何谓细胞毒性T淋巴细胞?

问:何谓细胞毒性T淋巴细胞?答:一类直接杀伤胞内病原体感染靶细胞、肿瘤细胞、同种异体移植物的胸腺依赖性淋巴细胞(T淋巴细胞)亚群,又称杀伤性T淋巴细胞,简称CTL或Tc.Tc在识别和杀伤病毒感染靶细胞时,需要识别外来抗原和自身主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类抗原结合形成的复合物,人Tc表型为CD8+、CD28+.白细胞介素-2(IL-2)等细胞因子对Tc的分化和效应功能有重要的调节作用.穿孔素(perforin)和淋巴毒素(LT,又称肿瘤坏死因子-β)是Tc杀伤靶细胞过程中释放的主要介质.

淋巴毒素-α+250位点A/A基因型与血培养阳性患儿病死率增加的关系

淋巴毒素β受体在肾脏炎症中研究进展

在人慢性肾脏疾病中可以发现肾小管间质中有淋巴细胞浸润,对人肾脏活检组织中的淋巴毒素(LT)、淋巴毒素-p受体(LT-pR)的表达情况,以及抑制LT-βR信号在肾脏炎症模型中的保护作用进行综述.LT-βR的活化可以发挥明显的促炎作用,并且抑制LT-βR信号通路,可以改善肾功能和减轻肾脏病理改变.因此,抑制LT-βR信号通路将成为治疗肾脏疾病的新靶点.

肿瘤坏死因子与慢性阻塞性肺疾病

1肿瘤坏死因子的生物学1.1 来源及分类 1975年Carswell等对接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后,发现小鼠血清中含有一种活性因子可引起肿瘤出血坏死,将之称为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF).TNF是一种重要的内源性细胞因子,属多肽类激素,根椐其来源TNF可分为α、β、γ三种.TNF-α又称为恶液素(cachectin),是在细菌,内毒素及病毒,内源性干扰素等刺激下,主要是由活化的单核巨噬细胞,T细胞产生,其分子质量为17ku,含157个氨基酸;而TNF-β由活化的淋巴细胞产生,又称淋巴毒素(lymphotoxin),分子质量为25ku,含171个氨基酸.而TNF-γ是由自然杀伤细胞产生的自然杀伤细胞毒性因子,目前对其研究尚不多.

肿瘤坏死因子-β基因多态与系统性红斑狼疮关系研究

目的探讨肿瘤坏死因子(TNF)-β的基因多态与华东地区汉族人系统性红斑狼疮(SLE)易感性的关系及其在SLE家系中的传递规律.方法运用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)对99例SLE患者、116名正常人及12个SLE家系的48名成员进行了TNF-β基因分型.结果 SLE患者的TNF-β2等位基因频率高于对照组(62.6%/47.0%,OR＝1.89,P＝0.001 2),但可能样本量过小,在SLE家系研究中未发现TNF-β基因多态存在关联的证据以及传递/连锁不平衡的证据.结论 TNF-β2等位基因可能是SLE的易感等位基因.

系统性红斑狼疮与Th1/Th2

1986年Mosmann等[1]首次提出鼠的辅助性T细胞(Th)可分为Th1和Th2细胞,1991年Maggie等[2]发现人的Th细胞与鼠相似,也可分为Th1和Th2两型.Th1主要分泌干扰素-γ (interferon-γ,IFN-γ)、白细胞介素-2 (IL-2)及淋巴毒素,介导细胞免疫反应及迟发超敏反应;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等,介导体液免疫,辅助抗体生成;少数Th细胞称为Th3细胞,它主要分泌TGF-β,起免疫抑制作用.它们均由前体细胞(Th0)分化而来.

