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二甲双胍在健康人体的生物等效性
目的 评价二甲双胍在中国健康人体的生物等效性.方法 用双周期、随机、自身交叉试验设计,24名受试者分别服用受试药物或参比药物500 mg,用药间隔7d,用LC-MS/MS测定二甲双胍浓度,用Phoenix WinNonlin 6.1计算药代动力学参数,并对2种药物进行生物等效性评价.结果 受试药物或参比药物的药代动力学参数分别如下:Cmax为(1336.29±403.36),(1408.96±395.54)μg·L-1；tmax为(2.13±1.13),(2.33±1.01) h;t1/2为(6.95±3.03),(6.53±1.40) h;AUC0-tn为(8141.90±1715.27),(8789.72±2028.34) μg·h·L-1,受试制剂的Fn-tn为(98.31±14.07)％.Cmax,AUC0-tn其90％置信区间为83.13％ ～101.45％,87.41％～102.59％;结论 本方法简便快速、灵敏准确,适用于二甲双胍在人体体内的药代动力学研究,受试药物和参比药物生物等效.
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阿司镁铝胶囊在健康人体的药代动力学
目的 研究健康受试者口服阿司镁铝胶囊(抗血栓药)的药代动力学特点.方法 30名健康受试者随机分为3组,单次口服3个剂量阿司镁铝胶囊(81,162,324 mg)及多次口服其162 mg,连续7d.采用LC - MS/MS内标法测定健康人血浆中阿司匹林及其代谢产物水杨酸的浓度,并计算其药代动力学参数.结果 阿司匹林及其代谢产物水杨酸的药代动力学参数符合二室模型,健康受试者单次口服阿司镁铝胶囊3个剂量(81,162,324 mg)及多次口服阿司镁铝胶囊( 162 mg)后的药代动力学参数,阿司匹林:Cmax分别为(0.91±0.35),(1.82±0.61),(2.95 ±1.38) mg·L-1及(2.17 ±0.79)mg·L-1；t1/2分别为(0.32±0.08),(0.40±0.09),(0.38 ±0.10)h及(0.39 ±0.11)h；AUCo-t分别为(0.64±0.13),(1.66±0.55),(2.51 ±0.84) mg·h·L-1及(1.65 ±0.44) mg·h·L-1.水杨酸:Cmax分别为(4.61±0.41),(8.44±2.06),(15.98±1.86) mg·L-1及(11.36±2.01)mg·L-1；t1/2分别为(2.18±0.84),(2.55±0.93),(2.51 ±0.58)h及(2.60±0.74)h；AUCo-t分别为(16.34±5.04),(43.55 ±22.71),(85.56 ±25.55)mg·h·L-1及(57.37 ±21.89)mg·h·L-1.结论 在81 ～324 mg内,口服阿司镁铝胶囊的体内过程呈线性药代动力学,并且连续口服后在人体内无明显蓄积.
