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三种抗运动病药物对前庭-听觉认知和自主神经反应活动影响分析
目的 空间运动病是载人航天飞行不可规避的医学问题之一,目前服用抗运动病药物是较为有效的预防方法.但大多数抗运动病药物均对认知功能有一定影响,且其影响在前庭刺激下会有所改变.为良好地指导航天医学实践,本试验比较了口服3种抗运动病药物(盐酸地芬尼多、茶苯海明、盐酸异丙嗪)对前庭刺激下听觉认知和自主神经反应活动的影响. 方法 采用拉丁方试验设计、严格双盲给药,对8名受试者进行了定前庭刺激,前庭刺激的同时要求受试者完成听觉认知任务.记录受试者完成认知任务的脑电信号,采用事件相关电位技术提取完成认知任务的P3成分.对口服安慰剂和不同抗运动病药物下P3成分潜伏期和峰值波幅进行了比较. 结果 抑制前庭自主神经反应的顺序为盐酸异丙嗪、茶苯海明、盐酸地芬尼多、安慰剂;对前庭刺激下脑认知过程的影响从强到弱为盐酸异丙嗪、茶苯海明、安慰剂、盐酸地芬尼多. 结论 在同样前庭刺激下盐酸地芬尼多对自主神经系统反应有调节作用,对前庭刺激下脑认知过程影响较弱,是温和作用药物,也是在非严重运动病爆发下的首选药物.
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一阶导数光谱法测定盐酸地芬尼多片的含量
目的:建立采用一阶导数光谱法测定盐酸地芬尼多片含量的方法;方法:以稀乙醇为溶剂,波长间隔2nm,狭缝1nm,检测波长221nm;结果:盐酸地芬尼多线性范围16～36μg/ml(r=0.9999),平均回收率100.1%(RSD=0.69%);结论:方法简便、快速、准确、重现性好.
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地芬尼多在健康人体内药动学研究
目的 研究盐酸地芬尼多片在健康人体中的药动学过程.方法 采用双周期试验设计,12名健康志愿者单次和多次口服盐酸地芬尼多片50 mg.建立GC-MS测定血药浓度,用DAS软件计算药动学参数,用AIC法结合F检验判别房室模型.结果 盐酸地芬尼多片的药-时曲线符合一级吸收的二室开放模型,单次和多次给药主要药动学参数如下:ρmax分别为(321.15±162.46)和(360.98 4±175.58) μg·-1,tmax分别为(2.25±0.62)和(1.75±0.54)h,t1/2β分别为(21.22±22.30)和(29.27±49.65)h,AUC0-36分别为(1 052.75±596.25)和(2 300.01±1 533.73)μg·h·L-1,AUC0-8-分别为(1 287.19±2 931.36)和(2 931.36 4±1 668.27)μg·h·L-1,ρss-max为(360.98±175.58)μ·L-1,ρss-min为(127.23±61.22)μg·L-1,ρss-av为(129.12 4±136.36)μg·L-1,DF为(1.104±0.39),AUCss为(1 526.774±734.69)μg·h·L-1.结论 单次与多次给药,主要药动学参数ρmaxAUC0-36.AUC0-.统计学配对t检验呈极显著性差异.
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阴离子表面活性剂滴定法测定盐酸地芬尼多片的含量及含量均匀度
本文采用阴离子表面活性剂滴定法测定盐酸地芬尼多片的含量及含量均匀度.选用磺基丁二酸钠二辛酯作滴定剂,氯仿为萃取剂,二甲基黄-溶剂蓝19混合液作指示剂,终点为由绿色变为红灰色.结果表明盐酸地芬尼多的称样量与滴定体积呈良好的线性关系,r=0.9997,平均回收率为100.60%(n=9), RSD为0.74%.本法操作简便快速,结果准确可靠,可用于盐酸地芬尼多片的常规分析.
