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替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学研究
研究单次及多次给药后替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学特征.12名晚期胃癌患者,单次给药时口服60 mg;多次给药时100 mg·d-1或120 mg·d-1,连续服药28天.单次给药后替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶、奥替拉西钾和尿嘧啶的Cmax分别为(2207±545)、(220.0±68.2)、(374.9±103.0)、(110.5±100.8)和(831.1±199.9) ng·mL-1; t1/2分别为(11.8±3.8)、(4.4±3.3)、(7.8±5.1)、(3.1±0.9)和(8.8±4.1)h;多剂量连续给药6天后平均稳态血药浓度(Cav)分别为(2425±1 172)、(73.88±18.88)、(162.6±70.8)、(36.89±29.35)和(435.3±141.0) ng·mL-1.48 h内替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶和奥替拉西钾的尿药累积排泄率分别为(4.2±2.8)％、(4.7±1.6)％、(18.5±6.0)％和(1.7±1.2)％.多次给药过程中替加氟有一定的蓄积现象,5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶、奥替拉西钾和尿嘧啶均无蓄积现象.
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LC-MS/MS法研究氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片在比格犬体内的药代动力学
研究氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片在比格犬体内的药代动力学和生物等效性.液相色谱分离采用C18柱(100mm×3.0 mm,3.5μm),甲醇-2 mmol·L-1甲酸铵溶液(25∶75)为流动相;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测.将6只比格犬随机分成2组,分别单剂量灌服氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片(受试制剂)和氢溴酸东莨菪碱普通片(参比制剂)0.6 mg,定时采集血样,测定比格犬体内的血药浓度并计算药代动力学参数.受试制剂和参比制剂的Gmax分别为(8.16±0.67)、(3.54±0.64)ng·mL-1;t1/2分别为(2.83±0.45)、(3.85±0.82)h;tmax分别为(1.25±0.27)、(0.42±0.09)h;AUCo-12h分别为(25.06±3.75)、(9.59±1.02)h·ng·mL-1;AUCo-∞分别为(26.30±3.92)、(10.80±1.45)h·ng·mL-1;MRTo-12h分别为(3.38±0.34)、(3.86±0.26)h;MRT0-∞分别为(3.98±0.63)、(5.37±1.00)h.受试制剂和参比制剂在AUC和吸收速率方面具有显著差异,受试制剂的生物利用度明显高于参比制剂.
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盐酸哌甲酯在血浆中的稳定性及其药动学研究
研究哌甲酯(MPH)在人血浆中不稳定性,建立HPLC-MS/MS测定方法并运用于人体药代动力学研究.采用HPLC及LC-MS/MS法考察哌甲酯在醇、水、血浆中的稳定性及甲酸水溶液处理对哌甲酯降解的抑制作用.结果表明,于新鲜制备的人血浆样品(200 μL)中立即加入2％甲酸水溶液10 μL,能够抑制血浆中血浆酯酶的活性.以5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.1％甲酸)-甲醇(54∶46)为流动相;使用Sapphire C18柱进行分离.采用电喷雾离子源(ESI+)及多反应监测模式(MRM)进行检测,检测离子为m/z 234.2 →84.1 (MPH),m/z 260.3→ 183.1(普萘洛尔,内标).哌甲酯血浆浓度测定线性范围为0.035～40 ng·mL-1;日内、日间精密度(RSD)均小于5％,准确度为± 2％之内.应用此法研究了6名健康志愿者单剂量口服哌甲酯36 mg后药动学特点.所建方法能准确测定人血浆中哌甲酯的血药浓度,可用于哌甲酯的人体药动学研究.
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对映体选择性LC-MS/MS法测定人血浆中R/S-华法林及其在药物相互作用研究中的应用
建立LC-MS/MS法同时测定人血浆中R-华法林和S-华法林,应用于吗啉硝唑与华法林代谢相互作用的研究.采用随机双周期交叉试验设计,给予12名健康受试者华法林或同时给予吗啉硝唑和华法林,按时间点采集血样.以甲氯噻嗪为内标,经乙醚-二氯甲烷(3∶2)提取后经手性色谱柱Astec ChirobioticTMV (150 mm×4.6 mm ID,5μm)分离.流动相为5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(pH 4.0)-乙腈(72∶28),流速为1.5 mL·min-1(柱后分流,离子源-废液体积比为1∶2).采用电喷雾电离源,多反应监测方式(MRM)进行负离子检测.R-华法林和口华法林的分离度为1.56,线性范围均为5～1 000 ng·mL-1,日内和日间精密度(RSD)均小于10％,准确度(RE)在-4.9％～0.7％之间.该方法快速、灵敏,适用于药物对华法林代谢相互作用的研究.结果表明,吗啉硝唑对华法林无明显的代谢相互作用.
