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细胞凋亡与角膜移植排斥和免疫耐受诱导的研究进展
角膜移植是治疗角膜疾病的主要方法和手段,移植后的免疫排斥反应是导致角膜移植术失败的主要原因.细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的由基因控制的细胞自主性程序性死亡方式,与组织器官的发育、分化和正常生理活动的维持以及某些疾病病理过程的发生等有着密切的联系.角膜移植后同时存在浸润炎性细胞和角膜细胞的凋亡,浸润炎性细胞的凋亡导致免疫耐受,而角膜细胞的凋亡既可导致移植排斥,又可以诱导免疫耐受.
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大鼠角膜移植排斥动物模型的建立
目的建立大鼠穿透性角膜移植排斥动物模型,总结模型制作中的并发症出现原因和相应对策,以及增加异体移植排斥率的注意事项.方法采用远交系Wistar雌性大鼠和SD雌性大鼠建立穿透性角膜移植排斥模型.为了提高建立异体角膜移植排斥模型的成功率,在取供体角膜植片时靠近角膜缘取材,术后保留角膜缝线.结果自体角膜移植组无排斥反应发生,异体角膜移植组角膜植片存活时间为10.8d±2.1d,排斥率为100%.两组68例模型术后并发症有虹膜前粘连5只,虹膜脱出5只,眼内出血1只,白内障3只和眼内感染1只.结论实验中采用的大鼠角膜移植模型,其临床表现与人类角膜移植排斥反应相似,排斥反应发生较早且排斥率高,适用于模拟人类角膜移植排斥现象进行深入的相关临床和基础研究.轻柔熟练的显微操作技术,锐利的手术器械,以及充分散大的瞳孔可以大程度地减少术后并发症的发生.选择组织相容性抗原间差别大的品系、偏中心移植和术后保留缝线是增加移植排斥率的关键措施.
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人工角膜植入术病人的护理
角膜混浊导致失明的病人,大多数可以通过穿透性角膜移植达到提高视力的目的,但仍有部分病人不适合行光学性角膜移植术,或无法达到较长期的视力恢复和保持,如严重化学烧伤、热烧伤引起的严重角膜瘢痕血管化,完全闭锁性睑球粘连、多次角膜移植排斥、严重眼干燥症等.
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角膜移植的免疫学研究进展
角膜移植可称为古老、成功的器官移植.然而,角膜移植排斥问题仍是导致移植失败的主要问题.对于角膜营养不良的病例进行角膜移植一般效果较满意,而对一些获得性的角膜混浊移植效果不及心、肾移植.有人观察,对于新生血管化植床、再移植和一些急行移植手术的病例行角膜移植发生内皮免疫反应的比例是无新生血管化植床的角膜移植的十倍[1].
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人工角膜的新发展与新模型的临床评估
角膜在眼中具有许多的功能[1].因为角膜具有一定的弹性和厚度,可以保持眼内压.角膜的透明性使其成为眼光学系统的主要组成部分.人眼约75%的屈光度是由角膜与外界空气的表面形成的.穿透性角膜移植是目前治疗角膜盲恢复视力的有效方法[2],但是在某些特殊情况下,例如化学性烧伤、眼部类天疱疮、Stevens-Johnson综合征、反复角膜移植排斥等,角膜移植的成功率就很低了.治疗这种疾患的另一种方法是用人工角膜来替代病变的角膜.此外,角膜移植的费用较高,现在要求角膜移植的患者还在不断增加,有些国家还没有系统的角膜库.因此,人工角膜是解决这些问题,恢复患者视力的可行方法.
