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胰高血糖素样肽-2对脓毒症大鼠肠黏膜通透性的影响
目的 探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对脓毒症大鼠肠黏膜通透性的影响.方法 采用腹腔注射内毒素(5 mg/kg)的方法制作脓毒症模型,根据预实验结果选取病理变化严重的注射后6h作为实验时间点.成年雄性SD大鼠60只,按数字表法随机分为生理盐水对照组(A组)、脓毒症组(B组)、治疗组(C组)3组,每组20只.A、B、C组分别以生理盐水、脂多糖(LPS)、GLP-2+ LPS腹腔注射于大鼠模型;于注射后6h摘眼球取血,紫外分光光度法检测D-乳酸含量,留取末端回肠组织用免疫组化法检测紧密连接蛋白occludin表达,同时观察肠黏膜病理(HE染色)改变.结果 光镜下A组肠黏膜未见明显病理改变;B组肠黏膜明显充血水肿,上皮细胞部分变性、坏死脱落,并有大量炎细胞浸润;C组肠黏膜病理改变较B组明显减轻.A组occludin蛋白沿着细胞膜的顶端呈线状连续分布,B组occludin蛋白分布不均,染色变淡,C组occludin蛋白表达连续性部分恢复,染色变深.B组血液中D-乳酸含量(8.14±0.91) mg/L,高于A组的(3.98±0.68) mg/L和C组的(6.46±0.73) mg/L,差异均有统计学意义(F=144.12,P值均＜0.01).结论 脓毒症大鼠肠黏膜屏障受损,通透性增加;GLP-2可以减轻脓毒症大鼠肠道屏障功能损伤的程度,对脓毒症的肠道损伤有一定治疗作用.
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胰高血糖素样肽-2对急性胰腺炎小鼠肠黏膜免疫屏障的影响
目的：探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对重症急性胰腺炎(SAP)小鼠肠黏膜免疫屏障的影响。方法健康雌性BALB/C小鼠60只,按数字表法随机分成3组：正常对照组( NC组)、SAP组和GLP-2治疗组( GLP组),每组20只。 SAP组、GLP-2组采用腹腔分次注射大剂量L-精氨酸方法制备SAP模型。观察SAP小鼠血和腹水淀粉酶及肠黏膜CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞和IgA λ链的改变,应用GLP-2治疗后观察上述指标的改变。结果 SAP 组小鼠血和腹水淀粉酶值分别为(1260.93±58.99)U/L和(389.33±30.31) U/L,均高于 NC组和 GLP-2组,差异均有统计学意义(P值均<0.01)。免疫组化法检测SAP组小鼠肠黏膜CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞和IgA λ链的表达分别为(19.57±6.56)个/HP、(5.49±2.97)个/HP、(2.96±1.22)个/HP、(6.20±3.22)个/HP,低于NC组和GLP-2组,差异均有统计学意义(P值均<0.05)；但GLP-2治疗组与NC组比较,CD4+淋巴细胞和IgAλ链的表达差异均无统计学意义(P值均>0.05)。结论 GLP-2能够提高SAP小鼠肠黏膜CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞和IgA λ链的表达,对肠黏膜免疫屏障具有一定的保护作用。
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二肽基肽酶-4抑制剂治疗小鼠溃疡性结肠炎的机制
目的:初步探讨二肽基肽酶-4(dipeptidy1 peptidase-4,DPP-4)抑制剂治疗小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用机制.方法:将30只♂ Balb/c小鼠随机分为空白对照组、模型对照组、DPP-4抑制剂治疗组、柳氮磺砒啶(sulfasalazine,SASP)治疗组、DPP-4抑制剂和SASP联合治疗组.除空白对照组外,其余各组用5％葡聚糖硫酸钠(dextransulfate sodium,DSS)诱导小鼠UC模型,空白对照组和模型对照组给予0.5％羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)灌胃,DPP-4抑制剂组、SASP组、联合治疗组分别给予西格列汀、SASP及两者联合灌胃治疗,1次/d,每天记录小鼠疾病活动指数(diseaseactivity index,DAI)值,6d后处死小鼠,分离结肠组织,进行病理组织学观察,检测结肠组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性,采用ELISA法测定小鼠血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(int erl eukin-10,IL-10)、胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptid-2,GLP-2)水平.结果:与模型对照组MPO活性(1.81 U/g±0.23 U/g)相比,DPP-4抑制剂组(1.20 U/g±0.19 U/g)、SASP组(0.96 U/g±0.07 U/g)、联合治疗组(0.81 U/g±0.06 U/g)MPO活性均显著降低(P＜0.01)；与模型对照组血清TNF-α水平(106.86 ng/L±17.02 ng/L)相比,DPP-4抑制剂组(81.24 ng/L±9.12 ng/L)、SASP组(67.86 ng/L±9.32 ng/L)、联合治疗组(53.37ng/L±9.08 ng/L)血清TNF-α水平均显著降低(P＜0.01)；与模型对照组血清GLP-2水平(33.10pmol/L±3.22 pmol/L)相比,DPP-4抑制剂组(55.07 pmol/L±4.43 pmol/L)及联合治疗组(58.07 pmol/L±5.43 pmol/L)血清GLP-2水平显著升高(P＜0.01)；与模型对照组血清IL-10水平(38.20 pg/mL±2.61 pg/mL)相比,SASP组(58.10 pg/mL±2.72 pg/mL)及联合治疗组(60.68 pg/mL±2.35 pg/mL)血清IL-10水平显著升高(P＜0.01).结论:DPP-4抑制剂通过抗炎和升高血清GLP-2水平,达到修复结肠炎黏膜损伤的作用,其抗炎机制与SASP作用机制不同,DPP-4抑制剂与SASP联合用药在治疗小鼠UC方面存在协同作用.
