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HOXA10在子宫内膜组织周期性表达与调控机制
HOXA10基因是多基因家族的转录调节基因之一,参与生殖道发育、胚胎植入的调控、细胞定向分化和增殖.近年来研究发现,HOXA10通过激活或抑制下游靶基因的转录来诱导子宫内膜成熟,并指导胚胎着床,在决定子宫内膜容受性方面起重要作用,且在子宫内膜异位症(EM)及其相关不育发病中发挥作用,EM患者子宫内膜容受性(endometrial receptivity)发生改变可能是其发生不育的原因之一.
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HOXA1O,Meis1在构建子宫内膜容受性分子网络中的作用
胚胎着床是哺乳动物生殖的关键环节之一.HOXA10作为雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子,介导胚胎着床的多个环节.HOXA10对胚胎着床的多效性调控作用是通过对其下游基因的调控介导.转录因子Meis1可能与HOXA10结合形成异源二聚体,通过增强HOXA10与下游靶基因结合的特异性,从而在构建子宫内膜容受性独特的分子网络中发挥重要作用.
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滋肾育胎丸对促排卵小鼠着床期子宫内膜HOXA10及下游基因整合素β3表达的影响
目的 探讨滋肾育胎丸对促排卵小鼠胚胎着床期子宫内膜容受性的影响. 方法 将75只雌性动情间期昆明小鼠随机分为5组,正常组予以生理盐水处理,模型1组给予生理盐水+孕马血清促性腺激素(PMSG)+人绒毛膜促性腺激素(HCG),模型2组给予生理盐水+促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)+ PMSG+ HCG,治疗1组给予滋肾育胎丸+PMSG+HCG,治疗2组给予滋肾育胎丸+GnRH-a-+-PMSG+ HCG.造模成功后,检测小鼠子宫内膜中同源框异形基因A10(HOXA10)及下游靶基因整合素β3 mRNA和蛋白的表达. 结果 与正常组比较,模型1组和模型2组HOXA10 mRNA和蛋白表达均下降,其下游靶基因整合素β3 mRNA及蛋白表达亦下降,组间比较差异有统计学意义(P＜0.01).模型各组与治疗各组比较,治疗各组HOXA10 mRNA和蛋白表达增加,其下游靶基因整合素β3 mRNA和蛋白表达亦增加,组间比较差异有统计学意义(P＜0.01). 结论 滋肾育胎丸可能通过上调HOXA10及其下游靶基因整合素β3的表达,改善促排卵后子宫内膜的容受性.
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雌、孕激素及肝素结合生长因子对Ishikawa细胞HOXA10基因表达的调节
目的 通过体外实验研究雌激素、孕激素、肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)对Ishikawa细胞中HOXA10基因表达的调节,探讨HOXA10基因在胚胎种植中的意义. 方法 体外培养高分化子宫内膜癌细胞Ishikawa,按实验目的分别加入雌激素、孕激素、雌孕激素联合、雌孕激素RU486联合、HB-EGF刺激48 h后,采用免疫荧光、逆转录聚合酶链反应、免疫印迹三种方法测定各个条件下Ishikawa细胞中HOXA10基因的表达. 结果 雌、孕激素单独或联合作用48 h后都可以显著提高Ishikawa细胞中HOXA10基因的表达(P＜0.05),同时加RU486后HOXA10基因表达的上调趋势减弱.加HB-EGF刺激48 h后HOXA10基因的表达量增高(P＜0.05). 结论 雌、孕激素、HB-EGF对HOXA10基因的表达具有上调作用,RU486能够抑制孕激素的上调作用.
关键词： HOXA10 Ishikawa细胞 调节 胚胎着床 -
子宫腺肌病中同源框基因10和整合素β3的表达与不孕的关系
目的:观察同源框基因10(HOXA10)及整合素β3(Intβ3)在子宫腺肌病(AM)患者在位内膜、子宫内膜-肌层交界面以及异位病灶中的表达情况,探讨子宫腺肌病不孕原因.方法:以2014年2～8月在本院住院因子宫腺肌病行子宫全切术者31例为观察组,其中增殖期内膜15例,分泌期内膜16例;因宫颈上皮内瘤变Ⅲ级(CINⅢ级)或宫颈肌瘤行子宫全切术者33例为对照组,其中增殖期内膜15例,分泌期内膜18例.通过免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接(SP)法,测定并分析子宫腺肌病患者在位内膜、内膜-肌层交界面以及异位病灶中HOXA10与Intβ3的表达情况,并用双盲法评分进行分析比较.结果:①无论在增殖期还是分泌期,观察组结合带HOXA10和Intβ3的表达均低于对照组(P＜0.05).②增殖期HOXA10观察组异位内膜表达弱于对照组正常内膜,而与在位内膜未发现有差异(P＞0.05);Intβ3表达强度由高到低依次为对照组正常内膜、观察组异位内膜、观察组在位内膜(P＜0.05).③观察组在位内膜和对照组正常内膜增殖期HOXA10及Intβ3的表达均低于各自分泌期(P＜0.05).④观察组在位内膜增殖期和分泌期HOXA10及Intβ3的表达分别低于同期对照组正常内膜(P＜0.05).结论:子宫腺肌病患者在位子宫内膜、结合带Intβ3及HOXA10的表达下降,异位病灶处Intβ3表达增强,分泌期该两种因子均低表达,可能是导致不孕的重要原因之一.