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液相色谱－质谱法和酶扩大免疫法测定地高辛血药浓度的方法研究
目的：比较液相色谱－质谱法（ LC－MS／MS）和酶扩大免疫法（ EMIT）监测地高辛血药浓度的差异性。方法建立LC－MS／MS测定地高辛血药浓度的方法学。收集我院治疗药物监测室监测地高辛血浆标本75例，分别用LC－MS／MS和EMIT法进行测定，结果进行配对t检验。结果 LC－MS／MS测定地高辛血药浓度符合方法学要求。低质量浓度区域LC－MS／MS法与EMIT法差异无统计学意义（P＞0.05）；中、高质量浓度区域EMIT法测定结果显著高于LC －MS／MS 法（P＜0.001）。中质量浓度区域2种方法的平均差值为（0.57±0.72） ng · mL－1；高质量浓度区域的平均差值为（2.48±2.15） ng· mL－1，明显超出临床可接受范围。结论相比较于EMIT法，LC－MS／MS法能够排除血浆中免疫活性物质的干扰，实现地高辛血药浓度的准确定量。
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甲磺酸伊马替尼片在中国健康男性受试者的生物等效性研究
目的 评价2种甲磺酸伊马替尼片在中国健康男性受试者的生物等效性.方法 用单剂量、开放、随机、双周期交叉设计.30名健康男性受试者随机分为2组,单次口服伊马替尼受试制剂与参比制剂400 mg,用LC-MS/MS法测定血浆中伊马替尼血药浓度,用WinNonlin 6.3软件按非房室模型计算药代动力学参数,并进行生物等效性评价.结果 单次口服伊马替尼受试制剂与参比制剂400 mg后的药代动力学参如下:Cmax分别为(1840.00±749.00),(1950.00±635.00) ng·mL-;tmax分别为(2.98±1.41),(2.38 ±0.94)h;t1/2分别为(15.80±3.39),(15.30±3.02)h;AUC0t分别为(30.60±9.57),(32.00±8.23) mg·mL-1·h;AUC0-∞分别为(31.90±10.20),(33.20±8.46)mg·mL-1·h.2种制剂的AUC0-t、AUC0-∞及Cmax经对数转换后90％可信区间分别为89.00％～ 100.50％,89.00％ ～ 100.90％和86.30％ ～ 100.60％.受试制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度:AUC0-t为(96.20±17.20)％,AUC0-∞为(96.60±17.90)％,均＞90％.结论 2种甲磺酸伊马替尼片在中国健康男性受试者体内具有生物等效性.
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瑞舒伐他汀钙片在中国健康受试者的生物等效性研究
目的 评价2种瑞舒伐他汀钙片在中国健康受试者的生物等效性(BE).方法 用单剂量、开放、随机、双周期交叉设计.32名健康受试者随机分为2组,单次空腹口服瑞舒伐他汀钙片受试制剂与参比制剂10 mg,另32名健康受试者随机分为2组,单次餐后口服瑞舒伐他汀钙片受试制剂与参比制剂10 mg,用LC-MS/MS法测定血浆中瑞舒伐他汀的浓度,用WinNonlin 6.4软件按非房室模型计算药代动力学参数,并进行生物等效性评价.结果 单次空腹口服瑞舒伐他汀钙片受试制剂(32名)与参比制剂10 mg(31名)后的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(16.80 ±7.53)和(15.50±5.76) μg·L-1;tmax分别为(3.75±1.24)和(3.71±1.42)h;t1/2分别为(12.60±3.25)和(12.10±3.23)h;AUC0-t分别为(170.00±67.30)和(164.00±61.80)μg·L-1·h;AUC0-∞分别为(172.00±68.00)和(166.00±62.60)μg·t-1 ·h.32名受试者单次餐后口服瑞舒伐他汀钙片受试制剂与参比制剂10 mg后的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(7.16±5.39)和(7.04±4.15) μg·L-1;tmax分别为(3.41±1.56)和(3.75±1.81)h;t1/2分别为(13.00±3.98)和(12.30±3.49)h;AUC0-t分别为(88.70±51.20)和(86.20±45.30) μg·L-1·h;AUC0-∞分别为(90.80±51.80)和(87.90±45.60) μg·L-1·h.31名入选BE集空腹给药受试制剂对于参比制剂的Cmax比值为(1.06±0.22),平均相对生物利用度:AUC0-t为(102.65±17.83)％,AUC0-∞为(102.74±17.39)％,2种制剂的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经对数转换后90％置信区间分别为96.30％～106.93％,96.61％～106.91％和97.07％～110.83％.32名餐后给药受试制剂对于参比制剂的Cmax比值为(1.00±0.22),平均相对生物利用度:AUC0-t为(103.16±21.08)％,AUC0-∞为(103.41±20.92)％,2种制剂的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经对数转换后90％置信区间分别为95.04％～107.52％,95.41％ ～ 107.72％和91.46％ ～103.58％.结论 无论空腹还是餐后单次口服2种瑞舒伐他汀钙片在中国健康受试者体内均具有生物等效性.
