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AQ4N在原发性及转移性脑肿瘤微粒体内的代谢
目的 AQ4N是一种在无氧或低氧状态下(通常存在在于实质性肿瘤内)被CYP450代谢转化产生毒性代谢产物的新型抗肿瘤前药.该实验拟通过AQ4N在低氧状态的原发性及转移性脑肿瘤微粒体内的代谢对肿瘤微环境内的药物代谢进行探讨.方法 通过HPLC方法检测AQ4N在低氧状态下15个脑肿瘤微粒体孵育体系内的代谢产物.结果 在15个脑肿瘤微粒体的孵育体系中都可检测到AQ4N的代谢产物AQ4M及AQ4,尤其是表达CYP3A4的来源于肺癌的转移性脑肿瘤AQ4比其他高.结论 AQ4N确实可以在肿瘤微粒体内进行转化,并且在原发性及转移性脑肿瘤内有差别,为前药肿瘤微粒体内的药物转化提供了一个很好的证据.
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脑腱黄瘤病临床、影像学、病理和基因分析一家系报道并文献复习
目的 对一个脑腱黄瘤病家系进行临床、病理及基因的分析.方法 收集患者病史、家族史,进行影像学检查、神经肌肉活检.对患者及家族成员进行CYP27A1基因突变分析.结果 36岁女性患者,具有典型的脑腱黄瘤病临床表现,跟腱组织可见典型的胆固醇结晶,腓肠神经可见"洋葱皮样"髓鞘改变.CYP27AI基因新发现2种突变:1号外显子缺失一个鸟嘌呤(C.73delG),而2号外显子缺失一段7核苷酸序列(C.369-375delGTACCCA).家族成员为上述突变的单个突变携带者.结论 先证者可临床诊断脑腱黄瘤病,患者和无症状的家族成员均存在基因突变.
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细胞色素P4502E1基因RsaⅠ/PstⅠ位点多态性与中国人食管癌发病风险关系的Meta分析
目的 通过Meta分析的方法 系统评价细胞色素P450 2E1(CYP2E1)基因RsaⅠ/PstⅠ位点多态性与中国人食管癌发病风险的相关性.方法 检索PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP和WANFANG数据库中1990年1月1日至2011年11月30日有关CYP2E1基因多态性与食管癌发病风险关系的文献,进行文献筛选、质量评价和数据提取后,采用RevMan 5.1软件进行Meta分析.结果 终纳入18篇病例对照研究共19个试验,其中食管癌患者1663例,对照2603例.Meta分析结果 显示CYP2E1基因多态性与食管癌的关联有统计学意义[c2 vs.c1:OR=0.64,95% CI=0.50~0.81,P=0.0003;c2/c2 vs.c1/c1:OR=0.70,95% CI=0.56~0.89,P=0.003;c1/c2 vs.c1/c1:OR=0.54,95% CI=0.38~0.75,P=0.0003;c2/c2 vs.(c1/c1+c1/c2):OR=0.73,95% CI=0.58~0.92,P=0.008;(c1/c2+c2/c2)vs.c1/c1:OR=0.48,95% CI=0.34~0.70,P=0.0001];汉族的亚组分析结果 也显示CYP2E1基因多态性与食管癌的关联有统计学意义[c2 vs.c1:OR=0.71,95% CI=0.57~0.89,P=0.002;c2/c2 vs.c1/c1:OR=0.75,95% CI=0.59~0.95,P=0.02;c1/c2 vs.c1/c1:OR=0.62,95% CI=0.46~0.84,P=0.002;c2/c2 vs.(c1/c1+c1/c2):OR=0.78,95% CI=0.61~0.99,P=0.04;(c1/c2+c2/c2)vs.c1/c1:OR=0.56,95% CI=0.40~0.79,P=0.001].结论 对目前相关研究结果 的Meta分析显示CYP2E1基因多态性与中国人群食管癌发生风险具有相关性,其RsaⅠ/PstⅠ位点的c2等位基因可能是食管癌的保护或抑制因素.