关键词： HOXA10 Intβ3子宫腺肌病 不孕 子宫内膜 免疫组织化学 -
寄生助孕冲剂对胚泡着床障碍小鼠HOXA10表达的影响
目的 观察寄生助孕冲剂对胚泡着床障碍模型小鼠HOXA10表达的影响.方法 将孕鼠随机分为正常组、模型组、西药对照组和中药(高、中、低剂量)治疗组,从妊娠第1天起分别给予生理盐水、地屈孕酮和寄生助孕冲剂(高中低剂量)灌胃治疗.妊娠第4天上午皮下注射米非司酮0.08mg/只,正常组不予任何处理.妊娠第5天处死小鼠留取子宫组织,运用实时荧光定量PCR法检测内膜中HOXA-10的含量.结果 与模型组比较,中药(高、中剂量)治疗组均有利于提高HOXA-10的表达(P<0.05).结论 寄生助孕冲剂可以提高同源框基因10的表达量,从而改善着床障碍小鼠子宫内膜容受性,促进胚泡着床.
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同源盒基因HoxA10的重组逆转录病毒载体及稳定包装细胞株的建立和鉴定
本研究构建携带同源盒基因hoxA10的重组逆转录病毒载体,并建立稳定产毒的包装细胞株.通过PCR扩增获得hoxA10基因编码区全长序列,克隆至逆转录病毒载体MSCVneo,并测序鉴定插入的hoxA10基因.将重组载体及空载体经脂质体分别转染包装细胞系PT67,以G418筛选稳定产毒细胞株.收集病毒悬液并测定病毒滴度.结果表明:重组逆转录病毒载体MSCVneo插入的hoxA10基因序列正确.将筛选所得的高效产毒细胞株命名为PT67/MSCVneo、PT67/MSCVneo-hoxA10.测定病毒滴度分别为5×105CPU/ml、4×104CFU/ml.结论:成功构建了同源盒基因hoxA10的重组逆转录病毒载体,建立了稳定、高效、准确产生逆转录病毒的细胞株,为探讨hoxA10基因在造血干细胞的增殖和分化功能提供了实验基础.
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补肾调经方和逍遥丸对小鼠子宫HOXA10表达的比较研究
目的 观察补肾法、疏肝法对小鼠子宫HOXA10蛋白及mRNA表达的影响.方法 将90只雌性小鼠随机分为6组:补肾高、低剂量组,疏肝高、低剂量组,控制性超促排卵组(COH)和空白对照组,每组15只.各组每日腹腔注射生理盐水,连续8d,第 9 天除空白对照组外各组注射 PMSG,48 h 后注射 HCG,空白对照组均腹腔注射生理盐水.各组分别与雄鼠按 1:1 合笼,次晨观察妊娠情况后给药.补肾高、低剂量组分别给予补肾调经方口服液(5.4 和 2.7 g/ml),疏肝高、低剂量组分别给予逍遥丸混悬液(0.6 和 0.3 g/ml), COH 组和空白对照组给予生理盐水,连续 4 d.处死小鼠并取材,应用免疫组化和 RT-PCR 方法分别测定小鼠子宫同源框基因 10(HOXA10)的表达情况,并比较各组雌、孕激素表达水平.结果 各治疗组血清雌二醇和孕酮表达均显著高于空白对照组和 COH 组(P < 0.05),且高剂量组优于低剂量组(P< 0.05);高剂量组间比较无统计学意义(P > 0.05).与空白对照组比较,HOXA10 基因在 COH 组表达降低(P <0.05);与 COH 组比较,补肾高剂量组和疏肝高剂量组表达增加(P < 0.05);补肾高剂量组与疏肝高剂量组间比较无统计学意义(P > 0.05).结论 补肾调经方、逍遥丸可上调超促排卵小鼠血清雌孕激素水平,提高子宫 HOXA10 的表达,从而改善小鼠子宫内膜容受性,促进胚胎着床.
