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盐酸利托君片在中国健康志愿者体内的生物等效性
目的:研究不同生产厂家生产的利托君片的生物等效性.方法:根据身高体重相近原则,18例健康女性受试者采用双周期两交叉给药方案,分别一次性口服2片(10 mg·片-1)试验盐酸利托君片或参比盐酸利托君片,用LC-MS/MS内标法测定健康受试者血浆中盐酸利托君浓度,采用DAS 2.0.1软件计算药动学参数,并进行2种制剂的生物等效性评价.结果:经药动学参数计算其参比药t1/2=(2.623±1.223)h,Cmax=(12.425±6.891)ng·mL-1,Tmax=(0.769±0.555)h,AUC0-t=(28.416±9.102)ng·h·mL-1,AUC0-∞=(33.199±12.338)ng·h·mL-1;试验制荆t1/2=(2.539±0.670)h,Cmax=(14.475±11.262)ng·mL-1,Tmax=(0.741±0.509)h,AUC0～t=(30.499±11.402)ng·h·mL-1、AUG0-∞=(34.258±12.094)ng·h·mL-1.试验制剂的相对生物利用度AUC0～t=(109.6±23.0)%,AUC0-∞=(108.0±26.2)%.结论:受试制剂与参比制剂生物等效.
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茴三硫片剂人体生物等效性研究
目的:比较两种茴三硫制剂药动学及人体生物等效性.方法:19例健康男性受试者随机交叉口服茴三硫受试片剂和参比片剂75 mg,采用液相质谱-串联质谱(LC-MS/MS)的方法测定血清中茴三硫代谢物对羟基苯基三硫酮的浓度,经DAS2.0软件统计,进行相对生物利用度和生物等效性分析.结果:健康受试者口服茴三硫受试制剂和参比制剂75 mg后,血清中对羟基苯基三硫酮的Cmax分别为(296±92.7)和(295±103)ug·L-1;Tmax分别为(2.24±1.44)和(1.79±0.73)h;AUC0-t分别为(2562±671)和(2189±669)ug·L-1·h;AUC0-∞分别为(2677±713)和(2356±688)ug·L-1·h;t1/2分别为(12.5±4.43)和(11.8±4.40)h.以AUC0-t计算相对生物利用度,平均为(118.8±16.4)%.结论:采用双单侧t检验及置信区间法进行的生物等效性检验结果表明,两种茴三硫片制剂具有生物等效性.
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LC-MS/MS法研究荷叶生物碱在太鼠体内的组织分布
目的:建立荷叶碱(NF)、氮-去甲荷叶碱(N-NF)和2-羟基-1-甲氧基阿朴啡(HMA)的LC-MS/MS分析方法,对其在大鼠的组织分布进行研究.方法:通过给大鼠静脉注射荷叶总生物碱10 mg·kg-1后,采用LC-MS/MS方法测定各组织中主要生物碱成分NF,N-NF和HMA的含量.结果:给大鼠静脉注射总生物碱后,3个主要生物碱成分NF,N-NF和HMA能迅速(5 min)分布到各组织,其中在肝脏、肺、脾脏和肾脏等组织中具有较高的浓度,6h后显著下降.结论:建立的方法简便易行、准确可靠,可用于大鼠体内NF,N-NF和HMA的组织分布研究;NF,N-NF和HMA在大鼠体内分布快且广泛,并在体内维持较长时间.