TNF基因多态性与胃十二指肠疾病幽门螺杆菌感染的相关性研究

目的:研究我国湖北汉族人群肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)基因多态性与胃十二指肠疾病及幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori,Hp)感染的关系,探讨宿主遗传因素对Hp感染在胃十二指肠疾病尤其是非贲门胃癌的作用.方法:采用病例对照研究和PCR-RFLP方法,检测210例胃十二指肠疾病患者(包括73例慢性胃炎、78例十二指肠溃疡及59例非贲门胃癌患者)和264例正常对照者的TNF-α 308、LT-α Nco Ⅰ、AspH Ⅰ双等位基因型分布.Hp感染检测血清Hp Ab-IgG.结果:胃十二指肠疾病患者的Hp阳性率90.5%,显著高于正常对照组62.1%(P＜0.000 1,Odds ratio=5.793,95%CI:3.431～9.780).LT-α Nco Ⅰ A/G基因型在Hp阳性非贲门胃癌患者(64.0%)高于Hp阳性的正常对照组(46.0%),差异有显著性意义(P=0.029 7,OR=2.026,95%CI:1.080～3.803),该基因型与其他胃十二指肠疾病无相关性.TNF-α 308、LT-α AspH Ⅰ与Hp感染及胃十二指肠疾病亦无相关性.结论:LT-α Nco Ⅰ A/G基因型与中国湖北汉族人群非贲门胃癌Hp阳性相关.

TNF家族新成员BLyS和其受体TACI

众所周知,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族参与各种免疫和炎症反应的调控.1994年Smith等人发现TNF家族所有成员,除α-淋巴毒素外,都是II型膜蛋白.它们的生物学作用方式主要是通过细胞间接触,由膜结合形式的配体与其相应的受体结合;或者通过加工和排出可溶性配体,配体再和其受体结合的.另外,该家族的其他成员诸如CD27L,C D30L,OX40L,FasL和4-IBBL都有胞浆调控区,它们与受体结合后能进行信号传递[1 -5]

p55 TNFR 选择性淋巴毒素对心肌细胞氧化应激损伤的保护机制研究

目的：研究p55 TNFR选择性淋巴毒素对心肌细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制。方法取Wistar乳鼠制备原代心肌细胞，建立H2 O2致心肌细胞的氧化应激损伤模型，将细胞分为正常组、模型组、rhLTα处理组及rhLTα－Q107 E处理组，流式细胞术检测细胞凋亡，免疫印迹法检测细胞内NF－κB的活化；实时定量RT－PCR法检测抗凋亡分子的转录水平（ Bcl－2、Bcl－X、XIAP）；免疫印迹法检测MnSOD水平；WST法检测CuZn／Mn－SOD活性。结果在体外大鼠心肌细胞的氧化应激损伤模型中，细胞凋亡率明显增高，伴随着Caspase－3活性明显增高；抗凋亡分子Bcl－2、Bcl－xL和XIAP的表达水平均减少；进一步检测MnSOD的蛋白表达水平下降，CuZn／Mn－SOD活性减弱。当加入rhLTα－Q107 E处理后，可逆转上述改变情况，伴随NF－κB的激活。而野生型LTα作用不明显（P＜0．05）。结论 p55TNFR选择性淋巴毒素rhLTα－Q107 E可通过激活NF－κB，上调抗凋亡分子表达和诱导线粒体MnSOD活化，发挥对抗氧化应激保护心肌细胞的作用，且优于野生型的LTα。

011 淋巴毒素抑制剂可降低对羊痒疫的易感性

肿瘤坏死因子与脑出血

肿瘤坏死因子(TNF)是能够引起肿瘤组织出血、坏死并具有多方面功能的细胞因子. TNF还称为出血因子、坏死素、恶液素等. 1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNFα, T细胞分泌的淋巴毒素(LT)命名为TNFβ.目前,多数情况下,TNF 指的是TNFα.越来越多的研究表明它与脑出血密切相关.下面就TNFα及其与脑出血的关系作一综述.