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噻吩诺啡在人、比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较
采用体外肝微粒体孵育体系,研究噻吩诺啡在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异.通过对噻吩诺啡浓度、微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察优化噻吩诺啡与肝微粒体的反应体系:应用LC-MS/MS定量检测孵育体系中的噻吩诺啡及代谢产物,分析比较噻吩诺啡在3种肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异,计算并比较相应的动力学参数.噻吩诺啡在人肝微粒体中代谢转化慢,其相应的动力学参数K_m=(4.00±0.59)μmol·L~(-1)、V_(max)=(0.21±0.06)μmol·L~(-1)·min~(-1)、T_(1/2),2=(223±6.10)min、CL_(int)=(117±3.19)mL·min~(-1)·kg~(-1);比格犬和大鼠肝微粒体中相应的参数K_m、V_(max)、T_(1/2)和CL_(int)分别为(3.57±0.69)和(3.28±0.50)μmol·L~(-1)、(0.18±0.04)和(0.14±0.04)μmol·L~(-1)·min~(-1)、(244±1.21)和(70.7±1.05)min、(213±1.06)和(527±7.79)mL·min~(-1)·kg~(-1).在3个种属肝微粒体中均观察到噻吩诺啡的6个I相代谢产物,但6个产物的相对生成百分比在不同种属肝微粒体中有一定差异.实验结果表明,噻吩诺啡在体外人、比格犬和大鼠肝微粒体中主要的I相代谢途径相同,但是代谢产物的生成量及噻吩诺啡的代谢动力学性质存在着一定的差异.
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LC-MS/MS法同时测定人血浆中瑞格列奈和二甲双胍及其在人体生物等效性研究中的应用
建立灵敏、简便的液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中的瑞格列奈和二甲双胍.采用d5-瑞格列奈和d6-二甲双胍作为内标,血浆样品经乙腈沉淀蛋白,以乙腈-10 mmol·L-1醋酸铵为流动相,通过Venusil ASB C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm)梯度洗脱,色谱运行时间为7.5 min.采用大气压化学电离源,以多反应监测方式进行正离子检测.瑞格列奈标准曲线的线性范围为0.2～60.0 ng·mL-1,二甲双胍为4～l 000 ng·mL-1.两待测物的日内、日间精密度和准确度均小于15％.本方法灵敏、简便,已成功应用于人体药动学和生物等效性研究.
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柱前衍生,LC-MS/MS同时测定血浆中的孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇
建立LC-MS/MS同时测定血浆中孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇的方法.血浆样品经液-液萃取、柱前衍生处理后,采用ESI离子源,多反应离子监测(MRM),正离子扫描进行测定.以炔诺孕酮为内标,采用C_(18)(100 mm×2.1 mm,5 μm)柱,梯度流动相,梯度流速测定血浆中孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇.结果表明,孕二烯酮、依托孕烯分别在0.1～20 ng·mL~(-1)、炔雌醇在0.01～2 ng·mL~(-1)时线性关系良好,精密度小于10.0%、方法回收率在93.6%～110.9%.对复方孕二烯酮和复方依托孕烯透皮给药制剂进行了家兔的药动学研究.本方法灵敏度高(孕二烯酮、依托孕烯达到100 pg·mL~(-1),炔雌醇达到10 pg·mL~(-1))、重现性好,适合药动学研究.
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LC-MS/MS法鉴定注射用多西他赛中的有关物质
采用LC-MS/MS法对注射用多西他赛中的有关物质进行鉴定.采用乙酸乙酯提取注射剂,以去除制剂中影响LC-MS/MS离子化效果的磺丁基-β-环糊精等辅料,然后对提取物中的有关物质进行LC-MS/MS鉴定.采用LC-ESI-MS/MS测定各有关物质的一级和二级质谱图,并对准分子离子的各个产物离子进行归属,对各杂质可能的结构进行推测.在所建立的条件下,多西他赛及其有关物质分离良好,共鉴定了注射用多西他赛中的9个有关物质结构,其中4个有关物质为首次在注射用多西他赛中发现.本文所建立的LC-MS/MS法可以有效地分离分析多西他赛及其有关物质,为其制剂的质量控制和工艺优化提供参考.