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胰高血糖素样肽-2对实验性梗阻性黄疸大鼠肠道屏障功能的保护作用
目的 探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对梗阻性黄疸模型大鼠肠道屏障功能的保护作用机制.方法 将72只SD大鼠随机分为3组:实验组(T组,n=24)、手术对照组(C组,n=24)和假手术组(SO组,n=24).T组和C组双重结扎胆总管,建立梗阻性黄疸模型；SO组开腹但不结扎胆总管.结扎后,T组腹腔注射GLP-2 (250 μg·kg-1·d-1),C组和SO组注射等体积0.01 mol/L的PBS溶液.于手术后第1、3、7天分别分批处死动物.应用RT-PCR技术半定量检测空肠黏膜GLP-2R mRNA的表达,应用免疫组织化学方法检测肠黏膜B细胞淋巴瘤/白血病基因-2(bcl-2)的表达.结果 T组肠黏膜GLP-2R mRNA的表达量比C组高,差异有统计学意义(P＜0.05),比SO组表达量稍低,差异无统计学意义(P＞0.05);C组肠黏膜bcl-2的表达于术后逐渐减少,差异有统计学意义(P＜0.05),且其表达量较SO组和T组少(P＜0.05),特别是第3、7天时,比SO组和T组降低更明显(P＜0.05).结论 GLP-2可以增加实验性梗阻性黄疸时肠黏膜细胞GLP-2R的表达,阻止肠黏膜细胞的凋亡,从而发挥保护肠道屏障功能的作用.
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胰高血糖素样肽-2对放射损伤小鼠小肠功能恢复的影响
目的观察胰高血糖素样肽-2对放射损伤小鼠小肠肠粘膜屏障和消化吸收功能恢复的影响.方法昆明种小鼠经8 Gy 60Co γ射线全身性一次照射后随机分为放射损伤对照组和胰高血糖素样肽-2处理组,设1、3、5 d 3个时相点,检测肠通透性、血浆内毒素含量、葡萄糖吸收能力及肠上皮蔗糖酶和乳糖酶活性变化.结果 8 Gy 60Co γ射线照射后1、3、5 d肠通透性和葡萄糖吸收能力、蔗糖酶、乳糖酶活性分别显著高于和低于正常对照组(P＜0.01或P<0.05),血浆内毒素含量在1、3 d时显著高于正常对照组(P<0.01或P<0.05);胰高血糖素样肽-2处理组肠通透性、血浆内毒素含量、葡萄糖吸收能力和蔗糖酶、乳糖酶活性分别在3 d和5 d时恢复正常.结论胰高血糖素样肽-2可促进放射损伤小鼠肠粘膜屏障和消化吸收功能的恢复.