淋巴毒素β及其受体在变应性接触性皮炎小鼠皮肤中的表达

目的 检测淋巴毒素β及淋巴毒素β受体(LTβR)在变应性接触性皮炎(ACD)小鼠皮肤中的表达.方法 6～8周龄雌性BALB/c小鼠随机分为两组,实验组15只和对照组10只,实验组外用2,4-二硝基氟苯建立ACD模型,对照组不行任何处置,采用实时荧光定量PCR和免疫组化的方法分别检测ACD小鼠发生皮炎的耳廓皮肤和对照组小鼠耳廓皮肤中淋巴毒素β mRNA、LTβR mRNA及淋巴毒素β、LTβR蛋白的表达.结果 15只ACD小鼠组织标本淋巴毒素β及LT-βR mRNA相对含量中位数分别为3.630、1.148,其四分位间距分别为1.187、0.617;10只对照组组织标本淋巴毒素β及LTβR mRNA相对含量中位数都为1.000,其四分位间距都为0.000.经秩和检验两组间差异均有统计学意义(P＜0.01).免疫组化结果显示,ACD小鼠中淋巴毒素β和LTβR表达明显升高,与对照组相比差异亦均有统计学意义(P＜0.01).结论 变应性接触性皮炎小鼠皮损中淋巴毒素β及其受体mRNA相对含量升高,其蛋白表达明显升高.

HPV16-E7肽段鼻腔免疫联合淋巴毒素清除小鼠生殖道HPV16-E7慢病毒感染的作用

目的 研究HPV16-E7肽段鼻腔免疫联合淋巴毒素(LT)清除小鼠生殖道HPV16-E7慢病毒感染的作用.方法 建立HPV16-E7慢病毒感染模型.建模成功的小鼠24只随机均分为四组:A组实施HPV16-E7肽段鼻腔免疫,B组静脉注射LT,C组采用HPV16-E7鼻腔免疫+LT静脉注射,D组应用PBS作为对照.鼻腔免疫分别于建模后0、14和28 d各进行1次.其后收集小鼠阴道黏膜组织及生殖道淋巴结,检测小鼠阴道组织中HPV16-E7蛋白的表达及淋巴结中淋巴归巢相关因子的表达情况.结果 与B组和D组比较,C组及A组淋巴归巢因子在淋巴结中表达分别呈(++)及(+),HPV16-E7蛋白表达量下降(P＜0.05).结论 HPV16-E7肽段鼻腔免疫后,HPV16-E7慢病毒感染小鼠清除HPV16-E7的能力增加.LT能有效提高经鼻腔诱导的免疫效应,可能通过促进淋巴细胞的活化和调节淋巴归巢相关因子表达而增强免疫应答效应.

HPV-E7联合淋巴毒素免疫诱导的生殖道特异性免疫应答

目的 鼻腔免疫小鼠,诱导生殖道局部黏膜的特异性免疫应答.方法 将18只小鼠随机均分为三组:A组、B组小鼠鼻腔滴注人乳头瘤病毒(HPV) E7 10 μg,B组静脉注射淋巴毒素(LT)0.05 μg;C组用PBS作为对照.收集小鼠阴道冲洗液,ELISA测定HPV-E7特异性阴道IgA抗体滴度.在体内细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性分析实验中,用流式细胞仪检测靶细胞清除率.结果 A组阴道冲洗液中检测到HPV-E7特异性抗体滴度约为1∶20,高于B组的1∶40(P＜0.05).A组细胞杀伤率为(48.64±3.07)％,低于B组的(69.12±9.01)％(P＜0.05).结论 HPV-E7经鼻腔免疫小鼠后,可以使生殖道局部黏膜产生特异性体液和细胞免疫应答;LT则有效地提高了生殖道局部黏膜免疫应答效应.

