孕二烯酮缓释微针给药形式的处方前研究

目的:通过将孕二烯酮(GEST)制备成固体分散体,提高其溶解度和体外溶出速率,达到微针持续7d缓慢释放的要求,为GEST缓释微针的处方设计提供研究基础.方法:以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)为载体,溶剂法制备GEST固体分散体,考察其体外溶出特性.同时采用红外光谱法(IR)、X-射线粉末衍射法(XRD)和差示扫描热量法(DSC)考察药物在固体分散体中的存在状态.并对GEST固体分散体制备的微针进行体外透皮释放试验.结果:固体分散体技术大大提高了GEST的溶出速率,佳比例为1∶4.GEST缓释微针透皮释放试验中固体分散体的平均释药速率为23.97 μg/cm2,原料药的为4.48 μg/cm2,固体分散体的平均释药速率大于原料药.结论:固体分散体技术能显著提高GEST的溶出速率,从而提高药物在微针给药系统中的释放速率.

国内对现代口服避孕药认知的误区

目前国内对现代口服避孕药存在认知上的误区,其原因主要是对口服避孕药的发展和现代口服避孕药的优点不了解.口服避孕药的有效成分是雌激素和孕激素,经过40多年来的发展,雌激素剂量由早的150μg减少到20μg,新的孕激素具有高活性、低剂量、高选择性的优点,其中具有代表性的第3代孕激素是去氧孕烯和孕二烯酮,所以现代避孕药有更好的安全性.本文对8个方面的认识误区进行阐述.

现代口服避孕药和生活质量

口服避孕药除了有肯定的调节生育作用外,还有明确的健康益处,如使月经周期规律并减少经量、减少铁的丢失、缓解痛经和经前期紧张症、减轻子宫内膜异位症的疼痛、降低功能性卵巢囊肿和乳腺良性疾病的发生率.而且服药妇女和不服药妇女相比,可以明显减少卵巢癌和子宫内膜癌的发生率.在西方发达国家为首选避孕方法,在我国正日益成为妇女的避孕选择,其种类也越来越多,从初的国产避孕药1号、2号、18甲,到妈富隆、美欣乐、达英-35,敏定偶等.口服避孕药的成分多由合成的雌、孕激素构成,其中的雌激素成分均为炔雌醇,孕激素则各有不同,18甲中为左炔诺酮(levonorgestrel),妈富隆和美欣乐中所含为去氧孕烯(desogestrel);敏定偶中为孕二烯酮(gestodene).

复方孕二烯酮阴道环组分的测定方法学研究

目的:建立复方孕二烯酮阴道环组分的高效液相色谱(HPLC)测定方法.方法:采用HPLC法,色谱条件如下,色谱柱Diamonsip C18(250 mm×4.6mm,5μm),流动相乙腈-水(50∶50,v/v),检测波长孕二烯酮239 nm,炔雌醇205 nm,流速1.0 ml/min.结果:专属性试验结果显示,孕二烯酮及炔雌醇与相关杂质及降解产物均分离良好,空白辅料对测定无干扰;孕二烯酮和炔雌醇的检测限分别为4 ng/ml和5 ng/ml;重复性(RSD分别为1.6％和1.3％)良好.结论:本方法用于复方孕二烯酮阴道环的有关物质测定,操作简便,专属性强,灵敏度高,重复性好.

孕二烯酮缓释避孕微针含量及其有关物质的测定方法研究

目的:建立孕二烯酮缓释避孕微针含量及其有关物质测定的高效液相色谱(HPLC)测定方法.方法:采用HPLC测定方法,色谱条件为Diamonsil C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-水(55:45),流速为1 ml/min,检测波长239 nm.结果:专属性试验结果表明,空白辅料对主药的测定无干扰,孕二烯酮和杂质、降解产物都能达到良好的分离.孕二烯酮在(0.5～20)μg/ml范围内具有良好的线性关系(r=0.9997),孕二烯酮的定量限和检测限分别为7.5ng/ml和2.5ng/ml,平均回收率为98.4％.结论:本方法具有专属性强、灵敏度高、重复性好、操作简便等优点,可用于孕二烯酮缓释避孕微针的质量评价.