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HOXA10基因沉默对白血病细胞化疗药物敏感性影响的观察
目的:探讨沉默同源盒基因A10(HOXA10)对白血病U937细胞化疗药物敏感性的影响.方法:选择白血病细胞株U937为实验细胞,应用慢病毒载体介导短发卡RNA(shRNA)靶向沉默HOXA10基因(KD组)、并设阴性对照(NC)组、空白对照(CON)组.用流式细胞仪测定慢病毒的感染效率,RT-PCR和蛋白质印迹法检测shRNA干扰后的HOXA10基因mRNA和蛋白表达水平;在阿糖胞苷和柔红霉素作用实验细胞后,用四甲基噻唑氮蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法和流式细胞仪分别检测实验细胞的增殖和凋亡水平.结果:慢病毒对U937细胞的感染率为90％;KD组HOXA10 mRNA表达水平为0.047 3±0.016 8,低于NC组0.225 2±0.059 5,P=0.004,同时低于CON组0.261 3±0.054 9,P=0.002;KD组HOXA10蛋白表达水平为0.001 5±0.000 8,低于NC组0.013 4±0.005 9,P=0.001,同时低于CON组0.014 5±0.001 6,P=0.001.KD组U937细胞的阿糖胞苷半数抑制浓度(IC50)为(12.80±4.32) μg/mL,显著低于NC组(116.65±16.66) μg/mL,P＜0.001,同时低于CON组(100.14±15.45) μg/mL,P＜0.001;KD组U937细胞柔红霉素IC50为(75.33±20.40)ng/mL,低于NC组(245.00±46.13) ng/mL,P=0.001,同时低于CON组(267.67±32.65) ng/mL,P＜0.001.KD组阿糖胞苷诱导的细胞凋亡率为(71.37±3.24)％,高于NC组(45.27±1.88)％,P＜0.001,同时高于CON组(39.39±4.46)％,P＜0.001;KD组柔红霉素诱导的细胞凋亡率为(59.72±3.07)％,高于NC组(34.96±5.89)％,P=0.004,同时高于CON组(35.05±9.23)％,P=0.004.NC和CON组之间IC50和细胞凋亡率差异无统计学意义.结论:沉默HOXA10基因可增加U937细胞对化疗药物的敏感性.
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HOXA10基因启动子区5'CpG岛甲基化在子宫内膜异位症中的作用
目的 检测HOXA10基因启动子区5'CpG岛甲基化状况,探讨其在子宫内膜异位症(EMS)发生中的作用.方法 收集2007年9月-2008年5月南方医科大学珠江医院妇产科30例EMS患者作为EMS组,同期25例正常妇女作为对照组,采用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测EMS组异位内膜组织(其中Ⅰ-Ⅱ期10例,Ⅲ-Ⅳ期20例)和对照组子宫内膜组织中HOXA10基因启动子区5'CpG岛甲基化情况,并比较其在不同EMS临床分型间的差异.结果 30例EMS患者异位内膜组织中检测到程度不等的甲基化,其中20例Ⅲ-Ⅳ期EMS患者中有11例发生甲基化,甲基化发生率为55%,10例Ⅰ-Ⅱ期EMS患者中有1例发生甲基化,甲基化发生率为10%,Ⅲ-Ⅳ期EMS患者异位内膜组织HOXA10基因启动子区5'CpG岛的甲基化发生率高于Ⅰ-Ⅱ期(P<0.05).25例正常子宫内膜组织均未检测到甲基化.结论 HOXA10基因启动子区5'CpG岛甲基化在EMS的发生、发展中可能起着重要作用.
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HOXA10与雌性生殖
同源框基因(HOX)是一类调节胚胎发育的基因,其家族成员之一HOXA10在哺乳动物甚至人类的个体发育中参与副中肾管分化、构建正常形态子宫内膜、影响子宫内膜容受性,在妊娠调控中起着重要的作用.
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子宫内膜异位症中着床相关因子的研究进展
胚胎着床是包括人类在内的哺乳动物生命形成和持续发育的关键的步骤.着床过程需胚胎和母体双方的同步发育,涉及一系列因子的变化.子宫内膜在月经周期中有一个适于胚胎着床的时间段称"种植窗",在这个阶段,人类子宫内膜细胞增殖分化活动以及与胚胎相互作用的机制,一直是生殖生理和生殖病理研究的热点问题.目前认为,整合素等与子宫内膜容受性相关,研究这些相关因子在种植窗时期的表达及在子宫内膜异位症患者中的变化情况,可能有助于子宫内膜异位症相关性不孕患者的治疗.
