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甲状腺乳头状癌BRAF基因突变及RET/PTC基因重排与血小板源性生长因子B表达的相关性研究
目的 观察青岛地区甲状腺乳头状癌(PTC) BRAF T1799A基因突变及RET/PTC基因重排的发生情况；检测癌组织中血小板源性生长因子B (PDGF-B)的表达,研究基因突变与PDGF-B的关系.方法 收集48例PTC患者新鲜PTC组织,采用PCR分别扩增BRAF、RET/PTC1、RET/PTC3基因,产物经测序证实.采用免疫组化方法检测肿瘤组织中PDGF-B的表达.结果 48例PTC中微小癌14例(29.2％)；18例发生BRAF T1799A基因突变,突变率为37.5％；23例发生RET/PTC重排,重排率为47.9％,其中RET/PTC1有17例(35.4％),RET/PTC3有6例(12.5％),未见两种重排形式共存；在乳头状非微小癌中有6例同时发生BRAF和RET/PTC变异(12.5％).发生BRAF T1799A基因突变者的PDGF-B表达强度高于非突变者；发生RET/PTC3重排者的PDGF-B表达强度高于RET/PTC1患者(P＜0.05).肿瘤分期越高,PDGF-B的表达越强(P＜0.01).结论 (1)青岛地区PTC患者BRAF T1799A基因突变和RET/PTC基因重排的发生率较高.(2) BRAF T1799A及RET/PTC3基因变异阳性的PTC患者较阴性者预后不良.(3)BRAF和RET/PTC基因变异可能通过增强PDGF-B表达影响肿瘤的发生、发展,两种基因重叠变异预示肿瘤预后不良.
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甲状腺结节应用细针穿刺细胞学与BRAF基因突变的诊断价值研究
目的 探讨BRAF基因突变与细针穿刺细胞学运用在甲状腺结节诊断中的临床效果.方法 选择甲状腺结节患者101例为研究对象,术前均行BRAF基因突变与细针穿刺细胞学检测,将术后病理诊断结果作为基本依据,对其诊断价值进行判断.结果 细针穿刺细胞学检测诊断甲状腺结节的阴性预测值为85.15%(86/101)、阳性预测值为88.12%(89/101)、误诊率为6.93%(7/101)、漏诊率为25.74%(26/101)、符合率为84.16%(85/101);联合BRAF基因突变诊断的阴性预测值为97.03%(98/101)、阳性预测值为98.02%(99/101)、误诊率为0.99%(1/101)、漏诊率为8.91%(9/101)、符合率为94.06%(95/101);同时,BRAF基因突变和FANC单一诊断与两者联合诊断的符合率、阴性预测值、阳性预测值等比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 临床上给予甲状腺结节患者细针穿刺细胞学与BRAF基因突变联合诊断可以提高准确率.
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BRAF基因与结直肠癌预后的关系
目的：探讨BRAF基因对结直肠癌预后的影响。方法整群收集2011年1月—2013年1月期间在莆田学院附属医院确诊结直肠癌并行结直肠癌根治术的患者153例,其中BRAF基因突变阳性的患者18例(实验组),BRAF基因突变阴性患者135例(对照组),所有患者均具有完整的随访资料。回顾性分析两组的随访资料,总结BRAF基因突变的突变类型,并分析BRAF基因突变阳性对患者预后的影响。结果在该研究中,发现BRAF基因突变型18例(11.8%),其中位于V600E突变15例,占所有突变患者83.3%；位于exon11上的甘氨酸环的突变为3例,占所有突变患者14.3%,未见其他位点突变。 BRAF基因突变多见于近端结肠,而远端结肠及直肠较少见,二者的差异具有统计学意义(P<0.05)。 BRAF基因在肿瘤分化程度、病理浸润深度、淋巴结转移等方面的差异具有统计学意义(P<0.05)。平均随访时间为1~60个月,生存时间为3~60个月,平均生存时间为(35.2±21.5)个月。生存分析实验组的平均生存时间为(19.7±16.8)个月,术后1、2、3、4、5年总生存率分别为61.1%、27.8%、22.2%、5.6%、5.6%。 Log-rank检验显示两组间总生存率的差异有统计学意义(P=0.001)。结论结直肠癌患者癌组织BRAF基因突变率与患者生存率成负相关,提示患者预后不良。
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甲状腺癌复发与BRAF基因突变的关系研究
目的 探讨BRAF基因突变与甲状腺癌复发之间的关系.方法 方便选择2014年4月—2015年4月期间该院收治的复发性甲状腺乳头状癌患者22例(复发组)的复发灶和原发灶标本为研究对象,再选择同期收治的无复发生存的甲状腺癌患者21例为对照组,分别对两组的BRAF基因进行测序,对T1799A位点的V600E突变情况进行观察.结果 复发组中复发病灶与原发病灶BRAF基因T1799A位点V600E突变率分别为50.00%(11/22)、60.00%(12/20),其中1例患者的复发灶BRAF基因为野生型,而原发灶为突变型;同时,对照组的BRAF基因1799A位点V600E突变率为22.73%(5/22);两组的BRAF突变率比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 甲状腺癌复发与BRAF基因突变有关,BRAF基因突变患者术后更容易出现复发,并且原发灶基因表型与复发灶不一致.
