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芎芷地龙汤对偏头痛模型大鼠脑组织痛觉传导通路c-fos和5-HT蛋白表达的影响
目的 研究芎芷地龙汤对偏头痛模型大鼠的镇痛作用机制.方法 将48只健康雄性SD大鼠随机为生理盐水组、模型组、舒马普坦组、中药组,每组12只.皮下注射硝酸甘油制备偏头痛动物模型,经药物干预后在4h、6h取材,测定三叉神经脊束核(SPN5)和中脑导水管周围灰质(PAG)中细胞癌基因fos(c-fos)和5-羟色胺(5-HT)的阳性细胞数.结果 SPN5中蛋白表达:中药组c-fos阳性细胞数减少,4h多于6h,与模型组比较差异有统计学意义(P＜0.01);5-HT阳性细胞数增多,4h稍多于6h,与模型组比较有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01).PAG中蛋白表达:中药组c-fos阳性细胞数减少,4h多于6h,与模型组比较有统计学差异(P＜0.01),中药组5-HT阳性细胞数增加更多,6h多于4h,与模型组比较有统计学差异(P＜0.01).结论 芎芷地龙汤可以减少由硝酸甘油诱导的c-fos的表达,增加5-HT的表达,进一步减少SPN5神经元的兴奋性,激动5-HT下行镇痛系统,且可持续较长时间,增高痛阈,阻止痛觉信息的传递,起到镇痛作用.
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听源性惊厥易感大鼠中脑导水管周围灰质内突触素的表达
目的分析正常及点燃后听源性惊厥易感大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)内突触密度的变化情况.方法用免疫细胞化学方法和计算机图像分析技术. 结果正常和点燃后听源性惊厥易感大鼠PAG内突触素P38免疫反应产物的校正光密度值(COD)均显著高于正常Wistar大鼠;点燃后听源性惊厥易感大鼠PAG背侧及背外侧两个亚区内突触素P38免疫反应产物的COD值显著高于正常听源性惊厥易感大鼠. 结论 PAG内突触密度的改变与听源性惊厥及其点燃过程密切相关.
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听源性惊厥发作后中脑导水管周围灰质内c-fos基因的变化
目的探讨中脑导水管周围灰质(PAG)与听源性惊厥的关系. 方法用神经细胞(Nissl)染色和免疫细胞化学技术,观察听源性惊厥发作后易感大鼠(P77PMC)PAG内即早基因c-fos的表达情况. 结果听源性惊厥发作2h后,P77PMC大鼠PAG的背侧亚区及背外侧亚区、尾侧段腹外侧亚区内出现大量Fos阳性神经元,Fos阳性神经元百分率显著高于对照组. 结论听源性惊厥易感大鼠PAG内大量神经元参与了听源性惊厥发作过程.
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抗阿片肽血清对大鼠中脑导水管周围灰质内催产素镇痛作用的影响
目的:探讨中脑导水管周围灰质(PAG)内催产素(OT)与内源性脑啡肽、β-内啡肽在痛觉调制中的关系.方法:以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛行为反应的指标,观察向PAG内注入抗甲-脑啡肽血清、抗β-内啡肽血清和OT对动物痛阈的影响.结果:PAG内注入抗甲-脑啡肽血清、抗β-内啡肽血清后,使大鼠痛阈明显降低;但在注射OT前预先注射抗甲-脑啡肽血清或抗β-内啡肽血清不能完全阻断OT的镇痛效应.结论:PAG内OT在痛觉调制中的作用不完全依赖于PAG内的内源性脑啡肽和β-内啡肽.
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芎芷地龙汤对偏头痛模型导水管周围灰质c-fos和β-EP蛋白共存表达的影响
目的:研究芎芷地龙汤对偏头痛模型导水管周围灰质c-fos和β-EP蛋白共存表达的影响.方法:健康雄性SD大鼠随机为4组:生理盐水组、模型组、舒马普坦组、中药治疗组.皮下注射NTG注射剂复制实验性偏头痛动物模型,经药物干预后在4h、6h两个时间点取材,采用免疫组化双标染色法测定导水管周围灰质c-fos和β-EP-的免疫阳性神经元的兴奋状态及其共存表达情况.结果:模型组c-fos阳性细胞数和β-EP阳性细胞数增多,4h多于6h,两个时间点的阳性细胞数与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.01).中药组和舒马普坦组c-fos阳性细胞数减少,两个时间点的阳性细胞数与模型组比较有显著性差异(P＜0.01);中药组β∞-EP阳性细胞数增多,两个时间点的阳性细胞数与模型组比较有显著性差异(P＜0.01);舒马普坦组β-EP阳性细胞数增多,两个时间点的阳性细胞数与模型组比较有显著性差异(P＜0.05).结论:芎芷地龙汤可以减少由硝酸甘油诱导的致痛物质c-fos的表达,增加抗痛物质β-EP的表达,从而进一步减少三叉神经脊束核神经元的兴奋性,阻止痛觉信息的传递.
