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维生素K2促进大鼠肝再生模型肝切除术后肝功能恢复的研究
目的:通过建立大鼠肝卵圆细胞增殖肝再生模型.探讨维生素K2对大鼠肝再生模型部分肝切除术后肝再生过程中肝功能恢复的影响.方法:180只SD雄性大鼠随机分为6组,实验组5组:(1)2AAF+VLVK2/PH,(2)2AAF+LVK2/PH,(3)2AAF+MVK2/PH,(4)2AAF+HVK2/PH,(5)2AAF+VHVK2/PH;对照组:2AAF/PH.分别于术后第4、8、12、16、20天采血检测血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)的动态变化情况.结果:2AAF/PH组第4、8天ALT、AST与5组维生素K2不同剂量实验组相比较明显升高(P<0.01),而血清ALB含量在第4、8天与5组维生素K2不同剂量实验组相比较明显降低(P<0.05).5组维生素K2不同剂量实验组中2AAF+MVK2/PH组第4、8天与2AAF+VLVKyPH、2AAF+LVK2/PH相比较血清ALT、AST明显降低(P<0.01),而血清ALB含量在第4、8天相比较明显升高(P<0.01).2AAF+MVK2/PH组与2AAF+HVK2/PH、2AAF+VHVK2/PH组比较,ALT、AST、ALB差异无统计学意义(P>0.05).结论:维生素K2对大鼠肝再生模型术后肝功能恢复有明显的改善作用;当剂量低于20 mg/kg时,肝功能恢复呈剂量依赖性.
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小鼠肝大部切除后肝再生组织中c-myc、ZHX2及AFP基因表达的变化
目的:利用小鼠肝大部切除后肝再生动物模型,测定c-myc、ZHX2、AFP基因在肝再生过程不同阶段的表达,研究肝脏再生的细胞和分子生物学机制及病理学意义.方法:利用分叶顺次肝大部切除技术,建立小鼠肝再生动物模型,在不同的时间节点,运用荧光定量PCR手段.检测再生肝脏组织中c-myc、ZHX2、AFP激活后的表达特征.结果:在肝再生的启动阶段,c-myc表达上调.在随后的肝脏再生的持续增殖阶段,ZHX2的表达首先下调,然后再恢复到正常水平.AFP的表达为持续上调.结论:c-myc、ZHX2、AFP基因在肝脏再生不同阶段的依次激活、不同表达趋势的内在联系,初步揭示了彼此之间协同作用的可能及潜在的信号转导途径.
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高压氧治疗慢性肝炎40例临床疗效分析
目的:观察高压氧治疗对慢性肝炎患者肝脏血流、肝功能的影响.方法:用纯氧单仓治疗40例慢性肝炎,治疗前、后用肝血流图仪和多普勒B超测定患者的肝血流图收缩波和门静脉右支血流量,并抽血查肝功能.结果:治疗后患者的肝血流图收缩波和门静脉右支血流量明显升高;肝功能明显改善(P＜0.05).结论:高压氧治疗慢性肝炎可增加患者的肝动脉及门静脉右支血流量,并改善肝功能.
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术前胆道外引流对恶性阻塞性黄疸患者肝再生的影响及其细胞周期调控机制
目的 探讨术前胆道外引流减黄对恶性阻塞性黄疸患者肝再生能力的影响以及其细胞周期调控机制.方法 将恶性阻塞性黄疸手术患者30例随机分为减黄组和未减黄组各15例.另选资料匹配的10例行肝血管瘤手术患者作为对照组.测定各组增殖细胞核抗原(PCNA)标记指数(LI)以及肝细胞DNA含量(Feulgen染色,PU值),并检测肝组织的细胞周期蛋白D1 (Cyclin D1)、p27基因、p21基因、人肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子β1 (TGF-β1).结果 3组PCNA LI均有差异(F=17.39,P＜0.01),减黄组PCNA LI较未减黄组高(P=0.013),未减黄组PCNA LI较对照组高(P=0.000).PU值变化情况与PCNA LI相似.3组肝组织Cyc1in D1 mRNA/GAPDH mRNA差异具有统计学意义(F=11.19,P＜0.01),减黄组较未减黄组高(P=0.029),未减黄组较对照组高(P=0.003).3组肝组织p27 mRNA/GAPDH mRNA比较差异具有统计学意义(F=7.03,P＜0.05),减黄组较未减黄组低(P=0.031),未减黄组较对照组低(P =0.014).3组HGF差异具有统计学意义(F=17.40,P＜0.05),非减黄组肝细胞HGF较对照组高(P =0.000),而非减黄组与减黄组比较差异无统计学意义(P=0.371).p21在各组表达的差异无统计学意义.结论 恶性阻塞性黄疸作为一种肝损伤因子,可以促使肝再生能力增强,而术前减黄后可进一步提高肝再生的能力.Cyclin D1、p27、TGF-β1在减黄促进肝再生的细胞周期调控机制中起到一定的作用,而p21可能不参与此调控.