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HPLC法测定盐酸地芬尼多片的含量
目的:建立HPLC法测定盐酸地芬尼多片的含量.方法:色谱柱为Diamonsil C18(4.6 mm×150 mm,5 μm);甲醇-水-三乙胺(55:45:0.2)用磷酸调节至pH 4.0为流动相,检测波长220 mn.结果:在12.4～37.2μg/ml范围内,溶液浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=1.000 0);平均回收率为99.3%,RSD为1.1%(n=6).结论:本方法简便、准确、可靠.
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盐酸地芬尼多片质量分析
目的 采用法定检验方法和探索性研究方法相结合评价盐酸地芬尼多片的质量现状及存在问题.方法 采用现行标准对抽验样品进行法定检验;分别采用显微镜和粒度分析仪,分析原料药晶型和粒度及其分布情况;测定样品在不同pH值溶出介质中的溶出曲线;采用SPSS软件检验结果进行统计分析.结果 法定检验样品152批,151批合格,合格率为99%;盐酸地芬尼多原料药晶型相同;采用AV值进行溶出相似性比较,仅1家企业4条溶出曲线与标准曲线一致.结论 目前国内盐酸地芬尼多片总体质量较好,现行标准能够控制产品质量,但与原研制剂相比,需进一步提高处方及生产工艺.
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盐酸地芬尼多在保存血液中的分解动力学研究
目的 观察盐酸地芬尼多在保存血液样品中的分解动力学.方法 将盐酸地芬尼多灌胃处死犬的血液分四等份,分别置于20℃、4℃、-20℃和20℃(1％ NaF)条件下保存,不同时间气相色谱-质谱定性、气相色谱法定量检测其中盐酸地芬尼多含量；WinNorLin5.2软件拟合分解动力学方程,计算分解动力学参数.结果 20℃、4℃、-20℃和20℃(1％NaF)保存30 d～60 d,血液中盐酸地芬尼多浓度显著下降；保存300 d,血液中盐酸地芬尼多浓度显著下降为初始浓度的(58.39±1.74)％、(48.27±2.61)％、(66.12±3.92)％和(31.51±1.35)％,其分解动力学符合一级动力学过程,分解半衰期t1/2分别为462.32 d、490.56 d、238.21 d和168.84 d.结论 盐酸地芬尼多在保存血液样品中可分解,保存温度和抑菌剂对其影响不大.盐酸地芬尼多中毒案件法医学鉴定中所采血样应在30 d内送检和检验,否则可用其分解动力学参数推断检材采集当时的血药浓度.
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盐酸地芬尼多片溶出度考察
目的：对盐酸地芬尼多片进行溶出度测定，以考察其质量。方法：采用高效液相色谱法测定了盐酸地芬尼多片的溶出度。色谱柱：YWG-C18柱；流动相：甲醇-0.5%三乙胺溶液(磷酸调pH值为3.5)(62∶38)；检测波长；215 nm。结果：各(厂)批产品溶出参数(T50、Td、m)有极显著差异(P＜0.01)。结论：有必要增加盐酸地芬尼多片溶出度检查以控制其质量。
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盐酸地芬尼多工艺改进
盐酸地芬尼多(Difenidol Hydrochloride,IV),化学名为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐.它能增加椎基底动脉血流量,调节前庭系统,抑制呕吐中枢,有抗眩晕和镇吐作用,可用于各种原因引起的眩晕症,如椎基底动脉供血不全、美尼尔氏病、植物神经紊乱、晕车、晕船等,其特点是无嗜睡或过度兴奋等副作用.其合成路线是:
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误服盐酸地芬尼多中毒1例
患儿,男,3.5岁,因面色发绀伴呼之不应十多分钟急诊入院.患儿十多分钟前玩耍时,误服盐酸地芬尼多20片(25 mg/片),被家长发现急送医院,途中突然意识不清,面色发绀,呼之无反应.