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西咪替丁治疗大鼠非乙醇性脂肪性肝炎
目的:探讨西咪替丁对大鼠非乙醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的治疗作用及其可能的作用机制.方法:将30只♂ SD大鼠随机分为对照组(n=10)、模型组(n=10)和治疗组(n=10),模型组和治疗组给予高脂饮食喂养,治疗组给予西咪替丁200 mg/(kg·d)灌胃,12 wk后处死大鼠取血测定ALT、AST、血糖、胰岛素和透明质酸含量,观察肝脏组织学变化并测定肝组织CYP450及CYP2E1含量.光镜下观察肝组织病理学变化,进行肝组织炎症活动计分.结果:与对照组比较,模型组大鼠ALT、AST、血糖、胰岛素和透明质酸水平以及CYP450和CYP2E1含量升高,而治疗组ALT(t=5.16,P＜0.05),AST (t=5.45,P＜0.05),CYP450(t=3.91,P＜0.05),CYP2El(t=1.95,P＜0.05),肝湿质量(t=9.24,P＜0.05)及透明质酸(T=55,P＜0.05)均显著低于模型组,治疗组肝组织炎症活动度计分显著低于模型组(6.40±5.85 vs 7.80±4.60,t=2.59,P＜0.05),血糖、胰岛素与模型组比较无显著差异(P＞0.05).结论:西咪替丁能显著减轻NASH大鼠肝脏功能及形态损伤,可能是通过抑制肝细胞微粒体CYP450和CYP2E1的表达发挥作用.
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花生四烯酸的CYP代谢途径与心肌缺血再灌注损伤
花生四烯酸(从)主要由环氧化酶(COX)、脂加氧酶(LOX)及细胞色素P450(CYP)途径代谢.近年来发现,AA的CYP代谢途径与心肌缺血再灌注(MIR)损伤的关系密切.本文就AA的CYP代谢酶在心脏中的表达、CYP代谢途径对MIR的影响及作用机制做一综述.
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细胞色素P450基因对高脂饮食诱导不同周龄小鼠动脉粥样硬化的保护作用
目的:研究血管内皮高表达CYP2C8基因能否改善小鼠动脉粥样硬化.方法:以20和40周龄APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-和CYP2C8Tg+/-基因(血管内皮特异性CYP2C8+/-转基因)的小鼠(n=10/组)为研究对象,相同基因背景和周龄的同窝APOEKO+/-和C57BL/6小鼠设为对照.采用PCR技术鉴定小鼠CYP2C8+/-基因;油红O染色检测APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-、CYP2C8Tg+/-,APOEKO+/-和C57BL/6小鼠主动脉斑块形成面积;酶比色检测APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-、CYP2C8Tg+/-、APOEKO+/-和C57BL/6小鼠血清TG,TCH,HDL.结果:20和40周龄APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-和CYP2C8Tg+/-小鼠主动脉斑块形成面积与同周龄野生型小鼠相比明显减少,并且明显改善了血脂代谢状态.结论:高表达CYP2C8基因能够改善西方饮食诱导的不同周龄小鼠的动脉粥样硬化.
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细胞色素P450基因对高脂饮食诱导不同周龄小鼠动脉粥样硬化的保护作用机制
目的 在高脂饮食诱导小鼠动脉粥样硬化中研究CYP2C8基因对动脉粥样硬化的作用及相关机制.方法:以20和40周龄APOEKO+/- CYP2C8Tg+/-和CYP2C8Tg+/-转基因的小鼠为研究对象,相同基因背景和周龄的同窝APOEKO+/-和C57BL/6小鼠设为对照.在第5,20,40周时测各组动物EET含量,用Real-time PCR法检测各组小鼠的主动脉PPAR- y和MCP-1基因表达水平,Western blot分析各组小鼠的主动脉(p-) eNOS和NF- x B蛋白的表达与小鼠的肝脏P13K,(p-)AKT,(p-)ERK和(p-)P38等信号通路蛋白的表达情况.结果:在高脂饮食中,CYP2C8Tg+/-组和APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-组的EET浓度明显增高.Western blot显示:高表达CYP2C8在肝脏中明显上调PI3K,(p-)AKT,(p-)ERK和(p-)P38蛋白;在主动脉明显上调(p-) eNOS蛋白,下调NF- x B蛋白.Real-time PCR分析显示高表达CYP2C8在主动脉中下调MCP-1蛋白.结论:本研究高表达CYP2C8基因具有显著的抗炎作用,这一作用是与激活P13K,(p-)AKT,(p-)ERK,(p-)P38和(p-) eNOS蛋白有关,还与在主动脉中抑制了MCP-I基因有关.
