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生理药动学模型及其在中药研究中的应用
在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型(PBPK模型)的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用.与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势.在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性(归经)理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用.
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复方中药的药动学研究设想
1985年的<新药审批办法>中就有规定,凡报送鉴定的有关材料,无论是临床前药理,还是临床试验,均需报请药物动力学资料,并有据药动学参数进行的用药方案设计等内容.可见药物动力学研究对于量化药物量-效关系十分重要,是指导临床合理用药的依据.有效成分明确的中药复方制剂可用血药浓度测定的方法套用药动学的房室模型进行试验,确定合理用药参数;而对大多数有效成分不明或成分复杂或含量非常低的中药制剂,无法完成该方面的研究.
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海马CA1锥体神经元放电波形的数值研究
本文应用神经元房室模型,构造了一个由31个房室组成的海马CA1锥体神经元房室模型,用数值方法探讨海马CA1锥体神经元的放电波形特点.以持续钠电导、快速钠电导和胞体树突耦合强度为例,研究它们对放电波形的影响.结果:①放电波形对持续钠电导非常敏感,持续钠电导的微小改变也能导致放电波形的明显变化;②放电波形每个Burst中Spike个数与快速钠电导存在着明显的线性递增关系;③随着胞体树突耦合强度的增加,每个Burst中Spike个数在急剧减少.
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移动式微波全身加热的理论模型与温度预示
针对移动式微波全身热疗系统从微波发射到电磁吸收直至诱发人体全身温度响应的过程,建立了相应的物理场和热效应理论模型,结合全身热疗中的关键因素, 对已有三例患者的热疗数据进行评估,提出了可用于临床全身热疗的温度预示和数据监控方法.研究表明,热疗机在磁控管内建立的915 MHz微波震荡符合Poynting定理的远场特性及Maxwell定律电磁传播特性,电磁能到达人体后在人体电介质内发生热吸收和转化.考虑体内热容分布和主动调控作用,引入房室模型对全身热量的传输进行刻画.根据全身热疗有效性和安全性要求,可将体核、体表及大脑温度的量化作为全身热疗中重要的评估标准.
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一种11C-acetate肝脏PET动态成像的逐像素参数估计算法
目的 针对11C-acetate在肝脏中的PET动态图像,提出逐像素的动力学参数估计方法.方法 对11C-acetate在肝脏中的PET动态图像进行分块;针对每一图像分块,使用三房室模型建模,并采用图形化非线性小二乘法(GNLS)方法估计动力学参数;缩小肝脏中PET动态图像分块的大小,以三房室模型估计的参数值为基准设定新的参数约束条件.重复以上步骤,当PET图像分块大小为单个像素时,终止算法.将以上方法用于仿真及临床验证,评价效果.结果 仿真结果表明,相对于传统的GNLS方法,逐像素参数估计方法在保证参数估计准确度的同时,提升了参数估计的可靠性.临床研究显示,通过该方法获得的肿瘤组织与正常组织的对比度相对于静态PET图像有显著提升.结论 采用逐像素参数估计方法可获得更加准确、可靠的参数图谱,可显示肿瘤的细节信息,有助于临床对肝癌的诊断与评估.
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68Ga-EDTA PET定量评估血脑屏障渗透
目的评价加权积分和参数值列表相结合(WI+TM)的算法定量分析68Ga-EDTA PET 3D动态扫描图像在定量评估血脑屏障渗透中的价值.方法首先将计算机模拟的PET动态采集数据,使用本文算法进行模型参数的估计,并和目前常用的加权线性回归(WLR)算法,带有空间约束的线性岭回归(LRRSC)算法进行比较验证.后用于分析临床脑肿瘤病人68Ga-EDTA PET 3D动态扫描采集的数据,从而获得反映血脑屏障渗透情况的参数K1(示踪剂从血浆到组织中的传输率常数)和Vo(平衡时示踪剂在脑组织中的分布容积).结果模拟数据验证表明WI+TM算法在估计参数的准确性和统计可靠性方面和WLR,LRRSC算法在误差范围内一致.临床数据分析表明WI+TM算法估计的参数图像和WLR,LRRSC估计的参数图像高度相关,对K1相关系数分别为:0.99和0.975,对Vo相关系数分别为0.928和0.963.结论"WI+TM"方法具有算法简洁、易于实现、计算量小、计算结果准确等特点,能够用于定量分析临床68Ga-EDTA PET3D动态扫描数据,用于测定血脑屏障渗透情况.
