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经前平颗粒干预经前期综合征肝气逆证患者尿液代谢组学研究
目的:运用代谢组学方法,研究PMS肝气逆证患者尿样代谢物变化及经前平颗粒对其干预作用,探索与PMS肝气逆证发病机理密切相关的代谢组学特征和小分子标志化合物.方法:按照诊断标准、纳入标准、排除标准等纳入PMS肝气逆证病例.应用UPLC-Q-TOF结合PCA模式分析,对PMS肝气逆证患者不同时间点尿样进行代谢组学分析,区分代谢轮廓并寻找可能的生物标记物及代谢通路.结果:对照组、PMS肝气逆证组、PMS肝气逆证治疗组经前尿样代谢轮廓存在明显差异.PMS肝气逆证组经前尿样代谢轮廓显著偏离时照组经前、经后及PMS肝气逆证组经后尿样.PMS肝气逆证组尿样较对照组N-乙酰谷氨酸-γ-半醛显著降低;组氨酸、香草扁桃酸显著升高.结论:本研究首次从代谢组学角度研究了PMS肝气逆与对照组及给药组的代谢模式差异,经前平颗粒可以显著修复PMS肝气逆证内源性小分子代谢紊乱.从微观代谢物角度印证了PMS肝气逆证患者经前系列症状及"经前症状,经后消失"的特点.
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两种PMS肝气逆证大鼠模型造模方法的效果比对分析
目的:本文主要研究PMS肝气逆证标准化大鼠模型的造模方法.方法:分别采用情志刺激为主择时分段刺激造模法和情志刺激为主连续刺激造模法,制备PMS肝气逆证大鼠模型,选择氟西汀分散片和白香丹胶囊进行药物干预.通过对2种造模方法所得关键行为学指标结果进行比对分析,筛选出佳造模条件.结果:①择时分段刺激造模法可以诱导大鼠的焦虑样行为,并且在非接受期减弱、接受期加强,大鼠的各行为学指标间发生明显的同步改变,给予临床PMS肝气逆证有效药物能够改善这一现象;与正常组相比,造模组的各项行为学指标具有统计学差异.②连续刺激造模法也可诱导大鼠的焦虑样行为,但给予药物干预后没有改善;在各项焦虑样行为指标中,仅进入开放臂时间百分比在接受期和非接受期存在明显变化;虽然与接受期相比,模型组大鼠非接受期进入开放臂次数和百分比下降、旷场实验总分提高,但其结果没有统计学差异.结论:情志刺激为主的择时分段刺激造模法,诱导出的PMS肝气逆证大鼠模型,更为契合PMS肝气逆证患者临床表现.
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大鼠模拟经前期综合征肝气逆证不同脑区E2受体、P受体基因表达mRNA水平变化
目的:探讨肝主疏泄与雌二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)基因表达的关系.方法:以肝失疏泄所导致的始发证侯肝气逆证为切入点,运用RT-PCR方法,对肝失疏泄产生肝气逆证时的主要改变指标ER、PR的基因表达在中枢不同脑区(下丘脑、边缘叶)mRNA水平上的变化进行探讨.结果:在肝失疏泄产生肝气逆证时ER、PR的活性皆明显下降,且在下丘脑中以PR的活性下降为主,在边缘叶中以ER的活性下降为主.结论:中枢神经系统下丘脑中PR的活性下降和边缘叶中ER的活性下降,可做为诊断肝气逆证的微观指标之一.
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大鼠模拟经前期综合征肝气逆证不同脑区5-HT1A受体基因表达mRNA水平变化
本文以大鼠模拟经前期综合征(PMS)肝失疏泄所导致的始发证候肝气逆证为切入点,运用现代分子生物学技术,对肝失疏泄产生肝气逆证时的主要改变指标五羟色胺(5-HT1A)受体基因表达在中枢不同脑区(下丘脑、边缘叶)mRNA水平上的变化进行了探讨.结果显示,在肝失疏泄产生肝气逆证时中枢神经系统中5-HT1A受体的基因表达在mRNA水平均受到一定的抑制,即在肝失疏泄产生肝气逆证时5-HT1A受体的活性明显下降,且下丘脑中5-HT1A受体的活性要比边缘叶中5-HTlA受体的活性下降得显著.