关键词： 组织分布 LC-MS/MS 荷叶碱 氮-去甲荷叶碱 2-羟基-1-甲氧基阿朴啡 -
LC-MS/MS法检测奥拉帕尼中的遗传毒性杂质
目的:采用LC-MS/MS法同时测定奥拉帕尼中的2个遗传毒性杂质(杂质A和杂质ALPN-1).方法:采用Phenomenon luna C18(33 mm ×4.6 mm,3μm)色谱柱;流动相为0.1％甲酸溶液-0.1％甲酸甲醇溶液(40:60);质谱离子源采用电喷雾离子源(ESI),正离子多反应监测模式(MRM).结果:杂质A和杂质ALPN-1分别在1.01～20.20 ng·mL-1和0.99 ～ 19.80 ng·mL-1范围内呈良好线性关系,r＞0.999;平均回收率分别为96.29％和100.14％,RSD为4.16％和2.79％(n=9);样品溶液在恒温进样盘中6h稳定.结论:该方法灵敏度高,专属性强,准确度好,可用于奥拉帕尼中遗传毒性杂质的定量检测,并为奥拉帕尼产品质量提供保证.
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注射用HZ08脂质体在犬体内的药动学及绝对生物利用度
目的:建立Beagle犬血浆中HZ08(N-腈基-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-N'-辛基-2(1H)-异喹啉碳酰亚胺)的LC-MS/MS测定法,并用于注射用HZ08脂质体在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.方法:Beagle犬6只,按平行3周期方案设计进行0.3,0.9和3 mg·kg-1的3个剂量组单次静脉注射给药的药动学试验,并在中剂量水平下每12h一次连续7d,进行多次给药的稳态试验;采用双周期自身交叉设计,在6只Beagle犬中进行剂量为0.9 mg· kg-1的绝对生物利用度试验.给药后0～12h间隔采集前肢小隐静脉血2 mL,分离血浆,测定血浆HZ08浓度,DAS 2.0软件计算药动学参数及绝对生物利用度.结果:6只Beagle犬单次静脉注射HZ08脂质体0.3,0.9和3 mg· kg-后,HZ08的血浆AUCo～ 12h分别为(47.3±2.0),(128±17.8)和(457±71.8) h·μg· L-1;Cmax分别为(51.6±5.2),(181±33.7)和(697±81.4) μg· L-1;t1/2分别为(2.65 ±0.99),(1.77 ±0.50)和(2.14±0.26) h;Cl分别为(6.12±0.41),(6.98 ±0.95)和(6.60±1.05) L·h-·kg-;Vd分别为(23.0±7.2),(17.6±4.5)和(20.2±3.3)L·kg-;MRTo～12h分别为(2.31±0.3),(1.805±0.5)和(1.994±0.2)h.6只受试Beagle犬多次静脉注射HZ08脂质体0.9 mg·kg-1达稳态后,测得血浆中HZ08的主要药动学参数:AUCoss～12h为(169±27.7) h·μg· L-1;Cmaxss为(238±31.3) μg·L-1;t1/2为(4.40±1.8)h;Cavss为(14.1±2.3) μg· L-1.制剂的绝对生物利用度为(3.32±1.88)％.结论:建立的LC-MS/MS法准确可靠.剂量在0.3 ～3 mg·kg-1时,HZ08在Beagle犬体内成线性药动学特征,多次给药略有蓄积.HZ08口服绝对生物利用度低.
关键词： HZ08 注射用HZ08脂质体 药动学 绝对生物利用度 LC-MS/MS -
LC-MS/MS测定大鼠血浆中liguzinediol浓度及药动学
目的:建立灵敏、快速测定大鼠血浆中liguzinediol浓度的LC-MS/MS方法,探讨liguzinediol在雌雄大鼠体内的药动学.方法:血浆样品加入内标(咖啡因),经甲醇沉淀蛋白后,高速离心,上清液使用0.22 μm微孔滤膜过滤,进行LC-MS/MS分析.采用Shim-pack XR-ODS色谱柱(50mm×2.0mm,2.2 μm),流动相为甲醇-0.1％甲酸梯度洗脱,流速0.4 mL·min-1,柱温40℃.质谱采用ESI离子源,多反应监测模式(MRM)进行正离子检测,liguzinediol和内标咖啡因的选择性检测离子分别为m/z 169.2→122.2和m/z195.2→110.2.SD大鼠随机分为12组(雌雄各6组),每组6只,分别以灌胃和静脉注射的方式给予liguzinediol 5,10,20 mg· kg-1,测定给药后不同时间的血药浓度,利用DAS软件计算药动学参数.结果:liguzinediol 的血药浓度在10～20 000 ng·mL-1范围内线性关系良好(r =0.999 6).方法学考察均符合要求,日内、日间精密度RSD均＜15％,符合生物样品分析要求.药动学研究表明雌雄大鼠间药动学参数有明显差异.结论:该方法操作简便、灵敏、快速、专属性强,可用于liguzinediol在大鼠体内的药动学及成药性研究.