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GLP-2对脓毒症大鼠肠道细菌移位的影响
目的 探讨胰高血糖素样肽-2( glucagon like peptide-2,GLP-2)对脓毒症大鼠肠道细菌移位的影响.方法 Sprague Dawley大鼠60只,随机分为3组,A组:对照组,B组:内毒素组,C组:治疗组.分别以生理盐水、EcolliO55:B5、GLP-2腹腔注射,留取末端回肠组织检测肠黏膜上皮细胞间紧密连接occludin蛋白表达,肠系膜淋巴结、肝、肺组织匀浆后细菌培养计算细菌移位率,同时观察肠黏膜超微结构变化.结果 ①电镜下A组肠黏膜微绒毛及紧密连接未见异常,B组紧密连接增宽,微绒毛变细、稀疏,部分断裂、脱落.C组改变较B组明显减轻.②免疫组化平均光密度值及western blot净光密度值结果可见:occludin表达B组明显低于A组,C组明显高于B组.③肠系膜淋巴结、肝、肺器官细菌移位率水平B组明显高于A组,C组明显低于B组.结论 GLP-2可以降低肠道屏障功能损伤的程度,减少细菌移位率,对脓毒症的肠道损伤有一定治疗作用.
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胰高血糖素样肽-2对肠道黏膜的保护作用
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是由一种肠内分泌L细胞分泌,特异性促进肠黏膜生长与损伤后修复的多肽类激素.GLP-2通过G蛋白耦联受体的转导实现其生物学作用,通过刺激隐窝细胞增生及抑制细胞凋亡显著地增加了肠黏膜上皮的表面积,促进肠道营养吸收,增强肠屏障功能,维护肠黏膜的连续性和完整性.GLP-2的上述特性,提示其对人类疾病尤其是肠道疾病具有治疗潜能.本文综述了GLP-2的生物学特性及其对肠道黏膜的保护作用.
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胰高血糖素样肽-2功能的研究新进展
胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)是近年来发现的一种胃肠道特异性生长因子,具有多种肠道调节功能,主要包括促进肠黏膜的生长、营养物质的消化吸收、增加肠道血流量、提高肠屏障功能,并促进肠黏膜损伤的修复和愈合等.鉴于其上述功能,GLP-2在短肠综合征、炎症性肠病等多种肠道疾病中具有临床应用价值.GLP-2通过作用于胰高血糖素样肽-2受体(GLP-2R)来发挥生物学作用.近的实验数据表明,GLP-2对糖代谢的有利影响,特别是对能量摄取增加相关的条件.本文全面概括了GLP-2的生成、分泌代谢和生理功能等方面,重点讨论了GLP-2生理功能的新研究进展.
关键词： 胰高血糖素样肽-2 胰高血糖素样肽-2受体 胃肠道 葡萄糖代谢 -
胰高血糖素样肽-2对小鼠小肠缺血/再灌注损伤的保护作用
目的:观察胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对缺血/再灌注损伤小鼠小肠的保护效应.方法:采用肠缺血/再灌注(I/R)模型,将32只小鼠随机分为4组(n=8)假手术(Sham)组、I/R组、I/R+GLP-2保护组和I/R+谷氨酰胺(GLN)阳性对照组.光镜观察小肠黏膜形态学改变.检测小肠绒毛高度和隐窝深度;小肠组织二胺氧化酶(DAO)活性;肠系膜淋巴结(MLN)细菌易位率.结果:与假手术组相比,I/R组部分小肠绒毛坏死脱落,绒毛高度下降,隐窝变浅(P＜0 01);小肠组织DAO活性降低(P＜0.01);MLN细菌易位率增加(P＜0.05).与I/R组比,GLP-2组肠绒毛损害明显减轻,DAO活性回升(P＜0.01),细菌易位率回降(P＜0.05).结论:GLP-2对缺血/再灌注损伤小鼠小肠的形态结构及肠屏障功能具有保护作用.
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胰高血糖素样肽-2对急性胰腺炎小鼠肠道淋巴细胞归巢影响的实验研究
目的 探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对急性胰腺炎(AP)小鼠肠道淋巴细胞归巢受体整合素a4β7和归巢配体肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)表达的影响.方法 将96只小鼠随机分为AP组、GLP-2组、对照组,每组32只.运用雨蛙素联合脂多糖腹腔注射制备小鼠AP模型.GLP-2组于制模后15 min开始腹腔注射250μg/kg GLP-2,每12 h 1次,连用3 d;对照组给予等量生理盐水.分别于制模后6、12、24、48 h处死小鼠后取标本,流式细胞仪检测外周血中整合素a4β7的阳性淋巴细胞数,免疫组化法测定末端回肠和Peyer结中MAdCAM-1的表达.结果 AP组小鼠制模后各时间点外周血中整合素a4β7阳性淋巴细胞数及末端回肠和Peyer结中MAdCAM-1表达均较对照组明显降低(P均＜0.05);应用GLP-2后整合素a4β7阳性淋巴细胞数及MAdCAM-1表达均较AP组明显升高(P均＜0.05),但仍低于对照组(P均>0.05).结论 GLP-2能改善AP小鼠整合素a4β7和MAdCAM-1的表达,促进肠道淋巴细胞归巢,从而改善AP时的肠道免疫功能.