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动态观测血清T3、T4、TSH在PMS肝气逆、肝气郁两证患者月经周期各时相的变化
目的:研究三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、血清促甲状腺素(TSH)在经前期综合征(PMS)肝气逆、肝气郁两证型中的变化规律.方法:采用流行病学横断面调查的方法,选取济南、青岛两市女性职工为目标人群,参照PMS国际诊断标准及证候诊断标准筛选患者.对PMS两证患者在经期的卵泡期(6-14天)、黄体期(15-23天)、经前期(24-28天)及月经期(1-5天)4个时期采集血样,放免法检测经期不同时段T3、T4、TSH水平.结果:与正常组比较,在经前期与经期,两证患者血清T3水平均显著降低(P<0.05);血清T4 、TSH水平发病前较发病后改变不显著,但在发病前后的经期各个时相,均呈现显著性升高.结论:T3、T4、TSH的改变是肝气逆、肝气郁两证发病的机制之一.这一微观改变是机体"气血潜在不畅"的实质之—,是两证发病的机体条件.
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白香丹胶囊对PMDD肝气逆证模型大鼠海马NMDAR1亚基蛋白分布及表达的影响
目的:以PMDD肝气逆证模型大鼠为载体,研究PMDD肝气逆证的病机以及白香丹胶囊对本病的干预机制.方法:改进情志刺激为主多因素分段刺激造模法,复制PMDD肝气逆证大鼠模型;用白香丹胶囊和氟西汀分散片予以干预,后进行旷场实验评价模型;免疫荧光技术和蛋白印迹技术检测大鼠海马CA1、CA3区NMDAR1受体亚基分布情况及表达水平.结果:模型组大鼠与正常组相比较,其旷场实验的运动总距离明显增加(P<0.001)、中央区域的进入次数及停留在中央区域的时间显著减少(P<0.01),海马CA1、CA3区细胞呈现稀疏杂乱的分布状态,且同氟西汀组一样,其NMDAR1蛋白表达量明显降低;白香丹组大鼠与模型组相比较,其旷场实验的运动总距离明显降低(P<0.05)、中央区域的进入次数和停留在中央区域的时间明显增多(P<0.05),而氟西汀组与之相比,除了运动总距离明显降低(P<0.05),其它指标不存在显著性差异,同氟西汀组一样,白香丹组大鼠海马CA1、CA3区细胞分布、排列无显著异常,但其NMDAR1蛋白表达量显著升高(P<0.000 1);氟西汀组大鼠与白香丹组相比较,其NMDAR1蛋白表达量明显降低(P<0.05).结论:情志刺激为主多因素分段刺激造模法对大鼠学习记忆能力的损伤机制可能与大鼠海马CA1、CA3区神经细胞的减少和NMDAR1亚基的表达量降低有关,白香丹胶囊通过调整NMDAR1蛋白表达量纠正上述异常改变,从而改善大鼠的学习记忆能力.
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经前期综合征肝气逆证辨证规范的大样本多中心研究
目的：通过经前期综合征（Premenstrual Syndrome, PMS）肝气逆证辨证的规范研究，从而解决传统四诊合参难以采集患者主观感受为主诉的病症中所包含的全面辩证信息的问题。方法：采用整群抽样法进行调查，根据病例特征的多维指标，建立合适的结构方程模型，并对该模型进行修订。结果：“信息采集医生用表”结构方程结果：情绪维度、躯体症状维度、机体状态维度载荷系数分别为0.715、0.574、0.904，“信息采集患者用表”情绪维度、躯体症状维度、机体状态维度载荷系数分别为0.705、0.945、0.848，各维度之间具有较强相关性，结合中医理论，确定PMS肝气逆证辨证规范为：以烦躁易怒为主症，以头痛、乳房胀痛、小腹及胃脘胀痛为次症，亦可伴随疲乏、失眠多梦、肢体浮肿、工作理家能力降低、思想不集中等症状。结论：采用医患双方采集辨证信息的方法，建立了较为全面的信息采集体系。首次建立了PMS肝气逆证辨证规范，以流行病学调查为基础，为深入开展PMS证候及其亚型的相关研究提供重要参考。
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论肝失疏泄的病理特征
文章认为肝气郁、肝气逆证是肝失疏泄的主要病理特征;对其源流、发展和现状及其诊断依据与治法方药进行了探讨;并明确了进一步规范两证的意义.
