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急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组异质性疾病.长期以来,细胞遗传学异常被认为是影响AML发生发展及预后的独立因素,研究发现40% ~ 50%的AML患者为正常核型[1].近年来研究表明,基因突变在正常核型AML患者预后判断方面具有重要意义,WHO已将核磷蛋白(NPMl)基因突变、FLT样酪氨酸激酶3基因串联重复突变(FLT3-ITD)等作为AML预后的重要标志[2].
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脊髓小脑性共济失调14型的研究进展
脊髓小脑性共济失调14型(spinocerebeUar ataxia 14.SCAl4)是一种常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病,表现为共济失调、构音障碍、眼球震颤等,其致病基因--蛋白激酶Cγ基金(PRKCG)已被定位及克隆,并已证实PRKCG点突变而非核苷酸重复突变.
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反义寡核苷酸干预剪接治疗Duchenne型肌营养不良
X-连锁的dystrophin基因是目前人类基因组中大的基因,长2400kb,有79个外显子,所以易于发生重排和重组而引起突变.大部分突变为一个或多个外显子缺失(60%),其他为重复突变(6%)、置换和点突变等[1].突变可破坏dystrophin基因转录的阅读框,使dystrophin蛋白的合成提前终止引起Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD).dystrophin为一杆状蛋白,相对分子质量为427 000,含有4个结构域,即N-端区、中央杆状区、半胱氨酸富集区、C-端区.中央杆状区由24个血影蛋白样重复序列和4个铰链区构成,占整个蛋白长度的80%.dystrophin蛋白把细胞骨架肌球蛋白固定到肌纤维膜,对维持细胞膜的完整性是必不可少的.dystrophin蛋白缺乏使细胞膜的脆性增加,易于受到肌肉收缩引起的机械压力的损伤.DMD的发病率约为1/3500名新生男婴,是严重和常见的进展性肌萎缩性疾病,患者通常于20多岁死于呼吸、循环衰竭.其中1/3的病例由新的突变引起,所以依靠遗传咨询和产前诊断不能完全消除此病,还需要一种有效的治疗方法.近的研究显示用反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,AOs)干预剪接诱导外显子跳读是一种有前景的治疗方法.我们就关于干预剪接治疗DMD在动物模型和人体细胞内研究中的进展以及需要解决的主要问题作一综述.
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湖南汉族人群PPP2R2B基因三核苷酸重复突变
遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)是一组包括多种共济失调亚型的具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,大多数SCA亚型的发病与致病基因编码区的CAG三核苷酸异常重复突变有关[1,2],而SCA12是一种惟一由致病基因PPP2R2B非编码区CAG三核苷酸重复导致的SCA亚型[3-4].
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腓骨肌萎缩症患者脑干听觉诱发电位的研究
在所有腓骨肌萎缩症(CMT)患者中,CMT1型约占总数的70%,而70%的常染色体显性遗传的CMT1患者及90%的散发病例是由17p11.2区包含PMP22基因在内的片段(大小为1.5 Mb,偶为<1.5 Mb)的正向串联重复突变所致[1],这一型被称为CMT1A型.发病率居第二位的是X-连锁遗传的CMT,占了所有CMT类型的14%左右[2].
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腓骨肌萎缩症临床表现、基因分型和分子发病机制研究进展
腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)是一组常见的具有高度临床和遗传异质性的遗传性周围神经病,不同人群中CMT的发病率略有不同,约在17/100,000~40/100,000之间[1].自1991年发现由17号染色体短臂11.2区(17p11.2) 1.5Mb的正向串联重复突变导致CMTlA,1992年PMP22基因被克隆以来的二十年内,目前已有39个CMT基因位点被定位,28个疾病基因被克隆(http:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM/).遗传方式可为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传.常染色体显性遗传CMT依据神经病理学改变可分为CMT1(脱髓鞘型)和CMT2(轴索型),常染色体隐性遗传CMT被命名为CMT4,X连锁遗传的CMT被命名为CMTX[2],近几年又发现一些中间型常染色体显性遗传CMT病例,既有神经脱髓鞘,又有神经元轴突变性,被命名为DI-CMT[3],各型又根据相关基因及特异临床表现再分为若干亚型.本文就CMT的临床表现、基因分型和分子发病机制研究进展进行综述.