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LC-MS/MS法测定人血浆中醋酸甲羟孕酮的浓度
目的 建立测定人血浆中醋酸甲羟孕酮浓度的LC-MS/MS法.方法 血浆样品经液液提取后,以甲醇: 水=(90:10,v/v)为流动相,通过Agilent1100 VL型离子阱质谱仪,电喷雾离子源正离子模式,采用多反应离子监测方式测定醋酸甲羟孕酮(MRM,m/z 387 327).结果 血浆中醋酸甲羟孕酮的线性范围为0.2～30.0ng/ml.定量下限为0.2ng/ml.准确度在85%～115%之间,日内、日间精密度(RSD)在15%之内.结论 该方法高效、准确,特异性强,可用于醋酸甲羟孕酮药代动力学研究.
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LC-MS/MS法测定比格犬血浆中右、左旋硫辛酸浓度及右旋硫辛酸伴随毒代动力学
目的:建立能同时测定比格犬血浆中右、左旋硫辛酸浓度的LC-MS/MS法,并应用于比格犬体内右旋硫辛酸的毒代动力学研究.方法:比格犬血浆样品经乙腈-甲醇(3∶1)蛋白沉淀浓缩后进样.选用CHIRALPX IE C18柱(250 mm ×4.6 mm,5μm),以乙腈-0.1％甲酸水溶液(52∶48)为流动相,流速为0.9 mL·min-1;采用电喷雾离子源(ESI)负离子多反应监测(MRM)模式检测.用于定量分析的离子对分别为m/z204.98→170.708(右、左旋硫辛酸)和m/z 293.9→249.6(内标,双氯芬酸钠).采用DAS 2.1软件计算药动学参数.结果:右、左旋硫辛酸在5 ～5000ng·mL-1范围内线性关系良好(r ＞0.999),定量下限均为5 ng·mL-1.批内、批间精密度(RSD)均＜9.15％,提取回收率为96.77％ ～ 101.10％.结论:本方法专属灵敏、稳定且准确,适用于比格犬体内右、左旋硫辛酸血药浓度的检测及右旋硫辛酸毒代动力学研究.
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酒石酸托特罗定有关物质的液质联用鉴定研究
目的:鉴定酒石酸托特罗定的有关物质.方法:采用LiChrospher C18(250 mm ×4.6 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-甲酸铵缓冲液为流动相梯度洗脱,对酒石酸托特罗定有关物质进行分离;采用LC-ESI/TOF/MS高分辨测定各有关物质离子的精密质量和元素组成,MS/MS测定二级质谱并进行结构解析.结果:在所建立的条件下,托特罗定及其有关物质分离良好,检测并鉴定出9个有关物质.结论:液质联用技术能有效地分离鉴定酒石酸托特罗定中的有关物质,鉴定结果为其质量控制和工艺优化提供了参考.
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富马酸替诺福韦双特戊酯有关物质的鉴定
目的:采用色谱-质谱联用技术对富马酸替诺福韦双特戊酯中有关物质进行结构鉴定.方法:采用BDS Hypersil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.2％醋酸铵溶液,梯度洗脱,对富马酸替诺福韦双特戊酯有关物质进行分离；LC-PDA测定各有关物质的UV吸收,甲醇辅助电喷雾正离子化LC-TOF和LC-MS/MS分别测定各有关物质的精密质量和二级质谱.结果:检测到富马酸替诺福韦双特戊酯中存在多个有关物质,其中仅3个的含量在0.1％以上,并鉴定出4个主要有关物质的结构.结论:色谱-质谱联用技术能够有效地鉴定药物中的有关物质,富马酸替诺福韦双特戊酯有关物质鉴定结果对其质量控制和工艺优化提供了参考依据.