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中脑导水管周围灰质内微量注射神经肽Y减弱慢性神经痛大鼠对伤害性刺激的反应
探讨神经肽Y(neruopride Y, NPY) 在SD大鼠中脑导水管周围灰质 (periaqueductal grey, PAG) 对伤害性刺激反应的作用.应用热板和机械压力实验法,以大鼠后爪缩爪瓜潜伏期(paw withdrawal latency, PWL) 为痕阈指标, 观察PAG 内微量注射NPY对PWLs的影响.PAG内注射 0.05、0.1、 0.2 nmol NPY 均显著地增加慢性神经痛大鼠的双侧PWLs, 且呈量效关系.NPY引起的PWLs增加可被Y1受体拮抗剂和阿片剂所阻断.结果提示,在大鼠PAG 微量注射NPY可产生明显的镇痛作用.
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脑内血管紧张素Ⅱ系统在穹窿下器升压反应中的作用
文献报道脑内存在血管紧张素Ⅱ系统.与此一致,本工作用氨基甲酸乙脂麻醉、箭毒制动、人工呼吸的大鼠观察到: (1)穹窿下器(SFO)、室旁核(NPV)或 NPV 的投射区: 延髓头端腹外侧区(RVLM)、导水管周围灰质(PAG)、蓝斑(LC)内注入血管紧张素Ⅱ(AⅡ)均引起升压反应;(2)SFO升压反应可被双侧NPV或RVLM内预先注入[Sar1,Thr8]-AⅡ(ST-AⅡ,AⅡ拮抗剂)明显衰减,NPV升压反应也可被RVLM内注入ST-AⅡ削弱;(3)双侧PAG用ST-AⅡ预处理后,AⅡ引起的NPV- 或SFO- 升压反应均明显减小;(4)NPV升压反应还可被双侧LC内预先注射ST-AⅡ衰减,但SFO升压反应不受影响.结合我们以往工作曾显示兴奋PAG或LC均可作用于RVLM引起升压反应,目前的结果表明:SFO内的AⅡ能神经元通过 NPV 内AⅡ能神经元,不仅可直接作用于RVLM引起升压反应,而且还可间接通过PAG作用于RVLM起升压作用,但LC不参与SFO升压反应.
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用毛细管电泳-激光诱发荧光技术检测清醒吗啡戒断大鼠导水管周围灰质微透析液中谷氨酸和精氨酸的含量
清醒动物脑微透析技术能够用于动态观察某一特定核团中生物活性物质变化及其与行为的关系,结合高效毛细管电泳-激光诱发荧光对衍生后的透析样品进行检测,使这一技术更趋完善.本实验用荧光素异硫氰酸酯(FITC)与痕量氨基酸样品进行衍生,通过适当增加衍生温度,能明显缩短衍生时间,衍生效果与传统的室温下衍生16 h无明显差别;进一步确定30℃水浴反应5 h是较理想的FITC与痕量氨基酸的衍生条件.在此优化衍生条件下,成功检测了清醒吗啡戒断大鼠脑导水管周围灰质(periaqueductal gray matter,PAG)微透析液中谷氨酸(glutamate,Glu)和精氨酸(arginine,Arg)含量变化.结果表明,非吗啡依赖和吗啡依赖大鼠脑PAG中L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)和L-谷氨酸(L-glutamate,L-Glu)含量无明显差别,纳洛酮催促戒断后的第一个10 min内PAG中的L-Arg和L-Glu含量显著增加,分别比戒断前增加了63%和105%,10 min后含量逐渐下降,这种变化趋势与同时观察的吗啡戒断评分变化相一致.
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内源性大麻素的中枢镇痛位点
内源性大麻素(endocannabinoids,EC)在机体具有广泛的生理作用,其中EC通过作用于中枢和外周神经系统的CB1受体可产生镇痛效应.现综述内源性大麻素系统(endocannabinoid system,ECS)的特性在慢性痛和应激性镇痛(stressinduced analgesia,SIA)中的作用,以及支持EC在棘上水平导水管周围灰质(periaqueductal graymatter,PAG)、延脑头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla,RVM)和杏仁核镇痛的行为学、神经生理学和神经解剖学证据.
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中脑导水管周围灰质内脑啡肽对催产素增强电针镇痛的影响
目的探讨中脑导水管周围灰质(PAG)内催产素(OT)与内源性脑啡肽在电针镇痛中的相互关系.方法以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛反应的指标,观察向PAG内注入OT和抗脑啡肽血清,对大鼠电针镇痛效应的影响.结果PAG内注入抗脑啡肽血清后,能明显降低电针镇痛的效应;但预先注入抗脑啡肽血清,并不能阻断OT增强电针镇痛的作用.结论PAG内OT在电针镇痛中的作用不依赖于PAG内的内源性脑啡肽.