关键词： 细胞色素P450 环氧化二十碳三烯酸.动脉粥样硬化 炎症 基因治疗 -
细胞色素P450基因降低动脉粥样硬化小鼠MMP-9表达
目的 研究血管内皮高表达CYP2C8基因能否降低动脉粥样硬化小鼠的MMP-9的表达.方法 以20周龄APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-和CYP2C8Tg+/-小鼠(n=10/组)为研究对象,相同基因背景和周龄的同窝APOEKO+/-和C57BL/6小鼠设为对照.采用PCR技术鉴定小鼠CYP2C8+/-基因;油红O染色检测APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-,CYP2C8Tg+/-,APOEKO+/-和C57BL/6小鼠主动脉斑块形成面积;用Real-time PCR法检测各组小鼠的主动脉MMP-9基因表达水平,Western blot分析各组小鼠的主动脉MMP-9蛋白的表达情况.用ELISA法检测各组小鼠的血浆IL-1β和IL-10.结果 APOEKO+/-CYP2C8Tg+/-和CYP2C8Tg+/-小鼠主动脉斑块形成面积明显减少,Real-time PCR分析显示高表达CYP2C8在主动脉中明显下调MMP-9基因的表达,Western blot分析结果显示:高表达CYP2C8在主动脉中明显下调MMP-9蛋白的活性.在血清学上,高表达CYP2C8明显上调IL-lO而下调IL-1β.结论 高表达CYP2C8基因能够降低小鼠的MMP-9的活性、减低炎性介质水平,通过抗炎和稳定粥样斑块而发挥抗粥样硬化作用.
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花生四烯酸细胞色素P450代谢途径在高血压中作用的研究进展
花生四烯酸是人体必须脂肪酸之一，其代谢产物具有较强生物学活性并在众多生理病理过程中发挥着重要调节作用。其在人体内主要通过环氧化酶、脂氧化酶、细胞色素P450（CYP）三大途径进行代谢。其中，越来越多的研究表明，CYP代谢途径中其关键基因CYP通过调控经ω-羟化酶、表氧化酶作用的下游产物20羟-二十烷四烯酸及表氧-二十碳三烯酸的质/量，从而影响高血压的发生发展，并且对其分子生物学机制及遗传学的研究亦成为当前的研究焦点。本文主要对CYP途径在高血压中的作用简要做一综述。
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花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶代谢产物EET促进血管生成的研究
目的研究花生四烯酸细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)表氧化酶代谢产物表氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid,EET)对牛主动脉内皮细胞(bovine endothelial cells,BAEC)、对血管生成的影响及其机制.方法分离BAEC培养,给予外源性EET刺激、重组腺相关病毒介导的各种CYP表氧化酶(CYP2J2,CYP2C11,CYPF87V)转染后,采用细胞计数、噻唑蓝比色法检测细胞增殖改变,用流式细胞仪检测对细胞增殖周期的影响,同时检测细胞趋化移行的改变,比较对Matrigel中毛细血管样结构形成的影响,观察表氧化酶过度表达对鸡胚尿囊绒毛膜血管生成和大鼠缺血后肢毛细血管生成的影响.结果各种EET刺激或表氧化酶病毒转染均显著促进BAEC的增殖、趋化和移行,并使Matrigel中毛细血管样结构的形成明显增加,且EET呈剂量依赖性效应,而合用一氧化氮合酶抑制剂、丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)抑制剂或磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂均可显著抑制上述效应,另外表氧化酶病毒转染尚能明显促进CAM小血管和大鼠缺血后肢毛细血管的生成.结论花生四烯酸细胞色素P450(CYP)表氧化酶及其代谢产物EET可显著促进血管的生成,可改善局部组织的缺血,其作用由MAKP和PI3K介导,部分效应由其对一氧化氮的上调作用介导.