常年性变态反应性鼻炎的现代处理

　　在复习变态反应性鼻炎病理机制的基础上总结和概述常年性变态反应性鼻炎(PAR)的现代处理方法。　　参与PAR发病的细胞因子系一类非抗体蛋白质，由激活的淋巴细胞与抗原结合后释放。这种介质在变态反应中具有较大的促炎能量，其中包括白介素系列(IL)、γ-干扰素(γ-IFN)等。它们促成了IgE的产生与失控，嗜酸性粒细胞与肥大细胞等的募集与脱颗粒行为；并使炎症持久化(过敏体质者的肥大细胞表面具有IgE的受体，故亦可被特异性因子激活)近又发现某些免疫细胞亦可被冷、热等物理因素和一些化学物质等非特异性因素激活(由于细胞内cAMP水平下降而使肥大细胞释放介质)。在化学中介物之驱动引起的各种细胞的脱颗粒过程中释放了许多淋巴毒素，趋化因子如LTC4血小板凝集因子(PAF)等，继又轮番启动了一系列反应形成恶性循环。从而加重与延长了炎性过程和组织破坏。在这种“慢性化”反应的基础上使临床表现本属于速发型(I型)变态反应的PAR呈现为一种慢性的病理过程。在一些较晚期细胞因子的释放中继而引起促炎性神经肽NP的释放，从而伤害鼻的感觉神经(如三叉神经)、交感神经与副交感神经(通过乙酰胆碱作用)，酿成“鼻炎”症状与鼻功能的破坏。同时感觉神经冲动亦传向神经中枢，引发喷嚏及其他各种保护性全身反射，下列图解表达了变态反应性鼻炎发病机制的效应态(仿石川哮：アレルギ—性鼻炎发症メカニズム　日耳鼻学会会报100卷1330页)，见图1。

TNFα rs1800629和LTA rs909253突变位点可能不是我国散发性帕金森病发生的易感因素

目的 探讨TNFα基因-308G>A和LTA基因252A>G多态性对PD发病潜在影响.方法 利用Pyrosequencing技术对114例我国汉族散发性帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者和133例正常对照进行TNFα-308G>A和LTA 252A>G突变位点分析.结果 病例组TNFα-308突变型(G/A+A/A)和野生型(G/G)阳性率与对照组相等,差异无统计学意义(χ2=3.46,P=0.062 7).病例组LTA 252突变型(A/G+G/G)阳性率稍高于对照组,差异无统计学意义(χ2=0.28,P=0.599 9).单倍体型分析表明,TNFα-308杂合突变型(G/A)患者LTA 252位点均为突变型(A/G或G/G).结论 TNFα-308和LTA 252位点可能不是我国散发性PD发病易感因素.

肿瘤坏死因子(TNFα)与人中耳胆脂瘤的关系

1　TNFα的一般性状　　肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor TNF)是一种具有广泛生物学作用的细胞因子。现已证实TNF可分为两类，即由巨噬细胞产生的TNFα和由活化型淋巴细胞分泌的淋巴毒素即TNFβ。TNFα和TNFβ分别由不同的基因编码，两者在核甘酸序列上同源性为30%，其氨基酸组成亦不同。尽管在结构上有许多不同，但两者的生物学活性相似。TNFα由157个氨基酸残基组成，分子量为17KD的蛋白质，是一种疏水性蛋白质，在70℃ 1小时即失活，对蛋白酶敏感。天然TNFα主要由激活的巨噬细胞和一些细胞系如HL-60、U937等细胞所分泌，另外一些条件下本身也能产生TNFα的基因。TNFα受体分布广泛，多种肿瘤细胞或细胞系可表达TNFα受体，许多正常细胞如成纤维细胞、血管内皮细胞、人胚肺细胞，鼠肝细胞等均表达一定水平的TNFα受体。

突发性耳聋与肿瘤坏死因子TNF-β G252基因多态性的相关性研究

[目的]研究肿瘤坏死因子(TNF-β)G252基因多态性与突发性耳聋的关系.[方法]采用聚合酶链反应扩增TNF-β G252的基因片段,NcoⅠ内切酶进行限制性酶切反应.检测56例突发性耳聋患者及 54例正常人TNF-β G252的等位基因以及基因型频率,分析TNF-β G252多态性与突发性耳聋易感性的关系.[结果]56例突发性耳聋患者及54例正常对照者中TNF-β G252基因型及等位基因频率相比较有显著性差异(P<0.05).[结论]TNF-β G252基因多态性与突发性耳聋的易感性相关,可能是影响突发性耳聋发病的一个重要候选基因.