关键词： LC-MS/MS liguzinediol 大鼠 血药浓度 药动学 -
LC-MS/MS法测定人血浆中福大赛因的浓度
目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆中福大赛因(photocyanine)的浓度,用于晚期食管癌患者的药动学研究.方法:以ZnPc-COOH作为内标,用甲醇进行蛋白沉淀处理后,使用稀释液[甲醇-二甲基甲酰胺(3∶2)]进行稀释,吸取10 μL质谱进样分析.色谱柱为XBridge BEH 130 C18柱(50 mm ×2.1 mm,3.5 μm),流动相为甲醇-0.1％氨水溶液,梯度洗脱,流速0.8 mL· min-1,柱温为40℃.使用电喷雾离子源进行负离子多反应监测扫描分析.福大赛因和内标化合物的检测离子对的质荷比分别为:526.0→146.0和621.2→579.0.对该方法的特异性、标准曲线与定量下限、准确度和精密度、萃取回收率和基质效应、残留效应和稳定性等进行了全面的考察.结果:血浆中福大赛因在20 ～4000 ng·mL-1呈良好的线性关系(r＞0.990),定量下限为20 ng· mL-1.在目标化合物出峰时间处,未观察到基质的内源性成分干扰.福大赛因的日内、日间的相对标准差(RSD)均小于15％;萃取回收率为87.2％ ～ 90.2％;基质效应为130.5％～138.7％.结论:LC-MS/MS法快速、灵敏、准确、选择性强、重复性好,方法考核结果均符合FDA和CFDA指导原则的要求,适用于人血浆中福大赛因的浓度测定,可以满足临床药物浓度监测以及药动学研究的需要.
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LC-MS/MS法测定肽类及蛋白类药物时残留效应的研究进展
在药物研发过程中,制药企业越来越重视以肽类和蛋白类为基础的生物制药.LC-MS/MS因其高灵敏度、高准确性、高专属性的优势成为了此类生物样品定量分析的首选.但是肽类及蛋白类药物理化性质特殊,易于吸附在样品制备及液质系统检测过程中的各个环节,导致样品的损失以及残留效应的发生,这极大地破坏了LC-MS/MS定量分析的线性、准确度及重复性.本文对肽类及蛋白类药物定量分析过程中发生残留效应的原因、解决方法和评价方法进行综述.
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LC-MS/MS同时测定5种探针底物代谢产物和快速评价细胞色素P450同工酶的活性
目的 建立同时测定奥美拉唑(CYP2C19)、右美沙芬(CYP2D6)、睾酮(CYP3A4)、氯唑沙宗(CYP2E1)和甲苯磺丁脲(CYP2C9)5种探针底物代谢产物的Cocktail体外方法,快速评价药物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的影响.方法 通过人肝微粒体与5种探针底物在还原系统NADPH的作用下,于37℃水浴条件下共同孵育,采用液质联用(LC-MS/MS)分析方法,测定探针底物的代谢产物生成量来评价各P450同工酶的活性.结果 建立了同时测定5种P450同工酶活性的酶反应条件和LC-MS/MS分析方法,数据显示该方法具有良好的线性和分析灵敏度,以及具有良好的准确度、精密度、重现性,可用于药物间相互作用的体外快速评价.结论 可用于体外快速评价药物对相应的CYP450亚型酶活性的影响,以预测潜在的药物相互作用.