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肝移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度与剂量比值的影响
目的 研究CYP3A5基因多态性对肝移植受者术后他克莫司血药浓度与剂量比值(C/D比值)的影响.方法 选取2011年1月至2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科接受原位肝移植术的86例受者,记录其术后1,2周和1,2,3,6个月他克莫司剂量,并测定相应时间点的他克莫司血药谷浓度,计算他克莫司C/D比值.检测肝移植受者CYP3A5基因多态性,观察不同基因型对他克莫司C/D比值的影响.结果 86例受者中,5例为CYP3A5*1/*1型(5.8%),38例为CYP3A5*1/*3型(44.2%),43例为CYP3A5*3/*3型(50%).受者术后1,2周和1,2,3个月他克莫司C/D比值与CYP3A5基因型明显相关,携带CYP3A5*1等位基因受者的C/D比值低于CYP3A5*3/*3型受者,差异有统计学意义(P<0.05).结论 CYP3A5基因多态性是影响肝移植受者术后他克莫司血药浓度的重要遗传因素.CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者需要比CYP3A5*3/*3型受者服用更高剂量的他克莫司才能达到相似的血药浓度.用药前检测受者基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整.
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细胞色素P450与肿瘤发生相关性的研究进展
细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶超家族在体内起到代谢异源性物质的重要作用.在人类已知的57个CYP450同工酶中,有7种亚型酶负责了90％以上临床常用药物的代谢清除,即:CYP1A2、 CYP2C9、 CYP2C18、 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A41.近年的研究发现多种前致癌物或环境毒物也是CYP450的代谢底物,其致癌性或毒性须经CYP450代谢激活,如多环芳烃、多氯联苯和二恶英类化合物,亚硝基尿素、氨基偶氮染料联苯、荧烷及杂环胺,以及黄曲霉素B1等.此外还有一些内源性物质如:性激素、糖皮质激素、胆固醇等2,这些物质经CYP450单加氧代谢酶家族生物转化后,与肿瘤发生的相关性及其机制也引起了人们的关注.
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细胞色素p4502E 1遗传多态性的研究进展
目的:总结国内外细胞色素p4502E1(CYP2E1)的基因多态性与临床疾病相关性、肿瘤易感性及群体遗传学等领域研究的现状.方法:应用PubMed及CHKD期刊全文数据库检索系统,以"细胞色素p450、CYP2E1、遗传多态性及肿瘤易感性"等为关键词,检索1996-01-2008-06的相关文献93篇.纳入标准:1)细胞色素p450基因多态性研究进展;2)CYP2E1基因多态性;3)CYP2E1基因多态性与肿瘤易感性的关系.根据纳入标准,精选56篇文献,后纳入分析30篇文献.结果:CYP2E1是细胞色素p450超家族中的一员.CYP2E1在人群中存在着5种限制性片段长度多态性,即TaqI、DraI、RsaI、MspI以及5'端的RsaI/PstI.其中DraI和5'端的RsaI/Ps-tI影响CYP2E1的表达,并且不同的表型决定了CYP2E1对特定的外来化合物及内源性物质在反应上的差异,即表现为个体对致癌物的不同易感性.结论:对CYP2E1基因多态性的进一步认识不仅丰富我国民族遗传资料数据库,在临床疾病的诊治、个体化治疗以及合理用药等方面起重要作用.