立足创新为发展新型计划生育药具不懈努力

新型计划生育药具的研发是我所的特色学科,在该领域有较强的实力和较丰富的经验,自"七五"至"十一五"期间承担了多项该领域的国家研究课题,并出色地完成了任务,研究所荣获了"十一五"国家科技计划执行优秀团队奖.研究所研制成功的米非司酮、米索前列醇、孕二烯酮、含左炔诺孕酮的皮下埋植剂等产品已顺利实现产业化,正在研制的含孕二烯酮一根型皮下埋植剂、含天然孕酮阴道环、低剂量口服避孕药等产品已获得新药临床研究批件.

口服避孕药敏定偶和妈富隆的临床效果比较

在拉丁美洲进行的一项为期6个周期的多中心、开放、随机、对照实验中,对两种单相口服避孕药(分别含孕二烯酮75mcg/炔雌醇30mcg-商品名敏定偶,简称孕二烯酮组,地索高诺酮150mcg/炔雌醇30mcg-商品名妈富隆,简称地索高诺酮组)的避孕效能、对月经周期的试控制、耐受性及安全性等方面进行了比较.

体外研究聚合物P(DLLA-co-TMC)的降解性能与释药行为

目的 研究P(DLLA-co-TMC)聚合物的体外降解性能与释药行为,且探讨该聚合物作为长效避孕释放载体的可行性.方法 以PBS溶液为溶媒研究P(DLLA-co-TMC)的降解性能;以P(DLLA-co-TMC)聚合物为载体制备含孕二烯酮的载药片,并通过蒸馏水浸泡载药片研究载药体系的体外释药行为.结果 P(DLLA-co-TMC)聚合物前期降解较慢,第30天和第90天失重率分别为10.0%和12.3%,后期降解速率较快,第120天的失重率为59.3%;P(DLLA-co-TMC)的载药片前期释药速率较大,出现"暴释现象",后期释药速率减缓并逐渐趋于平稳,第100天时累计释放率为5.64%.结论 P(DLLA-co-TMC)聚合物降解性能良好、释药效果明显,有望通过体内研究使含孕二烯酮的P(DLLA-co-TMC)聚合物载药系统应用于长效埋植避孕.

低剂量雌二醇与孕二烯酮合用预防绝经早期妇女骨丢失

去氧孕烯/孕二烯酮避孕药有致静脉血栓栓塞危险

孕二烯酮储库型阴道环的制备及释药机制的研究

本文以孕二烯酮(gestodene,GEST)为模型药物研究储库型阴道环药物释放的影响因素.采用注塑成型法制备孕二烯酮储库型阴道环药芯,加热硫化法包裹控释膜,通过单一变量法,以21天的释放行为作为标准考察影响药物释放的因素.当改变外层控释膜的厚度时,随着控释膜厚度的增加,相对突释,即第一天的释药速率与平均日释药速率的比值逐渐趋于1.当膜厚为1.25 mm时,相对突释为1.04;在一定范围内,药物的平均释放速率(Q/t)与载药量(A)呈正比关系(r=0.992 2);实验考察了C6-165和Q7-4765两种膜材对药物释放的影响,结果发现药物溶解度高的C6-165膜更易实现对药物的控释；药物的形态影响其释放行为,结晶型粉末状态的药物更能有效地实现药物的控释；在相同载药量的前提下,对含1/1、1/2和1/4药芯的阴道环进行释放考察,结果显示三者的相对突释分别为1.93、1.87和1.76,1/4嵌段型阴道环更易实现控释.以上研究结果提示,孕二烯酮储库型阴道环可通过调整控释膜厚度、载药量、控释膜材料、药物分散状态、处方添加物组成及阴道环结构来控制药物释放行为,以达到理想的药物控释.

柱前衍生,LC-MS/MS同时测定血浆中的孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇

建立LC-MS/MS同时测定血浆中孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇的方法.血浆样品经液-液萃取、柱前衍生处理后,采用ESI离子源,多反应离子监测(MRM),正离子扫描进行测定.以炔诺孕酮为内标,采用C_(18)(100 mm×2.1 mm,5 μm)柱,梯度流动相,梯度流速测定血浆中孕二烯酮、依托孕烯和炔雌醇.结果表明,孕二烯酮、依托孕烯分别在0.1～20 ng·mL~(-1)、炔雌醇在0.01～2 ng·mL~(-1)时线性关系良好,精密度小于10.0%、方法回收率在93.6%～110.9%.对复方孕二烯酮和复方依托孕烯透皮给药制剂进行了家兔的药动学研究.本方法灵敏度高(孕二烯酮、依托孕烯达到100 pg·mL~(-1),炔雌醇达到10 pg·mL~(-1))、重现性好,适合药动学研究.