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甲状腺结节细针穿刺细胞学检查联合BRAF V600E基因突变检测穿刺标本临床价值
目的 探讨甲状腺结节细针穿刺细胞学检查(FNAB)联合BRAF V600E基因突变鉴别诊断甲状腺结节良恶性的应用价值.方法 回顾性分析自2014年4月至2017年4月收治的经手术病理证实的54例甲状腺结节患者的临床资料.将54例患者经术前超声引导下甲状腺结节FNAB联合传统涂片(CS)、液基薄层细胞制作技术(TCT)及BRAF V600E基因突变检测的结果与手术病理结果进行比较,分析FNAB联合诊断的准确性、灵敏度及特异度.结果 本组54例患者中,57个结节接受手术处理,41个结节为甲状腺乳头状癌(PTC),1个结节为滤泡状癌,15个为甲状腺良性结节.FNAB联合CS诊断甲状腺结节良恶性的涂片不满意率为21.1%,高于FNAB联合TCT诊断的7.0%,差异有统计学意义(P<0.05);以临床病理检查为"金标准",FNAB联合CS鉴别诊断甲状腺结节良恶性的准确性、灵敏度、特异度分别为68.4%、64.3%、80.0%,与FNAB联合TCT诊断的73.7%、69.1%、86.7%比较,差异均无统计学意义(P>0.05);FNAB联合BRAF V600E基因突变诊断甲状腺结节良恶性的结果为56.1%、43.9%,与临床病理诊断的73.7%、26.3%比较,差异均有统计学意义(P<0.01);FNAB、TCT联合BRAF V600E基因突变鉴别诊断甲状腺结节良恶性的结果分别为68.4%、31.6%,与临床病理诊断的73.7%、26.3%相比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论 FNAB、TCT联合BRAF V600E基因突变鉴别诊断甲状腺结节良恶性的结果与临床病理检查的符合率较高.
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Braf基因突变检测在甲状腺癌个体化诊疗方案制定中的应用
近年来,甲状腺结节的检出率不断提高.然而传统的检查手段在鉴别肿瘤良恶性方面具有一定的局限性,即使术前诊断中,具诊断意义的细针穿刺细胞学活检,也依然会有约25% 的标本无法明确良恶性,导致无法精准地制定个体化诊疗方案,造成医疗资源的浪费,并且可能会使患者遭受不必要的损失及痛苦.研究发现,多种基因参与了甲状腺癌的发生、发展,帮助我们认识到甲状腺癌发生、发展的本质规律,进而与患者自身情况相结合,做到具体问题具体分析,真正实现精准的个体化诊疗,使患者受益.目前,Braf基因突变在甲状腺癌中为常见,在临床诊疗方案制定中也应用为广泛.本文就Braf基因突变在甲状腺癌个体化诊疗方案制定中的应用做一述评.