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肠促胰素与骨质疏松
正常人体骨量的维持依赖于成骨细胞新骨生成与破骨细胞骨吸收的骨重建过程.凡是能增加骨吸收、减少骨生成的因素均能使骨密度降低,进而发生骨质疏松.肠促胰素主要由胰高血糖素样肽(GLP)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)组成.新研究发现,GIP及GLP-1均能抑制骨吸收过程,同时促进骨的生成,而目前的研究显示,GLP-2仅对骨吸收有抑制作用.
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胰高血糖素样肽-2对能量平衡及糖代谢的调节
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是一种新型的肠道特异性营养因子,它主要通过GLP-2受体发挥作用.近期研究发现,GLP-2对肠道及中枢存在双重作用,可通过增强肠道营养物质吸收、抑制摄食行为、减缓胃排空、改善餐后血糖及胰岛素敏感性,调节能量平衡和维持糖代谢稳态.
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肠道特异性保护因子GLP-2的研究进展
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是新近发现的肠上皮特异性生长因子,是胰腺α细胞、肠L细胞和中枢神经元的胰高血糖素原基因转录、翻译后处理加工的33个氨基酸多肽,其后的动物实验和人体研究表明,GLP-2的主要作用是刺激肠黏膜隐窝细胞的增殖和抑制其凋亡,促进肠黏膜的生长及损伤后的再生修复,有明显促进肠道对营养物质的吸收作用,且具有特异性.GLP-2通过与其受体结合而实现其生物学作用,但作用机制目前尚不十分清楚.本文概括介绍GLP-2的特性、生理作用及机制等方面的研究进展.
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炎性肠病与营养研究进展
炎性肠病(IBD)患者普遍伴有营养不良,因此改善患者的全身以及肠道局部营养状况是炎性肠病治疗及康复中的重要环节.许多营养素已被证明可以增强肠道免疫、减轻炎性反应、促进黏膜修复,一些激素如GLP-2等则在近年的研究中被发现对IBD有重要的营养支持作用,显示了广阔的应用前景.本文将就近年炎性性肠病的营养调节研究作简要回顾及展望.
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溃结灵对溃疡性结肠炎大鼠血清胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、白细胞介素-13(IL-13)的影响
目的:观察中药复方溃结灵对溃疡性结肠炎(UC)模型大鼠血清GLP-2、IL-13表达的影响.方法:将32只SD大鼠随机分为4组,每组8只,分别为正常对照组、模型组、阳性药对照组、溃结灵组.除正常对照组外,其余三组大鼠均采用三硝基苯磺酸(TNBS)灌肠法制备UC大鼠模型.经灌胃给予药物治疗10天后,采集血液,分离血清,ELISA方法检测血清GLP-2、IL-13表达的影响.结果:与正常对照组比较,模型组血清GLP-2表达增高(P＜0.05)、IL-13表达降低(P＜0.01);与模型组比较,溃结灵组血清GLP-2、IL-13表达增高(P＜0.05,P＜0.01).结论溃结灵可上调UC大鼠血清GLP-2、IL-13表达,这可能是其抗UC的作用机理之一.
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双基因表达载体的构建及生物活性观察
为了促进肠上皮细胞增殖、加速肠上皮机械屏障修复和防止肠源性感染的发生,利用分子克隆技术首先获得含胰高血糖素样肽-2(GLP-2)编码序列的高血糖素原cDNA片段,通过PCR重叠延伸技术成功拼接GLP2的信号肤及成熟肽,同时将成熟肽N-末端第二位丙氨酸的序列(GCT)定点突变为GGT序列(甘氨酸);并以我室保存的pcDNA3.1-HD-5-cDNA为模板克隆防御素-5(HD-5)信号肽及成熟肽序列,分别构建到双基因表达载体pVITRO3,转染肠上皮细胞并观察其对肠上皮细胞增殖活性和杀菌能力的影响,结果显示构建的pVITR03-HD-5-GLP2双基因性表达栽体具有促进肠上皮细胞增殖和抑制细菌增殖和黏附的作用.