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指甲中氯氮平的LC-MS/MS分析及与毛发中浓度的比较
建立指甲中氯氮平的液相色谱-串联质谱测定方法,并考察长期用药的精神疾病患者指甲中氯氮平的存在情况.指甲经冷冻研磨处理后,利用乙腈-20 mmol·L-1乙酸铵缓冲液(7∶3)超声提取.采用Ultra IBD柱分离,二级质谱多反应监测模式(MRM)检测.指甲中氯氮平在0.5～50 ng·mg-1内线性良好(r＞ 0.9999),日内和日间精密度均小于7％,准确度范围为97.4％～99.6％.16名长期用药的精神疾病患者指甲中氯氮平浓度为1.60～14.14 ng·mg-1；其去甲代谢物亦被检出.指甲中氯氮平浓度与毛发存在一定相关性(r2=0.971),并略低于同源个体的毛发中氯氮平浓度.
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基于L-OH脂质复合物的紫杉醇新型亚微乳与紫杉醇普通注射液血浆药代动力学及组织分布比较研究
本文以市售紫杉醇注射液为参比制剂,对基于L-OH脂质复合物为中间载体的紫杉醇新型亚微乳大鼠单剂量(5 mg·kg-1)尾静脉给药的血浆药代动力学和组织分布进行比较研究.采用LC-MS/MS方法测定血药浓度,计算药代动力学参数；采用[3H]同位素标记,广泛考察各脏器在0.5、3、24和120 h药物分布.结果显示,亚微乳药时曲线下面积(AUC)仅为参比制剂的42.55％,血浆清除率CLz提高2.27倍,表观分布容积圪增大3.81倍,肝、脾中的药物分布量极显著增加,峰浓度增幅高达5倍,肺部略有升高但无统计学差异,而心、肾、胃肠道、骨髓、主动脉、胸腺、胰腺、脂肪、肌肉、皮肤、精囊腺、生殖器官和脑等脏器的峰浓度均明显低于参比制剂,降幅40％～80％.由此提示,新型亚微乳使紫杉醇血液暴露量降低,血浆清除加快,分布容积增大,极易被网状内皮系统吞噬而靶向聚集于肝、脾、肺等组织,有利于降低紫杉醇的血液、心肾及胃肠毒性.
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快速筛查中药注射液中有害物质5-羟甲基糠醛的LC-MS/MS方法及其质量评价研究
快速筛查常用中药注射液中有害物质5-羟甲基糠醛,并以其含量为指标进行质量评价.利用LC-MS/MS分析方法,对56批市售的23种常用中药注射液和葡萄糖注射液中的5-羟甲基糠醛进行定量分析,在52批中检出5-羟甲基糠醛.在所检的样品中5-羟甲基糠醛的低含量为0.003 8tg·mL-1,高含量为1 420 μg·mL-1;不同种类、不同厂家、同一厂家不同批次生产的中药注射液中5-羟甲基糠醛的含量差异很大.结果表明,以5-羟甲基糠醛含量为指标,市售的中药注射液质量良莠不齐；需要对中药注射液中5-羟甲基糠醛的安全性予以关注,并制定统一的限量标准,以提高中药注射液的用药安全.
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雌二醇在人、比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较研究
采用体外肝微粒体孵育体系,研究雌二醇在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异.通过对雌二醇浓度、肝微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察,优化雌二醇与肝微粒体的反应体系;应用LC-MS/MS定量检测孵育体系中的雌二醇及代谢产物,分析比较雌二醇在3个种属、不同性别肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异,计算并比较相应的动力学参数.在3个种属肝微粒体中均发现9个Ⅰ相代谢产物,且百分比有种属差异.结果表明,3个种属的肝微粒体对雌二醇Ⅰ相代谢途径基本相同,但是代谢产物的生成量及雌二醇的药物代谢动力学性质存在一定的差异.