关键词： 富马酸替诺福韦双特戊酯 有关物质 LC-PDA LC-TOF LC-MS/MS -
LC-MS/MS法测定大鼠血浆中齐留通的含量及其药动学研究
目的:建立测定大鼠血浆中齐留通含量的LC-MS/MS方法,研究齐留通片和齐留通原料在大鼠体内的药动学过程和生物利用度.方法:大鼠灌胃(ig)给药后,分别于不同时间点采血,血浆样品采用LC-MS/MS测定血药浓度,采用DAS 2.0软件求算药动学参数.结果:齐留通的血浆浓度在1～1 000 ng·mL-1范围内线性关系良好(r =0.999 92),日间精密度和日内精密度RSD均小于15％,稳定性、回收率均在85％～115％.齐留通片和齐留通的半衰期分别为6.091和7.91 h,齐留通片在大鼠体内的相对生物利用度为138.90％.结论:该方法可用于测定大鼠血浆中齐留通的含量,齐留通片在大鼠体内吸收较好,本实验结果可为齐留通仿制药的研究提供依据.
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LC-MS/MS法测定恒河猴血浆中巴替非班的浓度及药代动力学研究
目的:建立恒河猴血浆中巴替非班浓度的高效液相-串联质谱( Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry,LC-MS/MS)测定法,并研究其在恒河猴体内的药代动力学.方法:取恒河猴血浆200 μL,加入含2 μg·mL-1内标依替巴肽的乙腈-甲醇(70∶ 30)混合溶剂600 μL沉淀蛋白,取上清液吹干,残留物加100 μL流动相复溶,取上清液进行LC-MS/MS分析.色谱柱为ODS C18柱(150 mm ×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-20 mmol·L -1甲酸铵(50∶50),流速为0.4 mL·min-1;质谱采用电喷雾离子化,正离子检测,巴替非班和内标的选择性检测离子分别为m/z 818.3→632.4和m/z 832.0→646.2.结果:巴替非班的线性范围为25 ～5 000 ng·mL-1,低定量下限(lower limit of quantitation,LLOQ)为25 ng· mL -1,准确度、精密度及回收率均符合要求.结论:本方法专属性强,检测限低,灵敏度高,线性关系良好,方法简便快捷,适用于巴替非班临床前药代动力学研究.
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卡培他滨有关物质色谱-质谱联用鉴定
目的:采用LC-MS法对卡培他滨有关物质进行结构鉴定.方法:采用C18色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm),以0.1％冰醋酸溶液-甲醇-乙腈为流动相进行线性梯度洗脱,对卡培他滨及其有关物质进行分离;通过电喷雾正离子化高分辨TOF/MS鉴定有关物质的离子组成、并结合MS/MS和对照品对照鉴定各有关物质的结构.结果:建立的色谱条件下各有关物质与主成分分离良好,检测到12个有关物质,其中2个为起始原料、3个为合成副产物和7个为降解产物.结论:建立的LC-MS法能有效地鉴定卡培他滨有关物质,为其质量控制和工艺优化提供参考.
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应用LC-MS/MS法研究茶多酚在大鼠体内的多组分药动学
目的:建立一种LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中茶多酚的4种儿茶素类抗氧化活性成分,进而研究其多组分药动学.方法:选用Hypersil ODS C18柱,甲醇-水(30:70)为流动相,等度洗脱;ESI离子源,多反应离子监测,负离子扫描.血浆样品经EtOAc液-液萃取;采用峰面积内标法定量.结果:各待测物和内标不受基质干扰,LLOQ达10或5 ng·mL-1;血浆QC样品批内和批间精密度(RSD)<12%,准确度在97%～106%;萃取回收率>72%,基质效应为88%～106%.大鼠iv茶多酚50和100 mg·kg-1后4种儿茶素类的血浆药动学均符合三室模型,酯型儿茶素类的消除半衰期t1/2γ较长,但非酯型t1/2γ较短;4种活性成分的Vd均大于总体水体积.po茶多酚后药时曲线呈双峰或多峰现象,但胆瘘大鼠无此现象;po生物利用度<15%.结论:本实验建立的LC-MS/MS法高度灵敏、特异且精密,茶多酚自深室的消除较慢,分布广泛;po生物利用度较低,药时曲线双峰现象与EHC有关.酯型儿茶素类与非酯型儿茶素类药动学存在明显差异.