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LC-MS/MS法测定尿样中19种滥用药物
目的:建立一种可以同时测定尿样中19种滥用药物的LC-MS/MS法,了解药物滥用者的药物使用情况.方法:采用LC-MS/MS对尿样进行定量分析.结果:尿样中19种滥用药物在相应的浓度范围内线性关系良好,低检出限为1-100 ng·ml-1,其中52.63%≤10 ng·ml-1;对本地区部分滥用药物依赖性患者尿样测定结果表明,吗啡、可待因、甲基苯丙胺、海洛因、美沙酮为吸毒者常用的药物.结论:所建立的LC-MS/MS法操作简便、特异性强、灵敏度高,能满足临床对滥用药物监测的需要,且能扩展至其他生物样品的监测.
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LC-MS/MS法测定血浆中甲氯噻嗪的浓度
目的:建立血浆中甲氯噻嗪的LC-MS/MS定量测定方法.方法:以双氢克尿噻为内标,血浆样品经碱化后用含5%异丙醇的乙酸乙酯溶液提取,采用液质联用色谱法进行MRM扫描分析,色谱柱为CAPCELL PAK C18 MG(50mm×2.0mm,5μm),流动相为20mmol/L乙酸胺水-乙腈(64:36),离子选择通道分别为甲氯噻嗪:358.2/321.9amu;双氢克尿噻:296.3/268.9amu.甲氯噻嗪、双氢克尿噻的保留时间分别为1.6min和1.0min.结果:本文所建立的血浆样品中甲氯噻嗪液质联用色谱测定方法,血浆内源性物质不干扰样品峰,相对回收率为93.7%～105.4%;绝对回收率为71.2%～78.4%;日间和日内相对标准差均小于6.04%.血浆中的低定量限为0.2ng/mL(S/N≥20:1),线性范围为0.2ng/mL～51.2ng/mL.结论:本方法操作简便,特异性强,灵敏度高,取血量少,符合生物样品的分析要求,可以用于甲氯噻嗪药代动力学研究及临床测定.
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采用正负离子切换模式的LC-ESI-MS/MS法测定大鼠灌胃给药后京尼平苷的血浆浓度
建立了一种快速、专属性强的液相色谱-串联质谱方法(LC-MS/MS)测定中药栀子的主要活性成分-京尼平苷的大鼠血药浓度去评价其临床前药动学特征.京尼平苷血浆样品经沉淀蛋白后,采用Diamonsil(R) C18色谱柱进行分析,采用流动相10 mM醋酸铵-甲醇(20∶80,v/v),流速0.6 mL/min.样品测定采用“Truncated”多反应检测模式,采用正离子m/z411→411测定京尼平苷,采用负离子m/z415→295测定内标葛根素.线性浓度范围为10.0-5000 ng/mL,低定量下限为10.0 ng/mL,样品提取回收率范围为84.8％-90.5％.该确证方法成功应用于大鼠灌胃(给药剂量200 mg/kg)给予京尼平苷后的药动学研究.
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大鼠血清中黄芩素代谢产物的鉴定
黄芩素是黄芩苷的苷元,是黄芩的主要活性黄酮类成分之一.大鼠灌胃给予黄芩素(200 mg/kg)之后,利用HPLC-DAD和LC-MS/MS法从大鼠血清中检测并鉴定出5个代谢产物(MI-M5)以及原型药(MO).在此结果上,推测了黄芩素在大鼠血清中可能的代谢途径.