注射用重组人淋巴毒素α衍生物Ⅰ期临床耐受性研究

背景与目的:注射用重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)是我国研制的一全新抗肿瘤生物制品.本研究旨在考察肿瘤患者对rhLTα-Da的耐受性,确定人体的大耐受剂量(MTD),推荐Ⅱ期临床试验剂量.方法:剂量递增Ⅰ期临床试验.rhLTα-Da剂量分3级,即10μg·(m2·d)-1、20μg·(m2·d)-1和33μg·(m2·d)-1,每剂量组至少有3例患者.将rhLTα-Da溶于5%葡萄糖注射液100 ml,静脉恒速滴注30 min,每天1次,连续5天.结果:24例患者入组.主要不良反应为发热和寒战,为Ⅰ～Ⅲ度,发生率79.2%(19/24),消炎痛可一定程度减轻寒战和发热,其它不良反应包括呼吸困难(3/24)、恶心呕吐(3/24)、头痛(4/24)、乏力(2/24)、血压下降(2/24)和放疗区皮肤感觉异常(2/24)等,血生化指标未见明显的肝肾功能异常.剂量限制性毒性见于33μg·(m2·d)-1剂量组,表现为1例Ⅲ度寒战,1例Ⅲ度发热,1例Ⅲ度呼吸困难.在本临床研究的剂量范围内,未见rhLTα-Da的明确疗效,但在个别肿瘤患者(恶性黑色素瘤、皮肤蕈样霉菌病和肾癌)中看到部分病变好转.结论:rhLTα-Da的MTD为33μg·(m2·d)-1,推荐Ⅱ期临床试验剂量为20μg·(m2·d).

注射用重组人淋巴毒素α衍生物的临床药代动力学研究

背景与目的:动物实验研究表明重组人淋巴毒素α衍生物(recombinant human lymphotoxin-α derivative,rhLTα-Da)具有良好的抗肿瘤、免疫激活和化疗增敏作用,且毒性较低,连续给药在动物体内不蓄积.本研究目的是考察rhLTα-Da 在肿瘤患者体内的药代动力学行为,为Ⅱ期临床安全合理用药提供理论依据.方法:根据耐受性试验确定rhLTα-Da人体药代动力学试验低、中、高剂量级分别为10、20、33 μg·m-2·d-1.将rhLTα-Da溶于100 ml 5%葡萄糖注射液,静脉恒速滴注0.5 h,连续5天给药.于给药前、给药后不同时间收集血标本和尿标本.分别采用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和荧光磁珠免疫分析法(fluorescence bead immunoassay,FBI)测定患者给药后血清和尿液中rhLTα-Da浓度.用3p97软件拟合rhLTα-Da体内模型,描绘rhLTα-Da血药浓度-时间曲线,并计算药代动学参数.结果:入组的19例患者中,ELISA法的线性范围、特异性、准确度和精确度满足药代动力学要求,定量下限值为39 pg/ml.FBI法的线性、线性范围、定量下限、准确度、特异性符合药代动力学研究,日间变异系数大于20%.rhLTα-Da进人体内后呈一室模型,迅速从血清中清除,给药停止即刻的浓度高,2 h后血清中的rhLTα-Da浓度已低于检测限.20 μg·m-2·d-1和3 μg·m-2·d-1剂量级药代动力学参数结果:半衰期分别为(0.24+0.09)h和(0.25±0.10)h,表观分布容积分别为(35.8±1.6)L/m2和(43.3±26.0)L/m2,清除率分别为(343.36±63.23)ng·m-2·h-1和(269.60±24.52)ng·m-2·h-1;血药浓度-时间曲线下面积分别为(74.6±18.4)ng·h·L-1和(99.0±17.8)ng·h·L-1.结论:在研究剂量范围内rhLTα-Da血药浓度-时间曲线符合一室模型,消除遵循一级动力学,连续5天给药不蓄积.