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角膜不同保存方法与术后免疫排斥反应相关性的实验研究
目的:探讨角膜保存时间与术后免疫排斥反应的关系,检测角膜植片的细胞间黏附因子1(ICAM-1)表达及房水、血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量与角膜移植排斥反应的关系.方法:先选用Wistar大鼠15只30只眼随机分3组(每组10只眼),分别用不同方法保存,即:湿房保存12 h,中期保存液保存7 d,深低温长期保存12周.再选用SD大鼠30只30只眼(右眼)作为受体,分别使用上述不同保存方法的Wistar大鼠眼作为供体建立角膜移植排斥反应动物模型.将SD大鼠随机分3组每组10只眼:Ⅰ组(异体湿房保存组);Ⅱ组(异体中期保存组);Ⅲ组(异体长期保存组).观察各组角膜移植术后排斥反应指数(RI)、植片存活时间(MST)和植片的病理变化.HE染色及免疫组化染色观察免疫排斥反应的程度及ICAM-1表达程度.采用酶联免疫吸附试验检测各组大鼠角膜移植术后10 d时房水、血清中TNF-α含量变化.结果:Ⅲ组RI明显降低,MST明显延长,与其他两组比较均差异十分显著(P＜0.01).角膜移植术后10 d时HE染色显示Ⅲ组炎性反应较Ⅰ组、Ⅱ组明显减轻,免疫组化染色显示Ⅲ组ICAM-l表达较Ⅰ组、Ⅱ组明显减少.Ⅲ组眶血清及房水中TNF-α含量明显低于Ⅱ组和Ⅰ组,差异十分显著(P＜0.01).结论:深低温保存的大鼠角膜移植术后免疫排斥反应发生率降低,发生时间延迟.ICAM-1和TNF-α是角膜移植免疫排斥反应发生的重要因素之一.
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间充质干细胞来源外泌体(MSCs-exo)对大鼠角膜移植排斥反应的抑制作用
目的 观察间充质干细胞来源外泌体(mesenchymal stems cells derived exosomes,MSCs-exo)对大鼠角膜移植排斥反应的抑制作用.方法 制作大鼠异体角膜移植排斥反应模型,随机分为4组:空白对照组、MSCs结膜下治疗组、PBS结膜下注射组、MSCs-exo结膜下治疗组.术后第3天开始裂隙灯下观察角膜植片排斥情况,并对MSCs-exo进行染色及示踪观察其结局.结果 空白对照组角膜植片存活时间为(9.67±0.56)d,MSCs结膜下治疗组为(12.33±0.76)d,PBS结膜下注射组为(9.50±0.34)d,MSCs-exo结膜下治疗组为(16.5±1.15)d.PBS结膜下注射组角膜植片存活时间较空白对照组差异无统计学意义(P＞0.05),而MSCs结膜下治疗组与MSCs-exo结膜下治疗组角膜植片存活时间较PBS结膜下注射组均明显延长(均为P＜0.05),MSCs-exo结膜下治疗组植片存活时间长于MSCs结膜下治疗组(P＜0.05).空白对照组大鼠免疫组织化学染色结果显示植片部分厚度比植床角膜厚度显著增厚,上皮层及基质层内见大量CD4+细胞聚集.而MSCs-exo结膜下治疗组植片中CD4+细胞比空白对照组明显减少.MSCs-exo结膜下注射后72 h时,仅有少量外泌体可在结膜下被观测到.进一步将观测时间前推至注射后24 h,发现大量外泌体存在于结膜下,而角膜组织和前房内也可见到外泌体的定位表达.结论 结膜下注射MSCs-exo可以显著延长角膜植片存活时间,外泌体治疗可能成为无细胞治疗的新方法.
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体外培养人角膜上皮细胞中CD44的表达及IFN-γ和雷公藤多甙对其的影响
目的 探讨黏附分子CD44在角膜上皮细胞中的表达及干扰素-γ(IFN-γ)和雷公藤多甙对角膜上皮细胞中CD44表达的影响.方法 采用细胞培养和流式细胞技术,分别观察同一培养时间(24 h)不同IFN-γ含量和同一IFN-γ含量不同培养时间对人角膜上皮细胞CD44表达的影响及0.03%雷公藤多甙对角膜上皮细胞中CD44表达的影响.结果 体外培养的人角膜上皮细胞可基础表达一定量的CD44(1.944±0.237),IFN-γ可上调CD44的表达,其上调作用呈量和时间依赖性(P＜0.05).雷公藤多甙可以使角膜上皮中CD44的表达降低(P＜0.01).结论 IFN-γ可以使角膜上皮细胞中CD44的表达升高,使排斥反应加剧;雷公藤多甙可以抑制角膜上皮细胞中CD44的表达,从而抑制角膜移植排斥反应.