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LC-MS/MS法测定大鼠血浆中PAC-1的新型抗癌衍生物的浓度及其药物动力学研究
本研究建立了一个新的、灵敏的液相色谱-串联质谱法用于测定大鼠血浆中SM-1的浓度.在简单的蛋白沉淀处理后,用乙腈-甲醇-10mM乙酸铵溶液(37.5∶37.5∶25,v/v/v)作为流动相,在C18反相色谱柱(50 mm×4.6 mm,3.5 μm)上分离SM-1和内标(吉非替尼).质谱检测使用三重四级杆串联质谱,电喷雾正离子模式、质谱多反应监测技术对待测物SM-1和内标物分别在质核比为407.3→203.4和447.3→128.3处进行检测.方法学验证的线性范围为30至6000 ng/mL,批内和批间的精密度都小于4.7％.平均回收率在98.7％-104.1％之间.在样品制备和分析程序中SM-1都是稳定的.测定结果均符合FDA生物分析方法指导原则的要求.该方法已成功地应用于测定单次口服50、100、200 mg/kg剂量后,大鼠血浆中SM-1的浓度.
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左西孟旦注射剂在中国健康志愿者体内的药动学研究
目的 不同剂量左西孟旦注射液在中国健康志愿者体内的药动学研究.方法 12名健康志愿者,随机分为3组.于10 min内分别静脉推注6,12,18μg·kg-1左西孟旦注射液后,再0.05,0.10,0.15 μg·kg-1·min-1连续4小时静脉滴注,于给药后0.17,0.5,1,2,3,4,4.25,4.5,4.75,5,5.5,6,7,8和10小时采集肘静脉血,采用LC-MS/MS法测定左西孟旦血药浓度,用DAS2.0软件计算其药动学参数.结果 3个剂量组左西孟旦主要药动学参数依次为:t1/2为1.50±0.35,1.64±0.25和1.54±0.39 h;G0为9.54±3.90,15.95±7.84和2846±10.74ng·mL-1;A UC0-t(t=7,8为33.63±9.34,54.39±15.34和78.36±23.74 ng·mL-1·h;AUC0-∞为36.01±8.90,56.94±15.12和81.33±24.34 ng·mL-1·h.结论 静脉给予左西孟旦注射液后,C0和AUC与剂量呈良好的相关性,但与性别无关.
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外用及口服马钱子碱囊泡凝胶在大鼠体内的组织分布和药物动力学研究
马钱子碱是中药马钱子的主要活性物质,具有抗炎镇痛的作用.为了开发马钱子碱囊泡凝胶制剂,我们首次建立可靠快速的液相质谱联用检测方法,用于测定大鼠血浆及组织中马钱子碱的含量,并对口服及局部给药的药物动力学及组织分布进行研究.结果表明,口服给药后血浆中马钱子碱的含量明显高于局部给药,但局部给药显示出一定的缓释效果,并且发现在膝骨关节中有相当数量的马钱子碱.本研究结果为该制剂的后续开发提供了强有力的依据.
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单剂量和多剂量硫辛酸分散片在中国健康受试者体内的药代动力学研究
评价单剂量和多剂量硫辛酸分散片在12名健康受试者体内的药代动力学特点.单剂量试验采用3×3拉丁方试验设计,受试者分别服用0.2、0.3和0.4 g的硫辛酸分散片,评价硫辛酸药代动力学参数的剂量相关性;多剂量试验中,受试者连服7天硫辛酸分散片(0.3 g/day),评价多次用药后药代动力学特点.结果显示,硫辛酸基本符合两室模型特点,在0.2-0.4 g范围内,硫辛酸AUC具有明显剂量相关性,而Vd/F,CL/F,MRT,t1/2和tmax在各剂量组间无显著性差异.多次用药后,硫辛酸主要药代动力学参数与单次同剂量组无显著性差异,药物在体内无蓄积.