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输卵管积水对子宫内膜容受性影响的研究进展
子宫内膜是胚胎着床和生长发育的直接场所,体外受精-胚胎移植技术能否成功妊娠取决于两方面的因素:胚胎质量和子宫内膜容受性.研究发现,输卵管积水能影响与子宫内膜容受性相关的分子及基因的表达、分泌.综述输卵管积水对整合素αvβ3、白血病抑制因子(LIF)、解耦联蛋白2(UCP2)、基因HOXA10等分子和基因影响的新研究进展.
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补肾活血中药对子宫内膜异位症模型大鼠子宫内膜DNA甲基化的影响
目的:观察补肾活血法对子宫内膜异位症(EMs)模型大鼠子宫内膜DNA甲基化的影响.方法:取80只造模成功EMs模型大鼠随机分为治疗组、对照组,另取40只大鼠结扎一侧子宫作为空白组.治疗组予补肾活血免煎颗粒,对照组和空白组予生理盐水,灌胃12周后雌雄2:1合笼,各组妊娠大鼠于妊娠第6天尾静脉采血后处死.测定EMs模型大鼠血清E2、P水平,检测子宫内膜HOAX10蛋白表达,检测子宫内膜HOAX10基因DNA甲基化.结果:治疗组EMs模型大鼠E2、P含量与对照组比较明显增高(P＜0.05).治疗组HOXA10分泌期呈强阳性(3+)表达,与对照组比较有统计学意义(P＜0.05).治疗组治疗后HOXA10甲基化率明显降低,与对照组比较有统计学意义(P＜0.05).结论:补肾活血中药可降低EMs模型大鼠HOXA10异常甲基化率,增加HOXA10蛋白表达.
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HOXA10在宫颈癌中的表达及临床意义
目的：：将HOXA10蛋白在宫颈癌中的表达情况与临床结合,以探讨HOXA10蛋白在宫颈癌发生、发展过程中所起的作用,以及HOXA10蛋白表达对宫颈癌病人临床预后的影响。方法：收集2009-03~2016-03经内蒙古医科大学附属医院病理科诊断为宫颈鳞状细胞癌的病人60例(以上病例均由两位副主任医师复核后入组)。所有入组病人均接受了内蒙古医科大学附属医院放疗科的放射疗法。采用免疫组织化学方法观察入组的60例宫颈鳞癌病人放疗前的组织蜡块中HOXA10蛋白的表达情况,并对60例宫颈癌病人以电话随访或门诊复查的方式明确其生存情况。结果：(1)宫颈癌组织中HOXA10蛋白的表达情况在不同期别和淋巴结转移情况之间均有显著性差异(χ2=47.735, P=0.000；χ2=51.572, P=0.000)。(2) HOXA10蛋白表达生存曲线提示HOXA10蛋白阳性表达与阴性表达组之间生存率存在显著性差异(P=0.000)。(3)分期,淋巴结转移以及HOXA10蛋白表达情况与放疗后宫颈癌病人的生存相关。结论：(1) HOXA10蛋白在宫颈癌组织中的表达情况与分期,淋巴结转移有关。(2)HOXA10蛋白的阳性表达与放疗后宫颈癌病人差的预后相关。
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同源盒基因HOXA10与髓系白血病相关性的研究进展
HOXA10基因是调控造血的重要转录因子,其结构和(或)功能异常可导致髓系白血病的发生.HOXA10基因主要在髓系白血病细胞中异常表达,与HOXA9、Pbx1、MeisL等共同影响髓系白血病的进程.
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HOXA10在子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中表达的Meta分析
目的 通过Meta分析HOXA10在子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中的表达情况,从而评价子宫内膜容受性在子宫内膜异位症不孕中的作用.方法 通过中英文网络数据库联合手工检索公开发表的相关文献(时间截止至2017年1月),对符合纳入标准的研究进行质量评估及数据提取后,采用R软件Meta包进行Meta分析.结果 共纳入病例对照研究8篇,NOS评分均不低于5分,Egger's检验无明显发表偏倚(P＞0.05).结果显示,子宫内膜异位症患者在位子宫内膜HOXA10 mRNA表达量较对照组降低0.43,95％CI为[-0.62,-0.24],但敏感性分析显示结果并不稳健;同时子宫内膜HOXA10蛋白表达量也减少0.74 (P＜0.01),95％ CI为[-1.27,-0.21],结果稳健性良好.结论 当前证据表明,子宫内膜异位患者的HOXA10表达量低于正常,可能与子宫内膜容受性减低及子宫内膜异位症的发生发展具有关系.
