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奥拉帕尼对CNE-2细胞不同剂量率照射的生物效应影响
目的 研究人鼻咽癌细胞CNE-2在不同剂量率照射下给予PARP抑制剂奥拉帕尼后的生物效应变化.方法 采用奥拉帕尼IC10为实验用药浓度.分4个照射组(均0、1、2、3、5、7、10 Gy剂量):急速照射组(RT,各剂量点4 min内完成)、分次照射组(FRT,各剂量点30 min内完成)、奥拉帕尼+RT组、奥拉帕尼+FRT组.克隆分析法测得各剂量点存活分数,多靶单击模型拟合细胞存活曲线.蛋白印迹法检测0、1、2 Gy点RT、FRT组细胞PARP-1和各组细胞γH2AX的表达水平,免疫荧光验证各组细胞γH2AX焦点数.4个组间比较使用单因素方差分析,两两比较采用SNK-q检验.结果 奥拉帕尼对CNE-2细胞IC10值为4.0μmol/L.1、2 Gy点FRT组细胞PARP-1表达均高于RT组(P=0.029、0.022),FRT组γH2AX蛋白和焦点均低于其余3个组(P均＜0.05).FRT组较RT组D0、Dq、SF2值分别增加了11.67％ 、15.78％、23.61％,奥拉帕尼+FRT组较FRT组D0、Dq、SF2值分别降低了11.19％、6.44％、13.26％;RT组、奥拉帕尼+RT组、奥拉帕尼+FRT组间相近.结论 同一剂量分次照射剂量率降低,生物效应下降;低剂量奥拉帕尼可在分次照射下降低剂量率下降引起的亚致死性修复,增加致死性损伤,进而提高了生物效应.
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奥拉帕尼对Taxol抗乳腺癌4T1的增敏作用
聚ADP-核糖聚合酶1/2 (PARPl/2,poly ADP-ribose polymerase 1/2)能催化底物蛋白的多聚ADP-核糖化(PAR)修饰,在细胞DNA损伤修复、细胞死亡和转录调节中具有重要调控功能.其抑制剂奥拉帕尼(olaparib,AZD2281)可作为放化疗增敏剂,能够在多种肿瘤的放化疗中发挥较好的增敏作用.通过建立生物荧光标记的体内4T1异位乳腺肿瘤模型,研究奥拉帕尼对于小鼠乳腺癌4T1细胞的体内外单药抗肿瘤和对紫杉醇(Taxol)的增敏活性.实验结果表明,单独使用AZD2281对4T1肿瘤的治疗作用较差(包括体外MTT和流式实验,体内荷瘤小鼠实验),而在联合Taxol使用时,能显著增敏Taxol的抗肿瘤作用,并降低肿瘤组织的PAR水平,且没有明显增加化疗药物的毒性.此研究证实了以奥拉帕尼为代表的PARP抑制剂可以在小鼠乳腺癌4T1异位模型上增敏化疗药物Taxol的作用,为下一步研究其作用机制奠定了基础.
关键词： 奥拉帕尼 乳腺癌 活体生物荧光成像 聚ADP-核糖聚合酶 增敏 -
LC-MS/MS法检测奥拉帕尼中的遗传毒性杂质
目的:采用LC-MS/MS法同时测定奥拉帕尼中的2个遗传毒性杂质(杂质A和杂质ALPN-1).方法:采用Phenomenon luna C18(33 mm ×4.6 mm,3μm)色谱柱;流动相为0.1％甲酸溶液-0.1％甲酸甲醇溶液(40:60);质谱离子源采用电喷雾离子源(ESI),正离子多反应监测模式(MRM).结果:杂质A和杂质ALPN-1分别在1.01～20.20 ng·mL-1和0.99 ～ 19.80 ng·mL-1范围内呈良好线性关系,r＞0.999;平均回收率分别为96.29％和100.14％,RSD为4.16％和2.79％(n=9);样品溶液在恒温进样盘中6h稳定.结论:该方法灵敏度高,专属性强,准确度好,可用于奥拉帕尼中遗传毒性杂质的定量检测,并为奥拉帕尼产品质量提供保证.
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PARP抑制剂奥拉帕尼用于前列腺癌精准治疗的研究进展
探讨PARP抑制剂奥拉帕尼的作用机制及治疗前列腺癌(PC)的应用进展.查阅近年来关于奥拉帕尼与前列腺癌靶向洽疗的文献资料,予归纳综述.奥拉帕尼在有DNA修复缺陷的PC治疗有较好疗效,除BRCA1/2、ATM外,其他参与DNA修复的基因突变也有效,也可能作为疗效预测指标.另外奥拉帕尼与放疗、化疗及其他治疗方法联合应用具潜在的优势,需进一步临床验证.cfDNA液体活检可能成为新的预测标志物.奥拉帕尼的耐药及长期应用的血液学毒性需要注意.奥拉帕尼治疗中晚期PC有效,尤其是含有DNA修复缺陷的PC患者.这为PC的治疗提供了新选择.