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白香丹胶囊对PMS肝气逆证模型大鼠海马γ-氨基丁酸B受体亚基分布表达及ERK1/2蛋白的影响
目的:研究经前期综合征(PMS)肝气逆证的发病机制及白香丹胶囊治疗该病证的作用靶点,为新药研发奠定基础.方法:采用电刺激应激法复制PMS肝气逆证大鼠模型,5d后进行脑组织固定及海马分离,用免疫荧光双标记技术检测GABABR1和GABABR2在各组大鼠海马中的分布,计算海马CA1和CA3区平均荧光强度(MFI),Western Blot检测ERK1/2、P-ERK1/2在各组大鼠海马中的表达,计算P-ERK1/2的相对含量.结果:免疫荧光双标记结果显示,各组大鼠海马中GABABR1和GABABR2分布模式无统计学差异;模型大鼠海马CA1和CA3区的GABABR1和GABABR2表达明显下降(P＜0.01),海马P-ERK1/2的相对含量明显下降(P.＜0.01);给予白香丹后,GABABR1和GABABR2表达明显上升(P＜0.05,P＜0.01),海马P-ERK1/2的相对含量明显上升(P＜0.01).结论:海马CA1、CA3区GABABR亚基蛋白以及海马中ERK1/2蛋白水平下降可能是PMS肝气逆证的重要病机,也是白香丹胶囊的作用靶点.
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经前期综合征肝气逆证病证结合临床疗效评价标准研究
目的:从微观指标和临床症状两方面创建经前期综合征肝气逆证临床疗效评价参考标准.方法:采用流行病学前瞻研究方法,连续跟踪观察受试者3个月经周期对经前平组和安慰剂组进行疗效观察.结果:DRSP、“PMS肝气逆证症状严重程度医生评价表”和“PMS肝气逆证症状严重程度患者自评表”各条目及总分,在治疗前、治疗中和治疗后比较差异有统计学意义,反映疗效评价的灵敏指标显著改变.结论:从临床症状和微观指标两方面可以建立PMS肝气逆证疗效评价的参考标准.
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经前平胶囊治疗经前期紧张综合征肝气逆证21例证候疗效观察
经前平胶囊是山东中医药大学开发的中药新药,是在经前平颗粒的基础上改进制备工艺的新制剂.主要功效为平肝理气、调畅情志,用于治疗妇女经前期紧张综合征(PMS)肝气逆证.笔者对经前平胶囊与经前平颗粒两种平肝理气的药物进行比较,观察其在制药工艺改进后的疗效变化.
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白香丹胶囊对PMS大鼠皮层神经元细胞相对活力及GABAAR介导氯离子通道的影响
目的:探讨白香丹胶囊(BXD)治疗经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)肝气逆证大鼠的中枢作用机制.方法:筛选合适大鼠,随机分为正常造模组、BXD给药组;采用旷场实验进行大鼠行为学评价,采用MTT法和全细胞膜片钳技术测定大鼠含药血清对离体皮层神经元细胞相对活力和γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)介导氯离子通道的影响.结果:旷场实验中,与正常模型组相比,BXD给药组大鼠水平得分、垂直得分及旷场实验总分均明显减少(P＜0.05);MTT实验中,与正常模型组相比,给药24,48 h后,BXD给药组神经元MTT值显著增加(P＜0.05);电生理实验中,离体大鼠皮层神经元细胞经正常模型组大鼠血清和BXD给药组大鼠血清处理后,曲线拟合参数EC50和nH分别为(63.5±8.2)μmol·L-1,(1.04±0.10)和(29.0±4.4)μmol·L-1,(1.07±0.16);其中EC50(正常)＞EC50(BXD),差异有统计学意义(P＜0.01),而nH(BXD)＞nH(正常组),差异无统计学意义.结论:BXD可明显减少大鼠旷场实验得分,可有效提高大鼠皮层神经元细胞活力和GABAAR活性;paeonimetabolins Ⅰ,paeonol可能就是BXD治疗PMS有效物质成分,而paeonol很可能通过作用于GABAAR这一靶点来发挥药效作用.