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直接测序法与ARMS法检测甲状腺乳头状微小癌组织中BRAF基因突变的比较
目的：探讨直接测序法与蝎形探针扩增阻滞突变系统（ Scorpions amplification refractory mutation system， scorpions ARMS法）检测甲状腺乳头状微小癌组织中（ Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因突变的特异性和敏感性。方法：采用直接测序法和ARMS法同时检测56例甲状腺乳头状微小癌患者组织中BRAF基因突变情况。结果：56例患者甲状腺癌组织中，直接测序法与ARMS法所检出BRAF基因突变阳性率分别为32.1％和82.9％，敏感度分别为39.1％和100％，前者均显著低于后者（ P＜0.01）。结论：检测甲状腺乳头状微小癌组织BRAF基因突变时ARMS方法较直接测序法具有更好的敏感性，癌组织小的标本BRAF基因突变检测更适合用ARMS法。
关键词： 甲状腺乳头状微小癌 BRAF基因突变 测序法 蝎形探针扩增阻滞突变系统 -
甲状腺乳头状微小癌中survivin、galectin-3、TPO蛋白表达与BRAFV600E基因突变关系的研究
目的：检测甲状腺乳头状微小癌（PTMC）及其癌旁良性组织中细胞凋亡抑制因子存活素（survivin）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）和甲状腺髓过氧化物酶（TPO）蛋白表达差异以及PTMC中鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因的突变，探讨survivin、Gal-3和TPO蛋白与BRAFV600E基因突变的关系。方法：采用免疫组织化学方法检测56例PTMC组织及其癌旁良性组织中survivin、Gal-3和TPO蛋白的表达情况；对聚合酶链式反应（ PCR）扩增产物直接测序，分析BRAFV600E基因突变情况；survivin、Gal-3和TPO蛋白表达阳性率与 BRAF 基因突变率关系分析采用χ2检验方法。结果：PTMC 癌组织中， survivin和Gal-3强阳性表达，而TPO不表达；癌旁良性组织中，survivin和Gal-3表达缺失，TPO正常表达；survivin、Gal-3和TPO在癌组织和其癌旁良性组织间的表达率比较差异均有统计学意义（均P＜0.001）；BRAFV600E基因在PTMC中有32.1％（18/56）突变；BRAFV600E基因突变率和3种蛋白在PTMC组织中的表达率与淋巴结转移有关联（ P＝0.009，P＝0.025，P＝0.007，P＝0.008），而与患者年龄和性别无关联（均P＞0.05）；BRAFV600E基因突变与survivin、Gal-3、TPO蛋白表达均无关联（均P＞0.05）。结论：PTMC癌组织中，survivin和Gal-3表达升高、TPO表达降低和BRAFV600E基因突变可能在PTMC发生发展中起重要作用，survivin、Gal-3、TPO蛋白表达与BRAFV600E基因突变的检测，可为PTMC 病情的判定、预后的转归提供有价值的信息。
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cN0期甲状腺乳头状癌中HIF-1α、VEGF表达和BRAF基因突变在中央区淋巴结转移中的意义
目的 探讨cN0期甲状腺乳头状癌(PTC)中缺氧诱导因子-l alpha(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)基因突变在cN0期PTC中央区淋巴结转移中的意义,寻找能预测cN0期PTC局部侵袭和转移的指标,为中央区淋巴结清扫寻找依据,从而选择合理的手术方式方法 采用免疫组织化学染色方法检测120例PTC组织中HIF-1α、VEGF表达情况.运用聚合酶链式反应(PCR)及DNA测序法检测120例PTC组织中BRAF基因突变状况;统计学分析HIF-1α、VEGF表达与BRAF基因突变与PTC中央区淋巴结转移的相关性结果 120例cN0期期PTC组织中HIF-1α阳性率40.83％(49/120),VEGF阳性率49.17％(59/120),BRAF突变率74.17％(89/120),中央区淋巴结转移率57.50％(69/120).HIF-1α、VEGF表达、BRAF突变与中央区淋巴结转移具有相关性(P<0.05)结论 蛋白标记物HIF-1α、VEGF联合BRAF基因突变对PTC的诊断均有一定价值,并且与cN0期PTC中央区淋巴结转移有关,三者联合检测可以作为预测局部侵袭和转移的指标.