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18F氟代脱氧葡萄糖代谢过程的全身模拟与可视化
目的 对18F氟代脱氧葡萄糖(18F 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose,FDG)在体内的代谢分布过程进行比较完整的全身模拟,并将这一模拟结果用高分辨率的三维可视化方法直观显示出来.方法 通过临床实验估算出人体内多个组织的FDG代谢模型的参数,利用这些参数和血液输入函数模拟出FDG在人体组织内的代谢分布曲线,并基于高分辨率的解剖图像数据将这一代谢分布过程进行可视化.结果 模拟和可视化的结果直观、清晰地反映了FDG注射到人体以后在体内进行代谢分布的过程,模拟结果所反映出来的分布变化特性与实际临床实验所给出的特性一致.结论 本文给出了一种模拟人体代谢功能信息的有效方法,可以为临床核医学成像相关的教育和研究工作提供有用的工具.
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视网膜上假体电刺激脉冲参数的优化
目的 目前视网膜上假体的常用刺激波形是双相不对称矩形脉冲,而脉冲参数是影响刺激响应的主要因素之一.本文目的是寻找视网膜上假体的佳脉冲参数组合.方法 视神经节细胞用房室模型模拟,膜特性采用Fohlmeister-Colman-Miller(FCM)模型.双相不对称矩形脉冲的参数包含阴极相幅值,阴极相持续时间,阴极相与阳极相幅值比和相间间隔.胞外理想点电极刺激视神经节细胞的仿真期间,寻找产生动作电位(AP)的佳脉冲参数组合.刺激有效性采用刺激阈值,阴极相传递电荷量和能量消耗来比较.结果 阴极相持续时间为1 ms,阴极相与阳极相幅值比为1和相间间隔为0.1ms时有低刺激阈值.阴极相持续时间为0.1 ms,阴极相与阳极相幅值比为1和相间间隔为0.2ms时获得低阴极相传递电荷量.低能量消耗在阴极相持续时间0.9 ms,阴极相与阳极相幅值比10和相间间隔0.6 ms.结论 在低刺激阈值,低阴极相传递电荷量和低能量消耗时,双相不对称矩形脉冲参数组合不同.这些为视网膜上假体选择合适的脉冲参数组合提供一个有意义的参考.
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不依赖专业软件的药代动力学参数的计算方法
目的 探索一种简易的、不依赖专业软件的药代动力学计算方法.方法 用Microsoft Excel工作表,通过函数计算,进行非房室模型的药代动力学参数计算,并与WinNonlin的计算结果进行比较;用R语言对血药浓度-时间数据进行非线性拟合,通过简单的编程进行房室模型的计算,将其计算结果与Matlab和文献结果进行对比.结果 基于相同的计算原理,用MicrosoftExcd工作表获得的非房室模型的计算结果与WinNonlin的结果完全一致;R语言对房室模型的计算结果与Madab的计算结果完全一致,且与文献报道值非常接近.结论 用Excel工作表和可以免费下载的R语言,通过简单的编程,就能实现药代动力学参数的非房室和房室模型的计算,且计算结果一致.