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LC-MS/MS法测定人血药浓度的基质效应研究进展
由于血药浓度可反映药物在体内(靶器官)的状况,准确测定血药浓度在设计和优化临床给药方案和药动学研究方面发挥着越来越重要的指导作用.LC-MS/MS因其高灵敏度、高准确性、高专属性的特点在药学研究领域尤其是定量测定血药浓度方面被广泛应用.然而,由于血液成分复杂,基质效应成为影响血药浓度测定结果的可靠性、准确度及精密度的主要因素.本文通过查阅国内外近几年的文献,对血药浓度测定中基质效应的可能机制、评价方法、验证方法及解决方案进行了综述.
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甲磺酸多沙唑嗪缓释片人体药动学和生物等效性研究
目的:建立测定多沙唑嗪血浆药物浓度的HPLC-MS/MS检测法,研究甲磺酸多沙唑嗪缓释片在人体的药动学及评价其生物等效性.方法:20例男性健康志愿者,分别单次和多次交叉口服试验制剂或参比制剂4 mg,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点血浆中多沙唑嗪经时血药浓度,采用DAS 2.1.1计算其药动学参数,考察其生物等效性.结果:单次口服4 mg甲磺酸多沙唑嗪缓释片主要药动学参数如下:试验制剂(T)与参比制剂(R)的Cmax分别为(7.44±1.99),(7.47±2.62) ng·mL-1;Tmax分别为(16.84 ±5.86),(18.53±5.37) h; AUC0～84分别为(252.11±73.10),(249.39±83.66) ng·h·mL-1;以AUC0-84计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为(105.0±25.7)％;多次用药后主要药动学参数如下:试验制剂(T)与参比制剂(R)的Css-max分别为(13.40±4.61),(13.20±5.36) ng· mL-;AUCss分别为(257.00±83.61),(254.69±92.50) ng· h· mL-1;DF分别为(50.70±17.07)％,(46.51±18.42)％.试验制剂相对参比制剂生物利用度为(103.0±l8.5)％.结论:参数经自然对数转换后进行方差分析、双单侧t检验及计算90％的可信区间,等效性检验结果表明试验制剂和参比制剂生物等效.
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LC-MS/MS 法测定人血浆及唾液中伏立康唑浓度
目的:采用LC-MS/MS法测定人血浆及唾液中伏立康唑的浓度.方法:血浆样品及唾液样品经氢氧化钠碱化,萃取剂萃取后进行分析.使用Agilent C18色谱柱(150mm ×4.6mm,5μm),以乙腈-0.1％甲酸为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL· min-1.结果:线性范围为10 ～4 000 ng· mL-1,低定量限为10 ng·mL-1,萃取回收率为81.3％ ～94.4％,基质效应为-5.35％ ～1.25％,日内和日间RSD均＜7.9％.结论:所用方法快速、简便、灵敏度高,适用于人血浆伏立康唑浓度测定及药代动力学和生物利用度的研究.
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LC-MS/MS法研究盐酸曲美他嗪片的人体药动学及生物等效性
目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆曲美他嗪浓度,研究2种盐酸曲美他嗪片的人体药动学和生物等效性.方法:采用随机、双周期交叉试验设计,20名健康受试者单剂量口服20 mg受试制剂和参比制剂后不同时间点的血浆样品经10％三氯乙酸水溶液沉淀蛋白,采用LC-MS/MS法测定曲美他嗪的血药浓度,计算药动学参数和相对生物利用度,评价2种制剂的生物等效性.结果:本方法在0.05 ～ 200 ng· mL-1范围内线性关系良好,低定量限为0.05 ng· mL-1,绝对回收率为89.02～93.75％,精密度和准确度均符合要求.盐酸曲美他嗪受试制剂和参比制剂的Cmax分别为(50.98±9.65)和(50.53±8.98) ng· mL-1;Tmax分别为(1.5 ±0.4)和(1.5±0.3)h;t1/2分别为(5.89±0.47)和(5.77±0.56)h;AUC0 ～24分别为(390.75±91.55)和(379.90±84.13) ng·mL-1 ·h.受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(102.8±7.5)％.结论:本方法灵敏度高,样品处理简便快速.测得的受试制剂和参比制剂的主要药动学参数经统计学检验无显著性差异,表明2种制剂在人体内生物等效.