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新疆汉族与维吾尔族乳腺癌CYP2D6和CYP2C19基因多态性差异研究
目的 探讨新疆汉族与维吾尔族绝经前乳腺癌患者CYP2D6和CYP2C19基因频率分布及他莫昔芬代谢类型以指导临床合理用药.方法 选取2011-06-01-2013-12-01新疆医科大学附属肿瘤医院绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中汉族125例和维吾尔族121例,对CYP450中常见突变位点利用TaqMan(R)-MGB技术进行基因检测并确定他莫昔芬代谢类型.结果 CYP2D6(* 1/* 10)、CYP2D6(* 10/* 10)及CYP2C19(* 1/*1)基因型在汉族、维吾尔族两组患者中表达差异有统计学意义,x2值分别为1.123、9.746和5.935,P值分别为0.029、0.002和0.015;而CYP2D6(* 1/*5)、CYP2D6(* 5/*5)、CYP2D6(* 5/* 10)、CYP2C19(* 3/*3)基因型在两组患者中均无表达,差异无统计学意义,P＞0.05.两组中CYP2D6(* 1/*1)、CYP2C19(* 1/*2)、CYP2C19(* 2/*2)、CYP2C19(* 1/*3)和CYP2C19(* 2/*3)基因型差异无统计学意义,P＞0.05.汉族患者他莫昔芬快、中、慢代谢型者比例分别为72.0％、24.0％和4.0％,维吾尔族分别为76.9％、17.4％和5.7％,P＞0.05.结论 汉族、维吾尔族乳腺癌患者中CYP2C19*2、CYP2C19*3基因频率均差异无统计学意义;而CYP2D6* 10等位基因的频率差异有统计学意义;他莫昔芬的代谢类型均以快代谢类型为主,两组之间差异无统计学意义.
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细胞色素P450 2E1和1A1多态性与肺癌关系的病例对照研究
目的:探讨细胞色素P450 2E1和P450 1A1的多态性与肺癌的关系.方法:采用聚合酶链式反应和限制性片段长度多态性技术检测新发肺癌患者91例及非肺部疾患同性别的患者91例的细胞色素 CYP 2E1和CYP 1A1的基因多态性,并分析比较.结果:在2组间平衡吸烟的因素后,CYP 2E1和CYP 1A1基因多态性分别单独分析时,与肺癌关系较弱,其OR值分别为1.46和1.51,与对照组相比差异无统计学意义,P>0.05;而两者联合分析时,CYP 2E1 C1C1型和CYP 1A1突变型的OR值为3.00,95%CI为1.03～8.78,差异有统计学意义,χ2=4.02, P< 0.05.结论:CYP 2E1和CYP 1A1单一基因的多态性不能增加患肺癌的危险,而两者联合作用时则可增强患肺癌的风险.
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细胞色素P450 1A1和谷胱苷肽硫转移酶基因多态性与肺癌关系的病例对照研究
目的探讨细胞色素P450 1A1(CYP 1A1)和谷胱苷肽硫转移酶(GST)-M1基因多态性与肺癌易感性的关系.方法选取新发肺癌患者91例及同期非肺部疾患同性别患者91例作匹配,另选取体检正常者47例做频数对照,采用聚合酶链式反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)技术检测CYP1A1和GST-M1的基因多态性.结果单独分析CYP1A1和GST-M1基因多态性与肺癌的关系,其OR值分别为1.53和1.42,与对照组比较,差异均无显著性(P＞0.05),表明与肺癌的发生无相关性.而将二者联合分析时,其OR值为2.47,95%CI为1.03～5.90,与对照组比较,差异有显著性(P＜0.05),表明与肺癌的发生有一定相关性.结论CYP 1A1和GST-M1的单一基因多态性不增加患肺癌的危险,而两者联合作用时,则可增强患肺癌的风险.
关键词： 细胞色素P450 基因多态性 肺肿瘤 聚合酶链式反应 限制性片段长度多态性 -
细胞色素P450与肿瘤易感性
细胞色素P450(CYP)是体内存在的I相代谢酶,它与恶性肿瘤的发生、发展及转归有着密切的联系,就CYP基因、基因多态性与肿瘤易感性的关系进行综述,旨在为研究肿瘤病因、进而预测高危人群及判断肿瘤易感个体作一指导.