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国内外常用PK/PD应用程序概述(续前)
3 国内开发的PK应用程序3.1 MCPKPMCPKP是1985年由中国农业科学院夏文江等[1]在AUTOAN程序的基础上经过修改和扩充而成的药动学应用程序,在国内也有一定的应用.它采用Fortran 2.0编写而成,保留了 AUTOAN的主要功能,但简化了输入方式、扩充了模型库、二级参数的计算及表格输出功能, 可在PC机上运行.MCPKP的模型库共有18种模型,其中包括静脉或血管外给药的一室模型、二室模型,静脉注射三室模型,一室非线性模型和非房室模型等,用户可以根据实际需要强制以某一模型进行拟合.MCPKP采用Hartley和Levenberg法进行加权非线性小二乘法处理 ,两种算法可以自由选择.如不加选择,MCPKP首先选用Hartley法处理,如遇到迭代发散时则自动改用Levenberg法.MCPKP可计算并输出一、二级参数,算出标准差和95%置信限,并打印出图表.
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靶向给药系统的体内药动学模型研究
目的 建立靶向制荆在靶器官和血液中药动学模型.方法 以房室模型理论为依据,结合质量守恒原理,建立了数学模型,推导出了靶器官药-时函数表达式和血液中药-时函数表达式.据此,可由血药数据求得靶器官的药-时曲线.并用实验数据验证了其准确性.结果 所建立的靶器官的药·时函数表达式与实验数据能很好地拟合.由血药数据求得靶器官的药-时曲线与实验结果拟合也比较好.结论 我们所建立的药-时函数表达式能很好地刻画靶向制剂体内药动学规律.
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国内外常用PK/PD应用程序概述(待续)
药动学(phamacokinetics,PK)是以分析检测手段为数据基础,运用数学方法,研究和描述药物及其代谢物体内过程的速度规律的科学.目前常用的房室模型是把机体看作由一个或几个房室构成的系统,以微分方程来描述各房室中药物浓度随时间变化的过程,再从拉普拉斯变换中得出其转换函数,计算过程复杂,难以用手工完成[1].药效学(phar-macodynmics,PD)的发展,特别是药动-药效结合模型的建立,也引入了大量复杂的运算.随着电子计算机的广泛应用、运算速度逐步加快和许多数值计算新方法的出现,使得复杂繁琐的药动学运算和拟合过程能够在PC机上迅速完成.
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血管外给药二室模型的参数计算
本文主要讨论了药物动力学中基本的房室模型的有关问题.房室模型中有关参数的计算,常规的方法是残数法,而通过计算说明了残数法产生的误差很大,正是从这点出发,本文提出非线性回归分析法,首先用残数法对房室模型的有关参数进行计算,然后以残数法得到的计算结果作为非线性回归分析法的初始值,进一步对中央室血药浓度的变化规律进行优化,使其精度提高了许多.
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注射用苦参素纳米球与普通粉针剂在大鼠体内药动学比较
目的 比较注射用苦参素纳米球(KU-PLGA-NS )与注射用苦参素普通粉针剂(KUI)在大鼠体内的药动学特性.方法 建立HPLC法检测大鼠血浆中苦参素,采用ANOVA法选择房室模型,将所测得的血药浓度-时间数据,采用DAS程序进行分析,根据F值与AIC选择房室模型求算药动学参数.结果 等剂量KU-PLGA-NS和KUI的AUC44分别为(785.57±170.92)、(342.43±54.49) mg·L-1·min,Cmax为(18.51±2.47)、(28.48±5.40) mg/L,t1/2ke为(91.69±1.94)、(11.51±2.47)min.结论 KU-PLGA-NS在大鼠体内的药动学特性与KUI比较AUC和Cmax增加,t1/2延长.
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葡萄糖代谢的动力学研究
葡萄糖代谢是人体基本的能量代谢,研究葡萄糖在人体中进行转运和能量代谢的内在规律,可以帮助我们对器官功能进行准确的评测,还可以为糖尿病和恶性肿瘤等疾病提供诊断和治疗方面的参考依据.目前以PET技术、18F-脱氧葡萄糖(FDG)以及房室模型为基础的示踪动力学方法已作为糖代谢动力学研究的重要手段,被广泛应用和日益发展.本文介绍了国外在这一领域里的重要研究进展和主要研究方法以及在研究过程中所面临的若干问题.