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中脑导水管周围灰质内β-内啡肽对催产素增强电针镇痛的影响
目的 探讨中脑导水管周围灰质(PAG)内催产素(OT)与内源性β-内啡肽在电针镇痛中的相互关系。方法 以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛反应的指标，观察向PAG内注入OT和抗β-内啡肽血清，对大鼠电针镇痛效应的影响。结果 PAG内注入抗β-内啡肽血清后，能明显降低电针镇痛的效应；但预先注入抗β-内啡肽血清，并不能阻断OT增强电针镇痛的作用。结论 PAG内OT在电针镇痛中的作用不依赖于PAG内的内源性β-内啡肽。
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中脑导水管周围灰质内催产素在电针镇痛中作用机制的研究
目的 探讨中脑导水管周围灰质(PAG)内催产素(OT)与内源性强啡肽在电针镇痛中的关系。方法 以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛行为反应的指标，观察向PAG内注入OT和抗强啡肽A1-13血清，对动物电针镇痛效应的影响。结果 PAG内注入OT后，大鼠电针镇痛的效应明显升高；而注入抗强啡肽血清后，对OT电针镇痛的效应无显著影响。结论 PAG内OT在电针镇痛中发挥着重要的作用，且其作用不依赖于PAG内的内源性强啡肽。
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中脑导水管周围灰质内催产素对大鼠痛阈影响的实验研究
目的探讨中脑导水管周围灰质内催产素与内源性强啡肽在痛觉调制中的相互关系.方法以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度为痛行为反应的指标,观察向导水管周围灰质内注入催产素和抗强啡肽A1-13血清,对动物痛阈的影响.结果导水管周围灰质内注入催产素后,大鼠痛阈明显升高;而注入抗强啡肽血清后,对催产素的镇痛效应无显著影响.结论导水管周围灰质内催产素在痛觉调制中发挥着重要的作用,且其作用不依赖于导水管周围灰质内的内源性强啡肽.
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中脑导水管周围灰质内注射抗强啡肽血清对神经降压素镇痛作用的影响
目的探讨大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)内内源性强啡肽对神经降压素(NT)镇痛作用的影响.方法以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛行为反应的指标,观察向PAG内注入NT、抗神经降压素血清和抗强啡肽A1-13血清对动物痛阈的影响.结果 PAG内注入NT后,大鼠痛阈明显升高;注入抗神经降压素血清后,大鼠痛阈则明显降低.而注入抗强啡肽血清后,对NT的镇痛效应无显著影响.结论 PAG内NT在痛觉调制中发挥着重要的作用,且其作用不依赖于PAG内的内源性强啡肽.
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导水管周围灰质内注射黑皮质素受体4型拮抗剂HS014抑制乳腺癌骨转移模型大鼠骨癌痛
目的 观察导水管周围灰质内注射黑皮质素受体4型(MC4R)拮抗剂对骨癌痛模型大鼠疼痛行为学及腰段脊髓星形胶质细胞活化的影响,探讨其治疗骨癌痛的机制.方法 选择雌性SD大鼠18只,随机分为3组(n=6):A组(对照组):左侧胫骨上段骨髓腔注入3μl生理盐水(NS);B组(模型组):左侧胫骨上段骨髓腔注入3μl MRMT-1大鼠乳腺癌细胞(1×103/μl),导水管周围灰质(PAG)内注射NS 0.5μl;C组(HS014组):造模同B组,PAG内注射MC4R拮抗剂HS0140.5μl.术后每24 h在PAG内注射HS014(0.5 μg/0.5μl)或NS 1次,连续注射至术后13 d.大鼠与术前及术后1、3、7、14 d给药后60 min内,采用热板测痛仪测试大鼠的热痛阈值.第14天取大鼠脊髓L4～L6节段,采用免疫组织化学方法观察骨癌痛大鼠腰段脊髓星形胶质细胞阳性产物分布及变化.结果 A组大鼠对热痛阈值在术后各时间点组内比较差异无统计学意义(P＞0.05);B、C组大鼠对热痛阈值在术后的前6d与A组比较升高(P＜0.05);术后7～14d,与B组大鼠对热痛阈值比较,C组明显降低(P＜0.05).大鼠腰脊髓背角胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应吸光度值C组(50.15 ±1.98)比B组(59.46 ±2.55)降低(P＜0.05).结论 导水管周围灰质内注射MC4R拮抗剂HS014抑制乳腺癌骨转移模型大鼠骨癌痛,其机制可能是抑制脊髓星形胶质细胞激活.