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结直肠腺癌BRAF基因突变的检测及其临床意义
目的:探讨结直肠腺癌BRAF基因突变的检测及临床意义.方法:采用PCR直接测序法检测结直肠腺癌患者石蜡包埋肿瘤组织中BRAF基因突变情况,分析BRAF基因突变与患者性别、年龄、组织学分级及临床分期的相关性.结果:17例BRAF基因突变结直肠腺癌病例中,16例为15外显子突变,1例为11外显子突变.16例中,突变位于15外显子第600位密码子14例,包括第1 799位碱基T突变为A(Val600Glu,V600E)13例(92.9％),第1 799、1 800位碱基T、G突变为A、A(Val600Glu,V600E)1例;突变位于15外显子第594位密码子2例,均为第1 780位碱基G突变为A(Asp594Asn,D594N).1例11外显子突变位于第468位密码子,第1 403位碱基G突变为C(Gly468Va,G468V).BRAF基因突变与患者性别、年龄无相关性;组织学分级为Ⅲ级的BRAF基因突变患者数多于Ⅱ级(P=0.029);临床分期为Ⅳ期的BRAF基因突变患者数多于Ⅱ期、Ⅲ期(P=0.011).结论:BRAF基因突变与结直肠腺癌组织学分级和临床分期相关,随着组织学分级和临床分期的增加,BRAF基因突变率升高.
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失分化型甲状腺癌再分化研究进展
甲状腺碘代谢相关基因是甲状腺癌分化的重要标志.分化型甲状腺癌由于失去或下调一系列碘代谢相关基因的表达而发生失分化,导致癌细胞丧失对放射性碘(131Ⅰ)的摄取能力.因此,再分化的研究对甲状腺癌131Ⅰ治疗具有重要意义.研究证实,BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌的失分化现象密切相关.文章就通过上调甲状腺碘代谢相关基因表达和抑制BRAF基因突变而使失分化型甲状腺癌再分化的研究进展作一综述.
关键词： 失分化型甲状腺癌 放射性碘 甲状腺碘代谢相关基因 BRAF基因突变 -
非小细胞肺癌BRAF突变及靶向治疗的研究进展
鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（ BRAF）基因是非小细胞肺癌（ NSCLC）的驱动基因之一，在NSCLC中突变率为0?5％～4?9％，其中V600E突变类型占到一半以上。 BRAF突变多见于女性、肺腺癌患者，亚裔人群中突变率相对较低。BRAF突变可与其他基因突变，如EGFR、K?Ras突变共存，但其临床意义尚不清楚。全球NSCLC患者数量庞大，尽管BRAF突变率在NSCLC中较低，低突变率基因及其靶向治疗的研究仍然相当重要。目前BRAF抑制剂治疗NSCLC正在临床试验中。本文就NSCLC中BRAF突变及靶向治疗的研究进展进行综述。
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细针穿刺细胞学与BRAF基因突变对甲状腺结节的诊断价值
目的 探讨细针穿刺细胞学(FNAC)与B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶的激酶(BRAF)基因突变联合检测对鉴别甲状腺结节良恶性的应用价值.方法 回顾性分析收治的疑似恶性病变并手术治疗的甲状腺结节患者103例,术前均行FNAC及BRAF基因突变检测,以术后病理为“金标准”,计算其诊断价值.结果 FNAC单独诊断甲状腺癌的灵敏度为73.8％,特异度为93.4％,漏诊率为26.2％,误诊率为6.6％,阳性预测值为88.6％,阴性预测值为85.4％,诊断符合率为83.8％;联合BRAF基因突变后,灵敏度为90.5％,特异度为98.4％,漏诊率为9.5％,误诊率为1.6％,阳性预测值为97.4％,阴性预测值为93.8％,诊断符合率为93.8％.结论 FNAC与BRAF基因突变联合检测鉴别甲状腺疾病良恶性结果可靠,具有一定的推广价值.