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马来酸恩替卡韦片的健康人体药动学
目的:研究马来酸恩替卡韦片在健康人体内的药动学.方法:采用开放、随机试验设计方案,进行马来酸恩替卡韦片以恩替卡韦计低(0.25 mg)、中(0.5 mg)、高(1.0 mg)3种剂量水平的单剂量药动学试验,并对中间剂量进行多次给药及稳态试验,每个剂量组12名男女各半健康受试者；并与市售恩替卡韦片(博路定)0.5 mg剂量的单次和稳态试验进行比较.液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆和尿液中恩替卡韦的浓度.应用DAS 2.0程序计算药动学参数.结果:单剂量口服马来酸恩替卡韦片,血浆Cnax和AUC与剂量成正比例关系,Tmax和t1/2基本不受剂量变化的显著影响；48 h的平均尿液累积排泄率总平均为(40.0±10.7)％.多次连续给药达稳态时药物蓄积指数约为2倍.男女受试者的主要药动学参数无明显差异.马来酸恩替卡韦片与博路定的主要药动学参数无显著性差异.结论:建立血浆和尿液中恩替卡韦的LC-MS/MS测定法专属灵敏,满足临床生物样本分析的要求；口服马来酸恩替卡韦片在健康人体内的药动学具有线性药动学特征,并与博路定的一致.
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单剂量和多剂量口服西替伪麻缓释片的人体药动学
目的:评价单剂量和多剂量口服西替伪麻缓释片的药动学特征.方法:10名健康志愿者单剂量和多剂量口服西替伪麻缓释片后,用LC-MS/MS法同时测定血浆中盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的浓度.结果:盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的主要药动学参数如下:单剂量Cmax分别为(249.50±55.81)和(433.40±86.29)ng·mL-1,Tmax分别为(1.35±1.06)和(4.00±1.00)h,AUCO～t分别为(2 393.11±684.31)和(5 131.96±1 327.18)ng·h·mL-1;多剂量达稳态:Cav分别为(199.91±59.03)和(366.73±126.78)ng·mL-1,Tmax分别为(1.35±1.08)和(3.95±0.60)h,AUCas分别为(2 398.90±708.32)和(4 400.72±1 521.38)ng·h·mL-1,DF分别为(112.35±23.22)%和(86.68±38.38)%.结论:西替伪麻缓释片在中国健康人体内安全耐受性良好,盐酸伪麻黄碱具有缓释特征,多剂量给药后药物在体内无明显蓄积现象.
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LC-MS/MS法测定我国健康受试者48h内伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的尿排泄率
目的:研究健康受试者单次和多次口服盐酸伊伐布雷定片后,伊伐布雷定和其活性代谢产物去甲伊伐布雷定的尿排泄特征.方法:10例健康受试者单次和多次口服盐酸伊伐布雷定片5 mg.在服药前以及服药后48 h内分不同时间段采集尿样,记录尿液体积,用LC-MS/MS检测尿液中伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的浓度,计算伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的平均累计排泄率.结果:受试者单次口服盐酸伊伐布雷定片后,尿液中伊伐布雷定48 h的平均累积排泄率为(14.03±4.65)％；去甲伊伐雷定的平均累积排泄率为(2.02±0.44)％.受试者多次口服盐酸伊伐布雷定片,尿液中伊伐布雷定48 h的平均累积排泄率为(22.63±4.01)％；去甲伊伐雷定的平均累积排泄率为(3.60±1.12)％.结论:本研究所建立的LC-MS/MS方法简便、灵敏、专一性强,可以用于尿液中伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的检测.健康受试者口服盐酸伊伐布雷定片后,尿液中以原型及活性代谢产物去甲伊伐布雷定排泄的量较少.