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正电子发射断层成像与微血管研究
正电子发射断层成像是研究物质在人体内分布的重要手段.物质在体内的分布是借助于循环系统的运输及微血管内血液与组织器官的物质交换实现的.正电子发射断层成像和微血管的研究都围绕着物质在体内的传输与交换.将PET成像的方法应用于微血管的研究或用微血管的理论来辅助PET图像的分析都是有意义的.将介绍国外在这一领域里的重要研究进展并预测其发展前景.
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群体药代动力学参数估计的SAEM算法
目的 建立在群体药代动力学参数估计问题中的SAEM算法.方法 本文基于房室模型的非线性混合效应模型,根据SAEM算法讨论群体药代动力学模型的参数估计问题,给出算法过程,并应用于计算机模拟C-肽释放实例分析.结果 计算机模拟证实了该方法的有效性,通过研究C-肽释放实例分析也表明SAEM算法估计群体药代动力学参数误差较小.结论利用SAEM算法估计群体药代动力学参数是一个比较好的方法.
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拉普拉斯变换及其在药代动力学中的应用
血药浓度-时间函数式是研究药代动力学的重要依据，需要求解由房室模型所确定的微分方程得之。拉普拉斯变换是求微分方程的简化方法，比古典法容易，即使是对高等数学知识不甚了解的医药工作者，也很容易理解并可依据一定的模式进行求解。本文介绍了拉普拉斯变换的一些重要的概念，如定义、性质、常用的变换表及求微分方程的步骤等，并举药代动力学中的实例说明求解的具体方法。本文用拉普拉斯变换求解的关于三室模型各种用药途径的血药浓度-时间函数式一般文献未提及，颇有价值。
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高效液相色谱法测定人参炔醇在大鼠体内血药浓度及药动学研究
目的:绘制大鼠静脉注射人参炔醇(panaxynol)后血药浓度-时间曲线,揭示人参炔醇在大鼠体内动态变化过程,阐明其吸收、分布、代谢的药动学特征,提供重要的药动学参数.方法:大鼠静脉注射6,8,10 mg·kg-13组剂量的人参炔醇,给药后分时间段于眼静脉丛取血,高效液相色谱(HPLC)法测人参炔醇含量,绘制血药浓度-时间曲线,利用DAS 1.0软件对数据 进行拟合,求算药动学参数及房室模型分析.结果:人参炔醇血-药经时过程符合二室模型;3个剂量组之间的药动学参数无显著性差异,浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为:(3.628±0.750),(5.492±0.959),(15.468±3.088) mg·h·L-1;总清除率(CL)分别为:(1.649±0.365),(1.459±0.267),(0.637±0.147) L·kg·h-1;表现分布容积(V)分别为:(13.104±1.217),(5.738±2.480),(3.355±0.810) L·kg-1;分布半衰期t1/2(α)分别为:(0.198±0.028),(0.193±0.015),(0.296±0.029)h;消除半衰期t1/2(β)分别为:(3.972±1.224),(3.168±1.235),(3.713±0.410)h.结论:panaxynol在大鼠体内呈线性动力学过程,分布消除极其迅速,给药剂量与药时曲线下面积呈正相关;二室模型拟合数据值与测定值之间差异较小,能较好地反应给药后药物浓度在体内的变化规律.
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药物动力学房室模型中弛豫曲线拟合的一个方法--非线性小二乘问题的PSB算法
在药物动力学研究中,药物体内过程的特征是以药物动力学参数来表示的,求参数的方法就是弛豫曲线拟合的问题.当机体给药后,由于有吸收、分布、生物转化和排泄等动态速率过程,体内的药物浓度时刻处于动态变化之中,其规律是药物浓度C随时间t的延长而减少,把C,t的关系式描绘成图就是弛豫曲线.