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胰高血糖素样肽-2与炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病.胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2,GLP-2)是胰高血糖素原(PG)基因的表达产物之一,近年来发现 GLP-2 具有促进肠黏膜增长、抑制炎性介质表达的作用,这可能为炎症性肠病的治疗开辟新的途径.
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老年男性糖尿病患者胰高血糖素样肽-2与年龄和糖化血红蛋白的相关性
目的 分析老年男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者血清胰高血糖素样肽-2(glucagonlilk epeptide 2,GLP-2)水平与年龄、T2DM糖化血红蛋白(glycosylated HbA1,HbA1C)之间的相关性.方法 收集2012年6～ 10月在复旦大学附属中山医院进行体检的60岁及以上男性患者129例,选择其中69例T2DM为实验组,60例非T2DM为对照组,比较两组临床资料并用Elisa法测定两组血清GLP-2水平,分析GLP-2水平与年龄、HbA1C水平等因素的相关性.结果 (1)T2DM组血清GLP-2水平低于对照组(7.55±0.75 vs 9.67±0.77;P＜0.001);(2)所有患者GLP-2水平与年龄、HbA1C呈负相关关系(r=-0.426,P＜0.001;r=-0.762,P＜0.001);糖尿病组GLP-2水平与年龄、HbA1C呈负相关关系(r=-0.458,P＜0.001;r=-0.552,P＜0.001);正常组GLP-2水平与年龄呈负相关关系(r=-0.683,P＜0.001);(3)多元线性回归分析显示,糖尿病组GLP-2水平与年龄(β=-0.043,P＜0.001)和HbA1C(β=-0.261,P＜0.001)独立相关.结论 老年男性T2DM患者体内GLP-2水平低于非T2DM者,而GLP-2水平与其年龄和HbA1C负相关.
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胰高血糖素样肽-2对短肠大鼠残留小肠吸收功能基因表达的影响
目的研究胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对短肠大鼠残留小肠钠葡萄糖共同转运体(SGLT1)和二肽转运体(PEPT1)的mRNA表达影响.方法将75%小肠切除大鼠分为空白对照组(空白组)、生长激素对照组(GH组)和胰高血糖素样肽2组(GLP-2组),另设一组正常进食大鼠作空白组的对照组(正常组).术后1 d起进食标准大鼠饲料.术后6 d取末端回肠黏膜,用逆转录多聚酶链反应方法半定量检测其SGLT1和PEPT1的mRNA表达情况.结果残留回肠SGLT1和PEPT1的mRNA表达,空白组显著高于正常组(P＜0.05),空白组和GH组及GLP-2组之间差异均无统计学意义(P＞0.05).结论GLP-2术后短期应用对短肠大鼠残留回肠SGLT1和PEPT1的mRNA表达可能无显著影响.
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胰高血糖素样肽-2对全肠外营养小鼠肠黏膜和肝功能的保护作用
目的:探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对全肠外营养(TPN)小鼠肠黏膜结构与肝功能的影响及相关机制. 方法:将30只小鼠随机分为三组,即自由进食组(Chow组)、TPN组和TPN+ GLP-2组.小鼠经颈外静脉置管2d后,TPN组接受TPN液,TPN+ GLP-2组除输注等量上述营养液外,还经颈外静脉注射60 μg/d的GLP-2.第7天处死小鼠,取眼球静脉血检测肝功能,留取十二指肠、回肠末端和肝组织,检测相关蛋白和mRNA表达,并观察肠黏膜和肝组织的形态学改变. 结果:7d后,TPN组小鼠体重明显下降,小肠绒毛高度与隐窝深度均劣于TPN+ GLP-2组和Chow组(P＜0.05).TPN组小鼠肠黏膜损伤较严重(P＜0.05),其血清肝功能指标水平较TPN+ GLP-2组和Chow组高(P＜0.05),而清蛋白水平较其他两组低(P＜0.05).病理显示TPN组小鼠肝细胞变性坏死,小肠微绒毛稀少,排列不齐,出现倒伏、脱落,上皮细胞线粒体破坏严重,内有大量空泡.TPN+ GLP-2组肠PCNA蛋白表达较TPN组多(P＜0.05),而cleaved caspase-3表达较少(P＜0.05).TPN+ GLP-2组肠LGR-5 mRNA表达较TPN组多(P＜0.05),而肝GRP94 mRNA表达较低(P＜0.05). 结论:GLP-2可减轻TPN治疗引起的小鼠肠黏膜损伤,对维护肝功能有一定的保护作用.