复方孕二烯酮片剂和贴片在中国健康受试者中的群体药代动力学研究

目的 评价复方孕二烯酮片剂和贴片在中国健康受试者中的群体药代动力学(PPK)特征.方法 12名健康女性受试者按照开放、平行、两周期对照研究的试验设计,分别先后给予单剂量复方孕二烯酮片剂和复方孕二烯酮贴片,血样采集后使用高效液相色谱串联质谱法测定血浆中孕二烯酮(GSD)和炔雌醇(EE)浓度,并用非线性混合效应模型(NONMEM)法对试验数据进行处理,获得群体药代动力学参数.结果 复方孕二烯酮片剂中GSD和EE体内药代动力学过程均符合一级吸收和消除的二室模型,而在贴片剂型中,建模结果显示GSD应采用零级吸收、一级消除的一室模型拟合,EE则使用一级吸收和消除的一室模型拟合更为适宜.研究中未发现对片剂和贴片中GSD和EE药代动力学参数具有显著影响的协变量.结论 本模型稳定性较好,能较好地描述复方孕二烯酮片剂和贴片在中国健康受试者中的药代动力学特征.

孕二烯酮固体分散体缓释阴道环的制备及相关研究

目的:采用固体分散技术提高孕二烯酮的溶解度和体外溶出速率,制备21d缓释孕二烯酮固体分散体阴道环并进行相关研究.方法:为了提高孕二烯酮自阴道环中的释放量,将其制备成固体分散体,采用差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)和粉末X-射线衍射法(XRD)考察药物在固体分散体中的状态,并同时考察其体外溶出特性.本实验以道康宁硅橡胶为药物载体,采用热压硫化法制备阴道环,然后进行了体外释放研究并对释放曲线进行拟合.结果:制备的固体分散体大大提高了孕二烯酮的溶出速率,药物与载体的佳比例为l:1.药物在分散体中以无定形状态存在.孕二烯酮固体分散体阴道环中药物的释放呈21 d缓慢释放.结论:溶剂法制备的固体分散体,可显著提高药物的溶出速率,从而提高孕二烯酮阴道环中药物的释放.

RP-HPLC测定左炔诺孕酮与孕二烯酮表观油水分配系数及平衡溶解度

目的:分别测定第2代和第3代避孕药代表性药物左炔诺孕酮(levonorgestrel,LNG)与孕二烯酮(gestodene,GES)的表观油水分配系数及平衡溶解度,为长效避孕微球注射剂制备工艺及体外释放介质的选择提供坚实的处方前研究基础.方法:采用RP-HPLC测定LNG与GES在正辛醇-水、正辛醇-pH 1.2～8.0磷酸盐缓冲液等9种体系中的表观油水分配系数及在水、缓冲液、常用有机溶剂等19种介质中的平衡溶解度.结果:LNG与GES在水中的lgPapp值分别为3.62和3.43;在不同pH值PBS中该值相近,但在pH3.0时例外,LNG与GES的该值均增大.此外,两药均难溶于水,易溶于二氯甲烷、三氯甲烷等有机溶剂;GES的水溶性是LNG的8～ 10倍,且GES比LNG更易溶于有机试剂;两者在pH 3.0时溶解度均有下降趋势,而在其他pH值条件下无明显差别,该情况与两者表观油水分配系数的变化规律相一致.结论:表观油水分配系数结果提示:LNG与GES在微球制备过程中可获得较好的包封率,同时将延长微球在体内的释药周期.平衡溶解度结果提示:在微球体外释放评价时应添加合适的增溶剂以增加药物溶解度来满足漏槽条件;制备微球采用常规工艺的水包油(O/W)型乳剂-液中干燥法微囊化具有可行性.

孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂的长期体外释放研究

目的 对孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂进行长期体外释放考察,研究其初期药物爆破效应和药物释放的影响因素.方法 自制不同规格的孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂,采用蒸馏水为释放介质,考察防爆破处理和规格对药物释放的影响.结果 孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂在为期2年的体外释放实验中释放速度恒定,符合零级释放方程,其表面释放面积越大,孕二烯酮释放速度越快,防爆破处理可有效降低药物的突释.结论 孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂具有广阔的应用前景,为广大育龄妇女提供了一种更理想的避孕措施.