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肝气逆肝气郁两证病因流行病学调查及情志致病方式研究
目的 探求肝气逆、肝气郁两证的病因以及情志致病的方式.方法 采用现况调查法,以青岛、济南及庆云县三地1 026例工人、干部、教师和农民为调查对象.结果 情志内伤所致病例占两证总人数的55.4%,忿怒悔恨、郁怒怨屈是情志内伤的主要种类,其次为心愿不合、忧思悲伤.结论 情志内伤是两证的主要致病因素,多种情志交织共同致病,直接伤肝是情志致病的主要方式.
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神经甾体及神经递质与肝气逆证和肝气郁证经前期综合征发病的相关性
目的 检测肝气逆证及肝气郁证经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)的神经-生殖激素,探讨PMS的病因病机和愤怒、郁怒与肝气逆证、肝气郁证PMS发病的相关性,为临床制定规范的PMS证类诊断标准提供理论依据.方法 采用HPLC、HPLC-MC、ELISA、放射免疫等技术手段,检测肝气逆证(30例)及肝气郁证(30例)PMS患者卵泡期及黄体期的血清性激素(促卵泡激素、促黄体激素、雌二醇、孕酮、睾酮、催乳素)、血浆神经递质(γ-氨基丁酸、β-内啡肽、谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素)、神经甾体(别孕烯醇酮、孕烯醇酮、脱氢表雄酮)水平,并与健康对照组(30名)作比较.结果 卵泡期所有检测指标各组比较差异无统计学意义.黄体期PMS肝气逆证组与健康对照组比较睾酮有增高趋势(P>0.05);肝气逆证组多巴胺、5-羟色胺高于健康对照组(P<0.05),γ-氨基丁酸低于健康对照组(P<0.05);肝气逆证组及肝气郁证组肾上腺素、去甲肾上腺素高于健康对照组(P<0.05).肝气逆证组及肝气郁证组孕烯醇酮与别孕烯醇酮低于健康对照组,脱氢表雄酮高于健康对照组(P<0.05);肝气逆证组及肝气郁证组脱氢表雄酮/别孕烯醇酮和脱氢表雄酮/孕烯醇酮2个比值均高于健康对照组,且肝气逆证组高于肝气郁证组(P<0.05).结论 黄体期孕烯醇酮与别孕烯醇酮的降低、脱氢表雄酮的增高、脱氢表雄酮/别孕烯醇酮和脱氢表雄酮/孕烯醇酮比值升高可能是肝气逆证及肝气郁证PMS患者愤怒和郁怒的生物学因素之一.
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白香丹胶囊对经前期综合征肝气逆证模型大鼠下丘脑类固醇激素受体表达的影响
目的 观察白香丹胶囊对模型大鼠下丘脑类固醇激素受体表达的影响,探讨该药治疗经前期综合征(PMS)肝气逆证的中枢作用靶点.方法 以情志刺激多因素法复制PMS肝气逆证大鼠模型,经中药白香丹胶囊干预,采用免疫荧光标记结合激光流式细胞仪、激光共聚焦显微镜检测下丘脑中主要的类固醇激素受体(雌激素受体α、孕酮受体)的蛋白水平表达量及定位分布模式.结果 白香丹胶囊能够显著上调PMS肝气逆证模型大鼠下丘脑中类固醇激素受体(雌激素受体α、孕酮受体)的蛋白表达水平.结论 下丘脑中雌激素受体α、孕酮受体是白香丹胶囊的两个重要作用靶位,该药可能通过上调上述两种受体的蛋白表达水平发挥其疗效.