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比较实时荧光 PCR 法与 Sanger 测序法检测甲状腺乳头状癌BRAF基因突变
目的：分析实时荧光PCR(real-time PCR)法与Sanger测序法检测甲状腺乳头状癌患者BRAF V600E基因突变的阳性率及符合率。方法收集312例甲状腺乳头状癌手术切除标本，分别采用real-time PCR法和Sanger测序法检测甲状腺乳头状癌中BRAF V600E基因突变情况。结果312例甲状腺乳头状癌标本real-time PCR法和Sanger测序法检出BRAF基因突变的阳性率分别为65．4%(204/312)、63．8%(199/312)。 BRAF基因突变与患者性别无关，与患者年龄相关；两种方法检测结果总符合率为98．4%。结论 real-time PCR法适用于BRAF基因突变的检测。
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甲状腺微小乳头状癌预后指标的研究
近年来,甲状腺乳头状癌( papillary thyroid carcino-ma,PTC)发病趋势呈全球化激增,其中甲状腺微小乳头状癌( papillary thyroid microcarcinoma ,PTMC)所占比重逐渐上升[1]. 甲状腺乳头状微小癌( papillary thyroid microcarcinoma ,PTMC)是指直径≤1.0 cm、无论有无淋巴结转移或远处转移的PTC. 一般认为PT-MC的恶性程度较低,总体预后良好. 但另一方面却有极少数PTMC的临床表现的乳头状癌,显示出侵袭性的临床病理特点,如伴有颈部淋巴结的转移(可巨大)及复发等,造成临床治疗方案的不统一及争议[2].
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BRAF基因突变与肿瘤耐药
BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)基因是一种原癌基因,是RAF家族成员之一.大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变,BRAF绝大部分突变形式为BRAF V600E突变,主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中.该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要.2011年,首个BRAF抑制剂威罗菲尼被FDA批准上市,用于治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤患者,取得了突破性的治疗效果[1,2].然而,肿瘤耐药性也随之出现.本文将BRAF基因突变与肿瘤耐药的相关性进行综述,并且阐述产生耐药的相关机制.
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消痰散结方对BRAF基因突变型甲状腺癌术后远期疗效的影响
目的:研究消痰散结方对BRAF基因突变型甲状腺癌术后远期疗效的影响.方法:收集2008年1月至201 1年1月本院行甲状腺全切除+中央区淋巴结清扫术治疗的患者资料,随访至2016年6月,共286例.根据术后病理组织的DNA检测的结果,分为试验组(BRAF基因突变)175例和对照组(BRAF基因正常)111例.术后在西医治疗基础上2组均给予消痰散结方30 mL·次-1、3次·d-1,术后第1年服药6个月,第2年起每年至少服药3个月.结果:根据卡氏评分,消痰散结方可显著提高试验组患者短期及远期的体力及全身状况(短期:P =0.039 ＜0.05;长期:P =0.007 ＜0.01);明显降低试验组术后131I放射治疗前TSH刺激状态下及远期TSH抑制状态下的甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)水平(刺激状态下Tg水平:P =0.038 ＜0.05;抑制状态下Tg水平:P=0.013 ＜0.05);显著降低试验组远期甲状腺癌术后的复发率(P =0.026 ＜0.05).结论:消痰散结方可显著改善BRAF基因突变型患者甲状腺癌术后的长期预后,根据文献报道其作用机制可能是抑制BRAFV600E突变介导的MAPK通路.