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高通量测序技术与多重连接探针依赖扩增技术在PMP22全基因分析中的应用比较
目的:探讨高通量测序技术与多重连接探针依赖扩增(MLPA)技术检测周围神经髓鞘蛋白22基因(PMP22)全基因突变中的应用比较。方法收集5例拟诊为腓骨肌萎缩症1型(CMT1)/遗传性压迫易感性神经病(HNPP)患者的外周血标本,采用高通量测序技术进行PMP22基因检测。结果高通量测序技术检测的基因全长捕获测序分析发现PMP22基因缺失突变1例,重复突变3例,所得结果与MLPA检测结果一致;点突变1例与一代测序(Sanger测序)结果一致。结论应用高通量测序技术不仅能准确检测出PMP22基因点突变,还能检出外显子缺失和重复突变,为CMT1和HNPP患者的早期诊断、鉴别诊断、预后判断及产前诊断提供遗传学帮助,成为一站式PMP22基因检测平台。
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腓骨肌萎缩症1A型的临床、神经电生理和疾病基因突变分析
目的观察腓骨肌萎缩症(CMT)1A型的临床、神经电生理特点和疾病基因的突变分析.方法对一CMT家系中9个成员进行详尽的临床检查、疾病基因突变分析,对先证者进行神经电生理检查和神经肌肉活检.结果本家系中5人发病,符合常染色体显性遗传模式, 除1例患者无临床症状外,其余4例均在20岁前起病.临床特点为进行性四肢远端肌无力、肌萎缩,末梢型感觉障碍,腱反射减弱或消失,足部畸形(高弓足).神经电生理检查示运动和感觉神经传导速度减慢.基因突变分析发现17号染色体短臂11.2区(17 p11.2)包含周围髓鞘蛋白(PMP)22基因的正向串联重复突变.结论 CMT1A型是CMT常见类型,多于儿童期或青少年期起病,表现为进行性四肢远端肌无力、肌萎缩,腱反射减弱或消失.神经电生理特点为运动神经传导速度均一性减低(<38 m/s).17p11.2区包含PMP22基因在内的1.5Mb(偶尔<1.5 Mb)的正向串联重复突变是CMT1A主要的突变型.
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FLT3突变的研究进展
FLT3是一种酪氨酸激酶受体,它在造血干,祖细胞的增殖和分化方面起重要作用.在1/3急性髓细胞白血病(AML)患者中,出现FLT3突变.其突变类型是内部串联重复突变和激酶区的点突变.这两种类型的突变使FLT3活性增强.许多研究表明,具有FLT3/ITD突变的AML患者,易复发且预后差.对为了解白血病的发展.为治疗提供了新的途径.本文对现进展作一综述.
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D uchenne 型肌营养不良家系的临床及分子遗传学研究
目的:探讨Duchenne型肌营养不良(DMD)家系的临床及分子遗传学特征。方法收集并分析我院收治的2个DMD家系临床资料和基因检测结果,并结合既往相关文献,回顾该病在临床表现、分子遗传学等方面的特点。结果DMD儿童期隐匿起病,进行性加重,以肌无力、肌萎缩为特点,可伴肌肉假性肥大,血清肌酶水平异常增高,肌电图呈肌源性损害,肌肉活检呈肌病特征。本文报道的2个家系经基因检测家系1先证者为DMD基因的第3~21号外显子缺失,家系2先证者则为第8、9外显子重复突变,2个家系中的先证者基因均为纯合突变,且其母亲均为致病基因的携带者,符合X染色体隐性遗传的规律。结论早期识别DMD的临床特征有助于提高该病的诊断水平,基因检测是一种确诊DMD快速、有效的方法。
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颅锁骨发育不良的三个RUNX2基因新突变
目的 通过对3例散发的颅锁骨发育不良患者进行RUNX2基因编码区的扩增及测序,寻找RUNX2基因突变,为家系进行遗传咨询和产前诊断提供依据.方法 抽取患者及其父母外周血,提取基因组DNA,PCR扩增RUNX2基因的7个编码外显子并测序;并对患者突变所在外显子的PCR产物经T-A克隆后再次测序.结果 例1的RUNX2第1外显子发生了1个80bp的c.227_306del杂合性缺失突变,引起读码框移位并提前出现终止密码(p.Ala76GlyfsX58);例2的RUNX2第2外显子发生了1个c.471_472dupGG杂合重复突变,亦导致读码框改变及提前出现终止密码(p.Ala158GlyfsX19);例3的R UNX2第17显子发生了1个c.1321dupT杂合重复突变,同样导致读码框改变和提前出现终止密码(p.Ser370PhefsX13).这三个移码突变经查询HGMD突变数据库及国内外文献均未见报道.结论 发现了3种新的导致颅锁骨发育不良的RUNX2基因突变,新的突变扩展了RUNX2基因的突变谱,可为这些家系提供准确可靠的遗传咨询和产前诊断.