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经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证模型大鼠不同脑区γ-氨基丁酸A受体结合活性的影响
目的 通过检测经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)肝气逆证模型大鼠大脑皮质和海马γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)结合活性变化,探讨中药经前平颗粒对PMS肝气逆证的干预作用.方法 多因素综合刺激法复制PMS肝气逆证大鼠模型.放射性配体受体结合技术测定大鼠皮质和海马GABAAR的结合活性变化.结果 与正常组相比,肝气逆证造模组大鼠大脑皮质和海马GABAAR结合活性均明显增加.与模型组相比,经前平颗粒组大鼠皮质和海马GABAAR活性均明显下降.结论 大鼠皮质和海马GABAAR结合活性增加可能是PMS肝气逆证的重要机制之一.中药经前平颗粒可对GABAAR 结合活性含量异常变化起到调节作用.
关键词： 肝气逆证 皮质 海马 γ-氨基丁酸A受体 放射性配体受体结合实验 -
经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证模型大鼠下丘脑雌二醇α和孕酮受体表达的影响
目的:研究经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证模型大鼠下丘脑中雌二醇α受体和孕酮受体表达的影响.方法:以情志刺激多因素法复制经前期综合征肝气逆证大鼠模型,经前平颗粒预防给药(10 g·kg-1,灌胃给药,连续5 d),采用免疫荧光细胞化学技术结合流式细胞仪检测大鼠下丘脑中雌二醇α受体和孕酮受体的蛋白表达量.结果:模型组大鼠下丘脑中雌二醇α受体和孕酮受体蛋白表达量与正常组相比显著降低(P＜0.01),经前平颗粒组下丘脑中雌二醇α受体和孕酮受体蛋白表达量较模型组显著升高,接近于正常水平.结论:经前平颗粒可以上调下丘脑雌二醇α受体和孕酮受体蛋白表达水平,这可能是其治疗经前期综合征肝气逆证的作用机制之一.
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经前平颗粒多中心、随机双盲双模拟对照治疗经前期综合征肝气逆证403例
目的:对治疗经前期综合征新药经前平颗粒进行II期临床试验,评价其临床疗效和安全性.方法:采用多中心、随机分组、双盲双模拟对照法,观察患者303例,其中治疗组202例,对照组101例;其余100例为开放治疗组,共计403例.治疗组用经前平颗粒每次15g,po,tid;对照组用逍遥丸每次9g,po,tid.各组均连续用2个月经周期.结果:采用随机双盲、双模拟对照的303例患者中,治疗组经前平颗粒对经前期综合征的临床愈显率为77.72 %,总有效率为96.04%;随访3个月经周期愈显率为83.64%,总有效率为95.76%;与对照组比较,均有显著性差异,治疗组显著优于对照组;总治疗组年龄、病程、病情与总疗效的关系经Ridit分析,年龄、病程与疗效无显著性差异;病情轻度与中度、重度患者比较,有显著性差异(P<0.05),病情中度与重度患者疗效比较无显著性差异(P>0.05).未见明显不良反应.结论:经前平颗粒治疗经前期综合征肝气逆证安全、有效,尤其适用于病情轻度患者.
关键词： 经前平颗粒 经前期综合征 肝气逆证 随机双盲双模拟对照治疗 -
经前平颗粒
[通用名称] 经前平颗粒[处方组成] 本品是三类新药,纯中药制剂,由白芍、香附、川楝子、柴胡、川芎、枳壳、豆蔻、半夏(姜制)等饮片组成.
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白香丹胶囊治疗PMS肝气逆证作用机制研究进展
经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS),是指一组反复发生在月经周期的黄体期,影响妇女日常生活和工作,涉及躯体、情感和行为方面的证候群,约有90％的育龄妇女至少有一种PMS症状.国际研究主要集中在其亚型经前烦躁症(premenstrual disphoric disorders,PMDD),被认为是PMS的严重亚型.中医认为其临床症状复杂,辨证分型较多.乔明琦等[1]对山东地区女性进行"分层抽样"流行病学调查,发现该病证候呈规律性分布,肝气逆证占PMS的58.9％,是其主要的证候亚型.近年研究发现其病因可能是产生于黄体的雌二醇、孕酮和或它们的代谢产物周期性改变,通过神经递质的介导(包括内啡肽、5-羟色胺,甚至还有γ-氨基丁酸、肾上腺素能神经系统递质)而影响脑内某些区域功能,形成神经内分泌障碍,产生一系列症状[2].