第3代孕激素口服避孕药的种类与应用

目前,世界上广泛使用的口服避孕药多为含有雌孕激素的复合型制剂[1].第1代口服避孕药含炔诺酮及甲地孕酮,如避孕1号及避孕2号,被称为第1代口服避孕药.第2代为复方炔诺酮,含有的孕激素为左炔诺酮.20世纪70年代中期到80年代初期陆续开发出去氧孕烯(又称为地索高诺酮)、孕二烯酮及肟炔诺酮,其共同特点是孕激素活性较强,而雄激素活性极弱.因其比第2代孕激素(炔诺酮及甲地孕酮)具有更强的生物活性,同时避免了雄激素活性引起的不利影响,又被称为第3代孕激素口服避孕药.1981年第3代孕激素口服避孕药妈富隆问世[2].

聚三亚甲基碳酸酯对孕二烯酮透过性的影响

目的 考察聚三亚甲基碳酸酯对孕二烯酮的透过性,以期为避孕及其他埋植剂、透皮制剂的制备提供一定的参考依据.方法 采用溶剂自然挥散法制备薄膜,双隔室静态小室法进行透过实验,紫外-可见分光光度法测定孕二烯酮的透过量.结果 聚三亚甲基碳酸酯成膜性能良好,24h孕二烯酮的透过量接近或大于4.425×10-6 g·cm-2.结论 通过控制分子质量、剂型和载药面积,聚三亚甲基碳酸酯可作为降解型避孕药物控释系统的载体.

复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学

制备含孕二烯酮与炔雌醇的周效避孕贴剂,并对其体内外质量进行考察.分别建立孕二烯酮和炔雌醇体外含量测定的HPLC法,进行鼠皮渗透试验,并按照中国药典测定释放度；分别建立孕二烯酮和炔雌醇体内分析的LC-MS/MS和GC-MS法,研究贴剂家兔经皮给药的药代动力学行为.结果表明,孕二烯酮与炔雌醇的体外鼠皮渗透均呈零级动力学,渗透速率分别为0.377,0.092μg/(cm2·h);两种药物的体外释放均符合Higuchi方程,168 h累积释放百分率分别为90.7％和92.2％；复方孕二烯酮贴剂与市售片剂家兔给药后,孕二烯酮的cmax分别为(4.44±0.24),(8.43±2.15) ng/mL,tmax 分别为( 12.50±1.96),(0.20±0.05)h,AUC分别为(1 029.25±91.58),(311.84±100.88) ng/mL·h；炔雌醇cmax分别为(2.63±0.13),(7.85±1.73) ng/mL,tmax分别为(48.44±7.61),(0.25±0.02)h,AUC分别为(752.40±62.91),(216.10±56.83) ng/mL·h.两种药物的周效贴剂与市售片剂相比,cmax显著减小,tmax明显延长,AUC显著增大,具有显著或极显著性差异.复方孕二烯酮贴剂一次给药即能维持较长时间(7 d)平稳的血药浓度,有望成为新型的非口服避孕制剂.

孕二烯酮-炔雌醇双层贴剂的制备及体内外评价

目的:制备孕二烯酮与炔雌醇复方的双层避孕贴剂,并考察其体外的特性和体内的避孕效果.方法:采用迭层浇注技术实现药物7日内的恒速释放,利用偏振光显微镜观察药物的分布,并进行含量均匀度、黏性、刺激性、释放以及经皮渗透实验评价制剂的体外特性,通过抗着床以及抗生育实验考察其避孕效果.结果:药物的体外释放符合Higuchi方程;孕二烯酮的每日渗透量约为7.5 μg/cm2,炔雌醇约为3.0 μg/cm2,且两者的体外经皮渗透呈现零级过程,渗透速率分别达到0.377 μg/(cm2·h)和0.092 μg/(cm2·h);经皮给药组的胚胎数为零,其子宫系数与空白对照组相比明显减小(P<0.01).结论:当释放层与贮库层的药物比例为1:4时,双层的经皮给药系统可以维持药物的7 d平稳释放,体内评价证明其避孕效果良好.所制备的贴剂有望成为新型的非口服避孕制剂.