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角膜移植与B7分子
随着角膜移植手术技巧的改进,移植成功率明显提高,移植术后的免疫排斥反应越来越成为移植失败的主要原因.角膜移植免疫排斥反应是一个复杂的反应过程,受多种因素的调节.致敏T淋巴细胞在角膜移植排斥反应中起着重要的作用,是角膜排斥过程中的主要效应细胞.而T淋巴细胞的激活需要两个信号刺激,即除了通过APC递呈MHC处理过的抗原给抗原特异性T细胞提供第1信号外,还需协同刺激分子作为辅助信号的协同作用,才能使T细胞产生正常的免疫应答.如果缺少协同刺激分子的第2信号,将会导致调节性T细胞的无反应性或特异性免疫耐受.随着研究的深入,协同刺激信号已逐渐成为角膜移植免疫学研究的热点领域.B7分子作为重要的协同刺激分子,在角膜移植免疫排斥反应的发生及其治疗中起着重要作用.
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角膜移植免疫排斥反应相关泪液低分子量蛋白质分析
目的:利用蛋白芯片技术检测发生与未发生角膜移植排斥反应的大鼠泪液标志蛋白表达,筛选角膜移植排斥反应相关蛋白并分析其与角膜免疫排斥反应相关的可能机制.方法:行大鼠右眼同种异体穿透性角膜移植,I组从角膜旁中心取植片,缝线保留长度约1mm,术后给予抗生素滴眼液;Ⅱ组取角膜中心植片,缝线尽量剪短,术后给予环孢霉素A滴眼液;术后计算排斥反应系数.术后第7d采集泪液.弱阳离子交换芯片结合表面增强激光解析电离飞行时间质谱技术筛选穿透性角膜移植大鼠血清中表达的免疫排斥反应相关的低相对分子质量差异蛋白,结合生物信息学方法初步分析可能的标志蛋白.结果:术后第7d时Ⅰ组发生角膜移植排斥反应,Ⅱ组没有发生;两组中共有108个蛋白质被标记,其中有分类价值的标志蛋白质有11种,相对分类价值较高的有6种,蛋白质搜库结果提示相关蛋白可能是下调蛋白:Pro-histogranin、胰高血糖素样肽1;上调蛋白:β-防御素2、细胞凋亡蛋白酶-3亚基、神经激肽A.结论:应用SELDI-TOF-MS技术获得大鼠角膜移植后泪液标志蛋白表达图谱的实验方法稳定可行,提示我们在角膜的免疫排斥反应的后续研究中考虑能量代谢、神经递质在角膜移植免疫排斥反应中的地位和作用.
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角膜不同保存方法与术后免疫排斥反应相关性的比较研究
目的：探讨角膜不同保存方法与术后免疫排斥反应的关系。
方法：随机用Wistar大鼠30只作为供体, SD大鼠60只作为受体。建立角膜移植排斥反应动物模型。将SD大鼠随机分3组,各组分别使用不同保存方法的Wistar鼠眼为供体角膜。观察3组角膜移植术后排斥反应指数( RI)、植片存活时间( MST)和植片的病理变化。
结果：MST湿房保存组(I组)为10.4±1.70d,中期保存液保存组(Ⅱ组)为12.9±1.81d,深低温保存组(Ⅲ组)为16.1±2.57 d。Ⅲ组MST明显延长,与其他两组比较均有显著性(P<0.01)。角膜移植术后10d时HE染色显示Ⅲ组炎性反应较I组、Ⅱ组明显减轻。
结论：深低温保存的大鼠角膜移植术后排斥反应发生率降低,发生时间延迟。 -
新生淋巴管与角膜移植排斥的研究进展
角膜新生淋巴管构成了角膜免疫反应的传入弧，在免疫反应中发挥了重要作用。由于新生淋巴管的出现破坏了免疫机制使角膜移植术后排斥反应发生率升高。随着淋巴管内皮标记物的相继出现和对淋巴管生成因子的研究深入，众多学者对角膜淋巴管在角膜免疫排斥反应机制、治疗和预防等方面进行了大量研究，通过抑制新生淋巴管提高植片存活率。