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盐酸地芬尼多中毒致室性心动过速并呼吸衰竭1例
患儿,男,3岁.因突然反复惊厥1 h急诊入院.患儿入院前1.5 h玩耍时误服盐酸地芬尼多片(量不详).服药后约0.5 h出现惊厥,全面性发作形式.即到附近医院经用镇静剂后无缓解转入我院.入院后即给予温开水1200mL洗胃.查体:体温36.8℃,脉搏120次/min,呼吸30次/min,血压80/50 mm Hg,神志不清,口周发绀,又瞳孔直径5.5 mm,对光反射消失,头后仰,四肢抖动,双肺可闻痰鸣及湿啰音,心率120次/min,心音欠有力,节律不齐,无杂音.血气分析:pH 7.206,pa(CO2)59.1 mm Hg,pa(O2)3.4 mm Hg,BE-5.0 mmol/L.
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小儿误服盐酸地芬尼多中毒致室速1例
1 病例报告男性患儿,5岁,以"以误服眩晕停后高热、昏迷、阵发性抽搐6小时"为代主诉入我科.患儿于6小时前误服眩晕停片(25mg/片)20片约1.5小时出现眩晕,大笑,身体不停旋转,约2.5小时出现高热(体温未测),意识模糊,阵发性抽搐,角弓反张,口吐白沫,直至昏迷.
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地芬尼多口腔崩解片体内代谢探讨
目的:探讨地芬尼多试验药和参比药在健康人体中是否生物等效.方法:采用双周期试验设计,12名健康志愿者分别单次口服地芬尼多试验药和参比药50 mg,采用GC-MS方法测定地芬尼多血浓度.用DAS软件计算药物动力学参数,用SPSS软件进行t检验和双因素方差分析.结果:试验药和对照药生物不等效.主要药物动力学参数Ke、t1/2和Cmax在性别因素上存在统计学差异,在剂型因素上无统计学差异;Ka、V/F、AUC0-36和AUC0-∞在剂型因素和性别因素上均不存在统计学差异.结论:单次口服试验药50 mg后,不同性别受试者部分药物动力学参数存在差异.
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盐酸地芬尼多含量测定方法探讨
目的:建立革除汞盐的非水电位滴定法测定盐酸地芬尼多含量的方法.方法:建立了以冰醋酸与醋酐(1:3)为溶剂的高氯酸非水电位滴定法测定盐酸地芬尼多的含量.结果:本法与<中国药典>2005年版二部方法[1]测定结果一致.本法可代替原方法.结论:方法操作简单,准确可靠,可用于盐酸地芬尼多的含量测定.
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盐酸地芬尼多双层渗透泵片的制备及处方优化
目的:制备盐酸地芬尼多双层渗透泵片,并对该制剂的体外释药行为进行考察.方法: 测定各处方的累积释放度,以累积释放量和f2相似因子作为评价标准,采用单因素试验筛选盐酸地芬尼多双层渗透泵片的片芯处方和包衣工艺.结果:盐酸地芬尼多双层渗透泵片的释药行为受含药层聚氧乙烯( PEO)含量、氯化钠含量及包衣增重等因素影响.片芯优化处方含药层氯化钠为10 mg,PEO-N10为15 mg;助推层PEO-WSR303为60 mg,氯化钠为20 mg;包衣液优化处方PEG4000为1. 25 g ·L-1;包衣增重为片芯重量的7%.优化处方在2~12 h内零级特征明显,释药方程为:Q=6.308t-2.503 7(r=0.995 8).结论:研制的盐酸地芬尼多双层渗透泵片制备工艺稳定,体外释药特征符合零级模型.
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盐酸地芬尼多中溴乙烷等溶剂残留的检测
目的 建立顶空气相色谱法(GC)测定盐酸地芬尼多原料药中的残留溶剂溴乙烷、乙醇、四氢呋喃.方法 DB-624石英毛细管柱;升温程序:初始温度50℃,5℃·min-1升温至120℃,保持4min,再以25℃·min-1升温至180℃,保持2 min;FID检测器,温度250℃;进样口温度150℃;载气(N2)流速3.0 mL·min-1;以水作为溶剂,顶空进样,平衡温度85℃,平衡时间20 min;定量环体积lmL;分流比15∶1.结果 溴乙烷、乙醇、四氢呋喃检测浓度的线性范围分别为2.146～85.85(r=0.9990)、12.69～507.7(r=1.000)、1.801～72.03(r=1.000) μg·mL-1;平均回收率为92.0％～95.3％,RSD为1.2％～2.0％.结论 本方法简单、准确、灵敏度高、重复性好,可作为盐酸地芬尼多原料药中有机溶剂残留量的控制方法.