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液相色谱-质谱联用法对大鼠体内s-油酰丙醇胺的组织分布研究
建立大鼠不同组织(脑、心、肺、肝、脾、小肠、肾、脂肪和肌肉)中s-油酰丙醇胺含量的测定方法,并研究s-油酰丙醇胺在大鼠体内的组织分布情况.s-油酰丙醇胺提取采用液-液萃取,以10-十一烯酰乙醇胺为内标.SD雄性大鼠灌胃给予s-油酰丙醇胺(50 mg·kg-1)后,于4个时间点(各时间点5只大鼠)处死大鼠后,取相应组织匀浆处理,通过LC-Ms/MS法测定其各脏器或组织中浓度.通过多反应检测模式测得定量下限1μg·L-1,各组织匀浆中s-油酰丙醇胺在1～2×104μg·L-1内线性良好(r≥0.999 0),方法经验证符合生物样品分析要求.灌胃给药后药物浓度高的组织为小肠和心脏,达峰时间分别为15和90min.该法操作简便、灵敏度高,适用于s-油酰丙醇胺在大鼠体内的组织分布研究.
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液相色谱-串联质谱法测定头发中11种阿片类生物碱
建立头发中海洛因、吗啡、单乙酰吗啡等11种阿片类生物碱的液相色谱-串联质谱测定方法,并考察海洛因滥用者头发中阿片类组分的存在情况.头发经冷冻研磨后加入硼酸缓冲液超声30 min,用氯仿-异丙醇(9∶1)提取.用Allure PFP丙基柱,以乙腈-乙酸铵(0.1％甲酸)梯度洗脱分离,采用二级质谱多反应监测模式(MRM)检测11种阿片类生物碱.头发中海洛因、吗啡、单乙酰吗啡等11种阿片类生物碱在对应质量浓度范围内线性良好(r＞ 0.996 0);检测限(LOD)均小于0.05 ng·mg-1；回收率范围为47.2％～110％;日内精密度和日间精密度均小于14％.21例海洛因滥用者头发中均检出了海洛因、单乙酰吗啡、吗啡、可待因、乙酰可待因、氢可酮等主要组分.所建方法灵敏度高、选择性好,适用于同时分析头发中海洛因等11种阿片类生物碱组分,可有效鉴别海洛因滥用与阿片类药物或食品的摄取.
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染料木素在健康受试者中的尿排泄动力学
为了研究人体口服染料木素胶囊(雌激素类药物)的尿排泄规律,筛选30名健康受试者按平行设计口服染料木素50、100和300 mg,采用LC-MS/MS法测定各时段尿液中的染料木素,并结合酶解法间接测定其葡糖醛酸结合物(glucuronidated genistein,GENG),以DAS2.0程序计算尿药动力学参数.结果表明,尿液中原药浓度很低,含量少于GENG的1％,其3个剂量的48 h平均累积尿排量分别为0.037、0.134和0.142 mg,累积尿排率仅分别为给药剂量的0.07％、0.13％和0.05％.而GENG的含量较高,其48 h累积尿排泄量分别为5.3、13.8和15.4 mg,累积尿排率分别为10.6％、13.8％和5.1％,大尿排速率分别为0.4、1.0和1.4 mg·h-1 (tmax为6 h).研究证明,部分药物在人体内以GENG形式经尿液排泄,而GENG的累积排泄量和大尿排速率在50～100 mg内随剂量倍比递增,在300 mg时呈非线性递增.
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稳定同位素内标对人血浆样品中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定测定的影响
建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法同时测定人血浆中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定,并考察稳定同位素内标d3-伊伐布雷定对待测物测定的影响.血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后,经Capcell PAKC18柱(100 mm×4.6 mm,5 μm)分离,以甲醇-5 mmol·L-1醋酸铵溶液为流动相.采用电喷雾电离源(ESI源),多反应监测模式进行正离子检测.实验中考察了伊伐布雷定同位素峰[M+H+3]+对内标峰面积的影响以及内标的同位素纯度对伊伐布雷定测定的干扰,通过选择合适的内标浓度满足了方法选择性和线性范围的要求.方法验证结果表明,测定伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定线性范围分别为0.100～60.0 ng·mL-1和0.050 0～20.0ng.mL-1.各待测物的日内、日间精密度以及准确度均符合生物样品分析相关要求.本方法成功应用于硫酸氢伊伐布雷定缓释片的人体药动学研究.