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补肾活血方对小鼠HOXA10基因表达水平的影响
目的:观察补肾活血方对小鼠子宫内膜HOXA10 mRNA表达水平的影响,探讨其对子宫内膜容受性的改善作用.方法:将昆明种小鼠随机分为空白组(生理盐水)、模型组(腹腔注射GnRH-α后依次注射HMG、HCG,制造控制性超排卵模型)和中药组(造模同时给予补肾活血方汤剂),比较各组小鼠子宫指数,通过原位杂交技术检测子宫内膜中HOXA10 mRNA的表达水平.结果:1)模型组小鼠与空白组相比,子宫指数明显降低,中药组子宫指数显著高于模型组(P＜0.01);2)原位杂交实验结果显示:模型组小鼠子宫内膜HOXA10 mRNA表达水平明显低于空白组,中药组HOXA10表达水平则明显高于模型组.结论:补肾活血方可明显改善超排卵小鼠子宫指数,并显著增加子宫内膜HOXA10表达水平,从而改善子宫内膜容受性,提高临床体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的着床率.
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滋阴补阳序贯治疗联合促排卵对PCOS不孕症患者子宫内膜HOXA10的调控
目的 研究滋阴补阳序贯治疗对多囊卵巢综合征(PCOS)不孕症患者的子宫内膜容受性影响的临床疗效及对其子宫内膜组织同源框基因(HOXA10)的调控.方法 选取前来江苏省中医院生殖医学科就诊的PCOS不孕症患者共80例,按照随机数字表法分为治疗组和对照组.对照组给予克罗米芬(cloniphene,CC)+人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)+人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)治疗,治疗组给予CC+ HMG+ HCG+滋阴补阳序贯治疗.疗程均为3个周期,观察2组患者以下指标:测量子宫内膜增生中晚期及分泌中期子宫内膜厚度(Em);检测黄体中期子宫内膜螺旋动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI);检测黄体中期患者血清中雌二醇(E2)、孕酮(P)的水平;检测黄体中期2组患者子宫内膜组织中的HOXA10 mRNA表达情况;比较2组的临床妊娠率、流产率.结果 治疗组与对照组比较,治疗组卵泡中晚期及黄体中期Em均增加,卵泡中晚期Em 2组比较有统计学差异(P＜0.05),黄体中期Em 2组比较无统计学意义(P＞0.05);治疗组与对照组比较,治疗组E2及P数值均升高,有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较,治疗组PI和RI均降低,有统计学意义(P＜0.05);治疗组HOXA10 mRNA表达升高,有统计学意义(P＜0.01);与对照组比较,治疗组妊娠率升高,有统计学差异(P＜0.05),流产率降低,无统计学意义(P＞0.05).结论 滋阴补阳序贯治疗可提高PCOS患者的妊娠率,降低其流产率,其机制可能与增加PCOS患者的HOXA10 mRNA的表达,降低PCOS患者的子宫螺旋动脉PI、RI,健全黄体功能治疗有关,从而改善子宫内膜容受性,值得在临床上进一步推广运用.
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HOXA10基因在儿童急性白血病中的表达及意义
目的 探讨急性白血病患儿同源盒 (HOX) A10 基因的表达及其临床意义.方法选择50例初治急性白血病患儿,其中急性髓系白血病 (AML) 25例、急性淋巴细胞白血病 (ALL) 25例,以及13例对照儿童,分离其骨髓单个核细胞,运用逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测骨髓单个核细胞HOXA10 mRNA;检测急性白血病患儿外周血白细胞计数 (WBC),分析不同类型急性白血病患儿HOXA10 基因表达之间的关系.结果对照儿童HOXA10 基因的阳性表达率为23.08%,ALL患儿为40%,AML患儿为100%;平均表达灰度比值 (ODR) 分别为对照儿童 0.022±0.001,AML患儿 0.373±0.113,ALL患儿0.151±0.006,三组间阳性表达率及表达水平差异均有统计学意义 (P＜0.01),其中尤以AML患儿高.HOXA10 基因在各型AML中均有表达,其表达水平依次为M1和(或) M2型、M3型、M4和(或)M5型,差异有统计学意义 (P <0.01).WBC≥30×109/L的急性白血病患儿的HOXA10 基因阳性表达率显著增高;高危组急性白血病患儿的HOXA10 基因的阳性表达率也明显高于中危组和低危组.结论 HOXA10 基因的高表达与儿童急性白血病,尤其是与AML明显相关,并且随着AML白血病细胞分化成熟表达逐渐下降;HOXA10 基因的阳性表达率与儿童急性白血病危险程度呈正相关,有望成为儿童急性白血病诊断、治疗及判断预后的一个靶点.