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盐酸地芬尼多双层渗透泵片的制备及体外释放研究
目的:制备盐酸地芬尼多双层渗透泵片并研究其体外释放特性.方法:采用双层压片技术和薄膜包衣工艺制备盐酸地芬尼多双层渗透泵片,比较其与市售盐酸地芬尼多普通片、自制盐酸地芬尼多单层渗透泵片的体外释放度.结果:盐酸地芬尼多双层渗透泵片处方为盐酸地芬尼多75 mg、氯化钠10 mg、低分子量聚氧乙烯15 mg、5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液适量;助推层为高分子量聚氧乙烯60 mg、氯化钠20 mg、聚乙烯吡咯烷酮K306 mg、硬脂酸镁适量.所制双层渗透泵片12 h累积释放度(Q)达80%,且释放符合零级动力学方程;盐酸地芬尼多普通片的Q15 min达90%,盐酸地芬尼多单层渗透泵片的Q12 h仅为51.14%.结论:所制盐酸地芬尼多双层渗透泵片具有缓释作用,且较单层渗透泵片12 h内释药更完全.
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盐酸地芬尼多杂质烯化合物的制备及结构确证
目的 建立杂质烯化合物的制备方法并对其进行结构确证.方法 采用盐酸地芬尼多原料经酸化、提取得到结晶,并经红外光谱、紫外光谱、液相色谱、质谱等方法确证其结构.结果 制备的结晶经结构确证为杂质烯化合物,峰纯度为99.99％.结论 该方法操作简便、专属性强、灵敏度高,制备的烯化合物结晶可用于盐酸地芬尼多原料及制剂有关物质检查中杂质烯化合物的定量测定.
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高效液相色谱法内标法测定盐酸苯环壬酯控释片的含量
目的：建立测定盐酸苯环壬酯控释片含量的高效液相色谱法内标法。方法选择盐酸地芬尼多为内标物，采用 Diamonsil C18柱(250 mm ×4.6 mm，5μm)为色谱柱，乙腈－水－磷酸－三乙胺(270：400：1.3：2)为流动相，检测波长为220 nm，流速为1.0 mL / min，柱温为30℃。结果盐酸苯环壬酯质量浓度线性范围是2.0~6.0μg / mL，r =0.9992，平均回收率为101.3%，RSD 为1.63%（ n =9）。结论该法结果准确可靠、专属性强，可用于盐酸苯环壬酯控释片的含量测定和质量控制。
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高效液相色谱-电喷雾电离-质谱法分析盐酸地芬尼多的相关物质
目的 用高效液相色谱-电喷雾电离-质谱(HPLC-ESI-MS)法分析盐酸地芬尼多中的相关物质.方法 色谱柱为C18柱(250 mm×4.6mm,5μm),流动相为0.5 moi/L三乙胺(用冰醋酸调pH至4.0)-甲醇(40:60),流速为1 mL/min;ZMD Micromass电喷雾质谱仪,离子源为ESI,检出模式为正离子检测,电源电压为3.0 kV,电喷雾接口干燥气(N2)流速为320L/h,离子源温度为250 ℃.结果 得到了样品总离子流以及选择离子流相应色谱峰的ESI-MS质谱图,初步鉴定出盐酸地芬尼多中的主要相关物质1,1-二苯基-4-哌啶-1-丁烯盐酸盐.结论 检测结果 为研究盐酸地芬尼多中相关物质的来源和提高产品质量提供了科学依据.