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来曲唑片在中国健康绝经期女性志愿者人体生物等效性及安全性研究
来曲唑是一种口服芳香酶抑制剂,用于治疗绝经期女性乳腺癌.一项单剂量、随机、开放、双向交叉研究比较了2种2.5 mg的来曲唑片剂在空腹状态下的中国健康绝经期女性志愿者的人体生物等效性和安全性.在给药前以及给药后0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、6.00、8.00、12.00、24.00、48.00、72.00、96.00、144.00、192.00和240.00小时采集血样.采用LC-MS/MS法测定来曲唑的血浆浓度.安全性的评估包括监测不良事件、生命体征及临床生物学数据等.共入选了30位中国健康绝经期女性受试者,由于l位受试者发生了严重不良事件,生物等效性研究仅包括了29位受试者的数据.lnCmax,AUC0-t,AUC0-∞的90％ CIs分别为99.55％-115.17％,97.35％-103.50％,97.29％-103.96％,这些数值均满足生物等效的标准.1位受试者(3.3％)服用参比制剂发生了严重不良事件,10位受试者(33.3％)发生了13例次的轻度不良事件(4位受试者服用受试制剂发生4例次轻度不良事件,6位受试者服用参比制剂发生9例次轻度不良事件).来曲唑单剂量2.5 mg的受试制剂和参比制剂在中国健康绝经期女性受试者人体生物等效,两种药物在中国健康绝经期女性受试者中耐受性良好.中国临床试验注册号:ChiCTR-TRC-11001457.
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LC-MS/MS研究异羟肟酸类化合物F1在大鼠体内的药动学
目的 建立测定大鼠血浆中F1含量的LC-MS/MS方法,研究F1在大鼠体内的药动学和生物利用度.方法 大鼠分别经灌胃(10 mg· kg-1)、静脉注射(5 mg·kg-1)给药后,运用所建立的LC-MS/MS测定其血药浓度,选用DAS2.0软件求算药动学参数,根据灌胃、静脉注射给药药-时曲线下面积和给药剂量,计算F1的绝对生物利用度.结果 灌胃和静脉注射后ACU0.分别为(27.052±10.068)和(153.878±88.777) ng·h·mL-1;AUC0-∞分别为(31.425±9.261)和(179.054±116.794)ng·h·mL-1;MRT0-t分别为(10.722±4.335)和(2.398±1.344)h;MRT0-∞分别为(15.651±5.917)和(6.925 ±7.013)h;t1/2分别为(4.294±1.534)和(6.052±3.633)h;ρmax分别为(18.394±17.856)和(219.079±142.207)ng·mL-.F1在大鼠体内的绝对生物利用度为8.79％.结论 建立了可用于测定大鼠血浆中F1的含量的方法,实验结果能指导F1进行结构优化,改善F1在体内的药动学特性,为提高F1的生物利用度提供实验依据.
关键词： LC-MS/MS F1 药动学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 绝对生物利用度 -
加替沙星眼用凝胶的人血浆暴露水平分析
目的 定量分析人血浆中加替沙星的浓度,研究加替沙星眼用凝胶连续7d给药后加替沙星在健康男性受试者体内的暴露特点.方法 建立人血浆中加替沙星的LC-MS-MS定量分析方法,并对该方法的特异性、灵敏度、精密度与准确度、基质效应、回收率、稳定性等进行考察;测定10名男性健康受试者连续7d滴用加替沙星眼用凝胶后不同时间点血浆样品中加替沙星的浓度.结果 LC-MS/MS定量分析人血浆中加替沙星的线性范围为2～500 ng· mL-1;在5、10、50和400 ng·mL-1浓度水平的准确度(RE)在±15.0％以内,批内精密度(RSD)在1.47％ ～2.61％之间,批间精密度(RSD)在1.79％ ～ 13.1％之间,基质效应、回收率、特异性、稳定性等进行考察均满足要求.受试者连续给药后所有血浆样品中加替沙星的药物浓度均低于定量下限(2 ng·mL-1).结论 本实验建立了灵敏、准确的加替沙星定量分析方法,受试者连续7d滴用加替沙星眼用凝胶后在所有血浆样品中加替沙星的药物浓度均低于定量下限(2 ng·mL-1).