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BRAFV600E突变和cN0期甲状腺乳头状癌淋巴结转移相关性研究
目的:研究BRAFV600E基因突变在cN0期甲状腺乳头状癌(PTC)中的突变发生率,探讨BRAFV600E突变与PTC(cN0期;肿瘤直径≤2 cm)颈部淋巴结转移的相关性.方法:应用巢式PCR基因测序法检测72例行预防性中央区淋巴结清扫的PTC石蜡包埋组织中BRAFV600E突变情况,结合患者临床病理资料,分析引起BRAFTM基因突变和PTC(cN0期)中央区淋巴结转移的相关性.结果:BRAFV600E基因突变率为47.22％ (34/72),中央区颈部淋巴结隐性转移率为36.11％(26/72).cN0期PTC淋巴结转移的危险因素单因素分析发现:与肿瘤大小(P=0.016)、双侧肿瘤(P=0.010)、多灶性肿瘤(P=0.006)、包膜浸润(P=0.024)、BRAF基因突变(P=0.008)相关.淋巴结转移相关因素变量纳入Logistic多因素回归分析发现:与肿瘤大小(OR=2.674,95％CI=1.702～3.997)、肿瘤多灶性(OR=1.371,95％CI=1.065～2.087)、包膜浸润(OR=0.540,95％Cf=0.396～0.794)、BRAF突变(OR=1.647,95％CI=1.101～2.463)具有相关性,为cN0期PTC淋巴结转移的危险因素.结论:临床检查、B超术前检查及术中探查无淋巴结转移的N0期PTC患者隐性淋巴结转移发生率为36.11％,BRAF基因突变、肿瘤大小、多灶性、包膜侵犯可能是预测中央区颈部淋巴结转移的危险因素,有中央区淋巴结转移危险因素者应选择性预防性中央区淋巴结清扫.
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甲状腺乳头状癌BRAF基因表达及侵袭性研究
目的 研究甲状腺乳头状微小癌和直径＞1 cm甲状腺乳头状癌(PTC)BRAF基因表达及其侵袭性.方法 回顾性分析2011年9月至2013年9月期间四川大学华西医院甲状腺外科进行手术治疗、同时有BRAF基因检测结果的275例PTC患者的临床资料.依据肿瘤大小分为3组,分别是直径≤1 cm组、1cm＜直径≤2 cm组和直径＞2 cm组,比较其BRAF基因突变比例以及甲状腺外侵犯和淋巴结转移的风险程度.结果 单因素分析显示,PTC的肿瘤大小与患者年龄、性别及BRAF基因突变率均无关(P＞0.05),而肿瘤大小与甲状腺外侵犯和淋巴结转移有关(P＜0.05);BRAF基因突变率与甲状腺外侵犯和淋巴结转移有关(p＜0.05).多因素分析显示,肿瘤大小与甲状腺外侵犯(P=0.009)及淋巴结转移(P=0.000)密切相关.结论 BRAF基因的突变会增加PTC甲状腺外侵犯和淋巴结转移风险,其与PTC的肿瘤大小无关;PTC的侵袭性随着肿瘤大小增大而增加,但BRAF基因突变阳性的微小乳头状癌仍需积极的临床干预.
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甲状腺乳头状癌NIS蛋白表达对131I疗效的预测及与BRAF基因突变的关系
目的:探讨甲状腺乳头状癌钠碘转运体(sodium/iodide symporter,NIS)蛋白表达对131I疗效的预测及与BRAF基因突变的关系.方法:收集甲状腺乳头状癌根治术后行131I治疗的患者60例,临床随访131I疗效分为完全缓解和不完全缓解,不完全缓解组再分为摄碘和不摄碘.免疫组化法对患者肿瘤原发灶NIS蛋白表达进行分析,根据表达强弱分为0,1,2,3分.应用Pyrosequencing焦磷酸测序技术对肿瘤原发灶BRAF基因突变进行分析.对131 I疗效各组和BRAF突变两组的NIS蛋白表达水平进行统计分析.结果:甲状腺乳头状癌NIS蛋白染色阳性颗粒主要定位于细胞浆,阳性评分为1.45 ±0.77.131Ⅰ治疗完全缓解患者29例,其NIS蛋白水平(1.62±0.86)与不完全缓解组(1.29±0.64)无统计学差异(P=0.100).但对不完全缓解组进一步研究发现,不摄碘组NIS蛋白水平(1.00±0.60)显著低于摄碘组(1.47±0.61),P=0.043.伴BRAF基因突变患者检出47例(78.3％),其NIS蛋白评分(1.34±0.73)与携带野生型基因患者(1.85 ±0.80)比较差异有统计学意义,P =0.035.结论:131I疗效与肿瘤原发灶NIS蛋白表达水平没有明显关系,但不摄碘的持续不缓解患者常伴有肿瘤NIS蛋白表达降低和缺失；伴BRAF基因突变患者其NIS蛋白表达降低,分化程度更差.