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奥拉帕尼对人非小细胞肺癌细胞增殖及辐射敏感性的影响
目的 探讨聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕尼对人非小细胞肺癌细胞增殖及辐射敏感性的影响.方法 体外培养人非小细胞肺癌H460和H1299细胞,取对数生长期细胞进行实验.采用噻唑蓝(MTT)实验测定奥拉帕尼对H460和H1299细胞增殖的影响,克隆形成实验检测奥拉帕尼对H460和H1299细胞辐射敏感性的影响,彗星实验检测奥拉帕尼对H460和H1299细胞辐射诱导DNA损伤的影响.结果 MTT实验结果表明奥拉帕尼能显著抑制H460和H1299细胞的增殖(均P＜0.05),且H1299细胞对奥拉帕尼更敏感.克隆形成实验结果表明奥拉帕尼能显著增强H460和H1299细胞的辐射敏感性(均P＜0.05).彗星实验结果表明奥拉帕尼联合γ射线照射能显著提高H460和H1299细胞的DNA损伤水平.结论 奥拉帕尼能增强人非小细胞肺癌细胞的辐射敏感性,且奥拉帕尼的辐射增敏作用可能与其抑制细胞增殖、增强电离辐射诱导的DNA损伤有关.
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卵巢癌的治疗药物研究进展
卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，且发病率逐年增加。全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷以及一些新制剂，处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等。对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍，同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行了展望，以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。
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中医辨证联合奥拉帕尼治疗DNA修复缺陷的胆囊癌1例报告
胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤,患病率约占胆道恶性肿瘤的80％～ 95％[1],发病率女性高于男性,分布存在明显的地理和种族的差异,其发病机制尚不明确,可能与遗传和环境因素有关.有研究[2]指出大多数国家的胆囊癌患者5年生存率都低于20％.根治性切除仍是胆囊癌首选的治疗方法,其次是辅助放化疗及介入治疗,而单药靶向治疗及靶向联合化疗的临床研究目前尚未取得突破性的进展[3].现将中医药联合奥拉帕尼跨线治疗胆囊癌1例报道如下.
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治疗遗传性卵巢癌的新药--奥拉帕尼
奥拉帕尼（olaparib）是英国阿斯利康公司研发的一种多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶强抑制剂，通过抑制基因同源重组缺陷，合成杀灭突变的癌细胞，可用于治疗有特异性DNA修复缺陷的癌症，是治疗2种易感基因BRCA1和BRCA2缺损的晚期卵巢癌药物。奥拉帕尼可以选择性杀死癌细胞而又不损害正常细胞，较之传统的化疗手段，其不良反应小得多。
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奥拉帕尼的新合成法
以2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯为原料,与儿茶酚硼烷进行硼酸化反应制得3-甲氧羰基-4-氟苄基硼酸,与4-氯-1 (2H)-酞嗪酮发生Suzuki偶联得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸甲酯,然后与1-环丙甲酰基哌嗪经缩合反应制得抗肿瘤药奥拉帕尼,总收率为84％.
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治疗晚期卵巢癌新药--奥拉帕尼（olaparib）
奥拉帕尼(olaparib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药，先后获得欧盟医药局和美国食品药品管理局优先审查资格，分别于2014年12月18日和2014年12月19日批准上市，商品名 LynparzaTM ，用于治疗妇女与 BRCA 基因缺陷相关的晚期卵巢癌。该文对奥拉帕尼非临床及临床药理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词： 奥拉帕尼 癌 卵巢 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药 -
奥拉帕尼维持疗法对复发性浆液性卵巢癌的疗效及安全性Meta分析
目的:评价奥拉帕尼维持疗法治疗复发性浆液性卵巢癌的疗效及安全性.方法:采用计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、ASCO、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库中从建库至2015年6月30日关于奥拉帕尼维持疗法治疗复发性浆液性卵巢癌的临床随机对照试验.由两名评价者独立按 Cochrane系统评价手册5.1版推荐的RCT标准评价纳入研究的质量,并采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析,无进展生存期(progression free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)合并统计量为风险比(hazard ratio,HR),不良反应合并统计量为相对危险度(relative risk,RR).结果:纳入3项Ⅱ期临床随机对照试验共523例患者.Meta分析结果显示,与对照组相比较,奥拉帕尼维持疗法能够改善患者的PFS(HR=0.50,95％CI=0.32～0.80),尤其对于BRCA突变患者(HR=0.32,95％CI=0.11～0.94).但在OS(HR=0.89,95％CI=0.55～1.43;HR=0.99,95％CI=0.78～1.25)上未显示明显优势.安全性分析显示,奥拉帕尼较常见的不良反应为恶心、呕吐、腹痛、便秘及贫血等,但多数为1～2级不良反应,耐受性较好.结论:目前证据表明,奥拉帕尼维持疗法能够改善复发性浆液性卵巢癌患者的无进展生存期,但是否延长总生存期,目前证据不充分,尚需进一步开展大规模、高质量的临床研究进行证实.