关键词： 骨癌痛 导水管周围灰质 黑皮质素受体4型拮抗剂 -
偏头痛发病机制的研究进展
偏头痛是一种常见的原发性头痛,其发病机制至今尚未完全阐明,近年来的研究认为由于大脑神经元兴奋性增加降低了诱发偏头痛的阈值,皮质扩散抑制活动触发先兆产生,然后三叉神经系统被激活释放血管活性肽类物质导致血管扩张和中枢致敏,再加上中枢疼痛调节系统功能异常,从而引发头痛,而导水管周围灰质进行性受损则可能是延长头痛发作时间,并使发作性偏头痛转变成慢性偏头痛的原因.
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中脑导水管周围灰质内阿片肽对神经降压素镇痛作用的影响
目的:讨论大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)内源性阿片肽和神经降压素(NT)在痛觉调制中的相互关系.方法:以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛行为反应的指标,观察向PAG内注入NT、钠洛酮、抗甲-脑啡肽血清、抗β-内啡肽血清和抗强啡肽A1～13血清,对动物痛阈的影响.结果:PAG内注入纳洛酮、抗甲-脑啡肽血清和抗β-内啡肽血清后,可明显减弱NT的镇痛效应,注入抗强啡肽血清后,对NT的镇痛效应无显著影响.结论:PAG内NT在痛觉调制中的作用至少部分与PAG内的内源性甲-脑啡肽和β-内啡肽血清有密切关系.
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强迫游泳引起的镇痛效应与脑啡肽能神经元的关系
目的:探讨强迫游泳引起的镇痛效应与中脑导水管周围灰质(PAG)中脑啡肽能神经元的关系.方法:12只雄性前脑啡肽原-绿色荧光蛋白(PPE-GFP)转基因小鼠随机分为两组:对照组(Control)和应激组(Stress),采用热板测痛仪测定小鼠的热痛阈;应用免疫荧光双标染色技术检测两组小鼠PAG中Fos阳性神经元、Fos/GFP双标神经元的分布模式及数量变化.结果:应激组小鼠应激后10 min,热痛阚明显升高到峰值,30 min时逐渐下降,在60 min时降到应激前时的基础值.免疫荧光染色结果显示:应激组小鼠在应激后2 h,PAG内Fos阳性神经元和Fos/GFP双标神经元明显增多,主要集中于PAG腹外侧区.结论:强迫游泳应激可在短期内引起一定程度的镇痛效应,这可能与其激活了PAG腹外侧区的脑啡肽能神经元有关.
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小鼠中脑导水管周围灰质下行投射的SP能终末与中缝大核内SP受体阳性神经元的突触联系
P物质(SP)在中枢神经系统内具有镇痛作用,中脑导水管周围灰质(PAG)和中缝大核(NRM)是中枢内源性镇痛系统的关键结构.本研究采用顺行追踪与免疫组化双重染色相结合的三标方法,观察了起源于PAG的SP能阳性终末与NRM内SP受体(SPR)阳性神经元之间的突触联系.结果显示:将生物素化葡聚糖胺(BDA)注入小鼠PAG的腹外侧区后,BDA顺行标记终末可见于脑干的许多区域,但主要位于NRM.其中的部分BDA顺行标记终末呈SP阳性.NRM内可见到散在分布的SPR阳性神经元.在电镜下可见来自PAG的SP/BDA双标终末与NRM内的SPR阳性神经元的胞体和树突形成以非对称性为主的突触联系.本研究的结果提示起源于PAG的下行投射终末所释放的SP是激活中枢内源性镇痛系统并使之发挥镇痛作用的重要神经活性物质.
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一个新的痛觉调制通路的发现
目的总结本课题组关于中枢痛觉调制通路的研究工作.方法用动物行为学、电生理学、神经药理学和免疫组织化学的方法.结果损毁丘脑中央下核(Sm)易化大鼠伤害性行为反应;电刺激或化学刺激Sm或VLO抑制伤害性行为反应和脊髓背角神经元的伤害性反应,并且这些效应可被损毁或抑制腹外侧眶皮层(VLO)或导水管周围灰质(PAG)的活动所取消;伤害性刺激和手针刺激可激活Sm神经元的活动;损毁Sm或VLO可明显减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛,而对弱电针的作用无明显影响;Sm或VLO内微量注射吗啡、5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应,这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断;Sm或VLO内注射γ-氨基丁酸(GABA)明显减弱吗啡或5-HT诱发的抑制,而注射GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和5-HT诱发的抑制.结论在中枢神经系统内存在一个由脊髓-Sm-VLO-PAG-脊髓组成的痛觉调制负反馈环路,该环路在针刺兴奋细纤维产生的镇痛中起重要作用;阿片肽、5-HT、谷氨酸及GABA神经递质及其受体可能参与该通路的痛觉调制作用.
