化;分别加入0、30、60 μmol/L溴隐亭作用24h后,Western blotting检测MMQ细胞LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ、Bcl-2和Bax蛋白的表达. 结果 泌乳素瘤和正常脑组织LC3蛋白的高表达率分别为80％(24/30)、0％(0/30),Bcl-2蛋白高表达率分别为83.33％(25/30)、0％(0/30).泌乳素瘤组织LC3、Bcl-2蛋白的高表达率均高于正常脑组织,差异有统计学意义(P＜0.05);术前服用溴隐亭后泌乳素升高患者LC3和Bcl-2蛋白的高表达率高于术前服用溴隐亭后泌乳素降低患者,差异有统计学意义(P＜0.05);流式细胞术检测显示溴隐亭诱导组G0～G1期细胞数显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);Western blotting检测结果显示0、30、60 μmol/L溴隐亭诱导组MMQ细胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值依次增加,差异有统计学意义(P＜0.05).0、30、60 μmol/L溴隐亭诱导组MMQ细胞Bcl-2/Bax比值比较差异无统计学意义(P＞0.05). 结论 溴隐亭诱导的垂体腺瘤细胞的死亡方式主要是自噬性细胞死亡而不是细胞凋亡.
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自噬及其抑制剂的研究进展
自噬是指细胞内的长寿命蛋白质以及受损的细胞器经溶酶体途径被降解的过程,是真核细胞所特有的现象.自噬包括巨自噬(maeroautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)、微自噬(microautophagy)这3种主要方式,其中,巨自噬就是通常所说的自噬.高温、缺氧、饥饿等应激时产生自噬能帮助细胞抵御这些不利因素,发挥细胞保护作用.但是,自噬过度激活或不适时则会导致细胞死亡,即自噬性细胞死亡(autophagic cell death)[1].已有研究表明白噬的失调与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及感染等疾病密切相关.目前,小分子的自噬抑制剂已广泛地应用到上述疾病的研究当中,为探明自噬与相关疾病的关系提供了新的思路,因此,本文就近年来关于小分子自噬抑制剂的研究进展作一综述.