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人嗅黏膜细胞色素P4502A表达的免疫印迹和免疫组化分析
目的研究人类细胞色素P450(cytochrome P-450,CYP-450)2A(CYP2A)在鼻黏膜中的表达特点和意义.方法应用免疫印迹方法分别检测36例鼻腔鼻窦疾病患者和孕96、119、160、182、185 d的5例胎儿不同部位鼻组织中CYP2A的表达水平,并用免疫组化方法检测CYP2A在嗅区黏膜中分布特点.结果成人标本中10块嗅区黏膜标本中8例免疫印迹阳性,而37块呼吸区黏膜标本均为阴性.胎儿嗅区黏膜标本免疫印迹均为阳性, 其表达水平随胎龄有增加的趋势,仅1例呼吸区黏膜检测到CYP2A.免疫印迹定量分析显示,成人嗅区鼻黏膜微粒体CYP2A蛋白质水平在0.1～1.1 pmol/mg之间, 胎儿的鼻微粒体蛋白质含量在0.8～5.3 pmol/mg之间,胎儿一般高于成人.免疫组化结果显示,CYP2A免疫活性存在于嗅黏膜的支持细胞和Bowman腺. 结论 CYP2A存在于嗅黏膜提示:嗅黏膜是吸入性外源性物质生物转化的靶位,CYP2A还与嗅觉感受有关,胎儿期CYP2A嗅区鼻黏膜的表达也可能使母体衍生毒素对胎儿成长发育有潜在威胁.
关键词： 细胞色素P450 细胞色素P4502A 人类 嗅黏膜 -
左旋氧氟沙星对大鼠肝重、肝微粒体蛋白质及细胞色素P450的影响
目的研究和比较不同剂量左旋氧氟沙星对大鼠肝重、肝微粒体蛋白质及细胞色素P450含量的影响.方法将大鼠分成空白对照组和给药组.采用连续给予不同剂量左旋氧氟沙星后,测定大鼠的肝重、肝微粒体蛋白质及细胞色素P450含量.给药方案为每组80 mg/kg、160 mg/kg、240 mg/kg,腹腔注射给药1/d,连续给药7 d.结果给予不同剂量的左旋氧氟沙星后,大鼠的肝重及细胞色素P450含量均明显降低,中剂量组及高剂量组分别与对照组及低剂量组比较有极显著性差异(P＜0.01).微粒体蛋白质含量各组间比较无差异(P＞0.05).结论左旋氧氟沙星的这种作用可能引起肝药酶对某些药物代谢的改变.
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藜芦与人参合用对HepG2细胞的增毒效应及其机制探讨
目的：在HepG2细胞水平上评价藜芦与人参合用增毒模型，探讨其增毒是否基于细胞色素P450的药物相互作用引起。方法通过细胞存活率、细胞形态学改变、乳酸脱氢酶释放率和细胞凋亡这些指标考察藜芦单用和藜芦人参合用24 h后对HepG2细胞的毒性；不同浓度的人参水提液作用于HepG2细胞24 h，采用qRT-PCR法检测人参对细胞色素P450 mRNA表达的影响。结果藜芦与人参合用的IC50（15．18±1．03）mg/ml与藜芦单用的IC50（21．46±1．10） mg/ml相比，对HepG2细胞增殖抑制作用更明显；藜芦人参低、中、高剂量配伍组比相同剂量藜芦单用组（5、10、20 mg/ml）对细胞膜的破坏更严重；HE染色结果表明合用比藜芦单用更能引起晚凋和坏死。人参对CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2B6 mRNA表达有调控作用。结论人参与藜芦合用增加了细胞的毒性，且人参作用后对其中一些参与藜芦定碱代谢的CYP亚型发生调控作用，因此可能存在基于药物代谢酶机制的相反作用。