关键词： 稳定同位素内标 LC-MS/MS 伊伐布雷定 N-去甲基伊伐布雷定 -
LC-MS/MS法同时测定人血浆中西维来司他及其代谢物
建立高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中西维来司他及其代谢物(XW-IMP-A),并应用于西维来司他在中国健康志愿者体内的药动学研究.血浆采用蛋白沉淀法进行处理后,待测物和内标经Capcell PAK C18色谱柱分离,以5 mmol·L 1醋酸铵水溶液-甲醇-乙腈为流动相进行梯度洗脱.采用电喷雾电离源以多反应监测方式进行负离子检测.测定人血浆中西维来司他和XW-IMP-A的线性范围分别为10.0～15 000 ng·mL-1和2.50～1 000 ng·mL-1,定量下限分别为10.0和2.50 ng·mL-1.待测物日内和日间精密度(RSD)均小于15％,准确度(RE)在±15％之间.本方法成功应用于西维来司他静脉滴注后人体药动学研究.
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LC-MS/MS法测定犬血浆中他喷他多并评价结合型代谢物对测定的影响
他喷他多为强中枢性镇痛药,在体循环中以非活性结合型代谢物为主.本文建立了液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定犬血浆中他喷他多,并评价了结合型代谢物对测定的影响.血浆样品以甲醇沉淀蛋白处理,采用电喷雾电离源(ESI源),以多反应监测模式(MRM)检测.用于定量分析的离子对分别为m/z222μm/z 121(他喷他多)和m/z 264→m/z58(内标曲马多),同时监测他喷他多葡糖醛酸结合物(m/z 398→ m/z121)和硫酸结合物(m/z 302→m/z 222).实验中发现结合型代谢物易发生源内裂解,若不进行色谱分离,将严重影响他喷他多的测定.稳定性考察结果表明,犬血浆中的结合型代谢物于-20℃储存22天,未降解为他喷他多.测定犬血浆中他喷他多线性范围为0.100～20.0 ng·mL-1,定量下限为0.100 ng·mL-1.样品的日内精密度(RSD)小于3.4％,日间精密度(RSD)小于5.1％,准确度(RE)在-3.2％～0之间.本方法成功应用于他喷他多缓释片的比格犬药动学研究.
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LC-MS/MS法同时测定人尿液中苦杏仁苷和芍药苷及其尿药排泄研究
建立苦杏仁苷和芍药苷尿药浓度的LC-MS/MS同时测定方法,研究健康中国受试者静脉滴注活血通络粉针剂后其体内苦杏仁苷和芍药苷的人体尿药排泄特征.尿液样品经甲醇沉淀蛋白并稀释后,采用HederaODS-2色谱柱分离,流动相为乙腈-5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.05％甲酸)(20:80);质谱采用Turbo-Ionspray电喷雾离子源和正离子多反应监测方式.尿液中杂质不干扰样品的测定,苦杏仁苷和芍药苷的标准曲线线性范围为0.03～40 μg·mL-1,线性关系良好;高、中、低三种浓度的日间和日内精密度均小于15.0％;无介质效应、残留效应;稳定性良好.9名健康受试者单次静脉输注活血通络粉针6 g后,苦杏仁苷和芍药苷主要以原形经尿液排出体外,平均累计排泄率分别为79.6％和48.4％.建立的LC-MS/MS分析方法适用于健康中国受试者体内苦杏仁苷和芍药苷的尿药排泄研究.
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中国男性健康志愿者口服去甲文拉法辛缓释片对映体 选择性药动学研究
建立手性LC-MS/MS法同时测定人血浆中去甲文拉法辛(desvenlafaxine,DVS)对映异构体,并应用于其在中国人体内的立体选择性药动学研究.本法采用d6-去甲文拉法辛作内标,分析柱为Astec ChirobioticTMV手性色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm).R-去甲文拉法辛、S-去甲文拉法辛在0.500～150 ng·mL-1内线性均良好(r2＞ 0.99).本方法成功应用于12名健康受试者空腹口服琥珀酸去甲文拉法辛缓释片100 mg后人体立体选择性药动学研究.结果表明在中国健康人体内去甲文拉法辛两对映异构体药动学参数基本相似,而各个对映体的Cmax和AUC参数均是文献报道黑人和白人受试者相应参数的1.5倍左右.