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胰岛素联合肝细胞生长因子对肝切除术后肝再生的促进作用
目的:观察经门静脉联合灌注胰岛素和肝细胞生长因子促进肝切除术后肝再生的效果.方法:将实验用新西兰兔随机分为胰岛素(INS)治疗组、肝细胞生长因子(HGF)治疗组、联合用药组(INS+HGF)、对照组,分别经门静脉置管微泵胰岛素、肝细胞生长因子、胰岛素和肝细胞生长因子、生理盐水,治疗结束时测定肝脏体积,计算肝脏再生速度.术后监测肝功能、血清TNF-α、IL-6.结果:联合治疗组较对照组及胰岛素组、肝细胞生长因子组肝功能恢复快(P＜0.01),肝细胞生长因子组和胰岛素组较对照组肝功能恢复快(P＜0.05).术后残肝再生速度胰岛素组和肝细胞生长因子组均较对照组快(P＜0.05),联合用药组较对照组和单一用药组显著增快(P＜0.01).实验组TNF-α、IL-6均较对照组升高,联合用药组与单一用药组比较有统计学意义.结论:经门静脉联合灌注胰岛素和肝细胞生长因子能显著促进肝切除术后肝再生.
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门静脉栓塞及结扎联合肝细胞生长因子对肝纤维化大鼠肝再生的研究
目的 探讨门静脉栓塞及结扎联合肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)对肝纤维化大鼠肝再生的作用.方法 制备大鼠肝纤维化模型,将100只肝纤维化大鼠随机分为5组,术前对照组、门静脉栓塞组(A1组)、门静脉结扎组(A2组)、门静脉栓塞+肝细胞生长因子组(B1组)和门静脉结扎+肝细胞生长因子组(B2组),每组20只.除术前对照组外以上各组栓塞或结扎大鼠门静脉右支.每组于术前及术后1、3、7及14d分批处死大鼠,每次5只,检测各组时间点大鼠外周血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)的含量;称取各叶肝脏及全肝重量,计算术后不同时间点非栓塞及非结扎肝叶占整个肝脏的百分比;免疫组化检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)与Ki-67的表达.结果 术后各组ALT、AST呈一过性升高改变,表现为术后第1天达到高峰,B1与B2组术后第1、3、7天ALT及AST峰值分别较A1与A2组低(P＜0.05).各组大鼠非栓塞及非结扎侧肝重/全肝重百分比均随时间增加而增加,术后第7、14天B1组非栓塞叶肝重/全肝重较A1组高,B2组非结扎叶肝重/全肝重较A2组高(P＜0.05).免疫组织化学改变:A1与A2组、B1与B2组术后非栓塞及非结扎侧肝叶PCNA与Ki-67的表达较术前明显增加并于第3天达高峰(P＜0.05),然后缓慢下降,第14天A1与A2组恢复至术前水平(P＞0.05),而B1与B2组较术前仍明显升高(P＜0.05).结论 肝纤维化大鼠选择性门静脉栓塞、门静脉结扎后对侧肝脏均有再生能力;外源性HGF能明显提高肝再生能力.
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肝硬化肝部分切除术后肝再生及肝功能障碍研究
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,且常合并有肝硬化,手术切除部分肝脏或肝叶是主要的治疗方法.正常肝脏在受到损伤或部分切除之后,可以显示出强大的再生能力.肝硬化肝部分切除术后残余肝细胞再生的启动、进展、终止以及肝功能的恢复情况,与正常肝脏部分切除术后的残余肝细胞比较均有所不同.本文就肝硬化肝部分切除术后肝细胞再生的启动、进展及终止过程进行综述,以期为阻断肝硬化的进程提供思路.
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胆汁酸代谢的研究进展
胆汁酸不仅在脂质的消化吸收以及胆固醇的稳态代谢中发挥重要作用,近的研究显示胆汁酸可作为信号分子在机体的能量代谢、葡萄糖代谢以及肝再生中发挥重要的调节作用.
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肝再生增强因子的生物学作用研究进展
肝再生增强因子(ALR)是近年来发现的一种新型的能促进肝脏再生和生长的细胞因子.目前对肝再生增强因子各方面都进行了比较深入的研究,尤其在生物学作用研究中发现了其在肝再生以外的很多功能.现就其生物学作用方面的研究进展作一综述.
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肝再生增强因子在慢加急性肝衰竭患者中的表达及其临床意义
慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝脏功能失代偿[1].虽然目前的临床治疗水平不断提高,但仍然不能从根本上改变ACLF病情危重、发展迅速、病死率高(高达60％～ 80％)的现状[2].因此,良好的预后评估对患者治疗方案的选择、近期生存和远期生活质量都有重要意义.
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Polo样激酶1基因在大鼠肝再生和肝卵圆细胞增殖中的差异表达
肝脏具有很强的再生能力,当发生轻、中度肝损害时,肝细胞可经增殖和分化等复杂过程完成肝再生;而在肝细胞大量损害或肝细胞增殖能力被抑制时,卵圆细胞可增殖并分化为肝细胞或胆管细胞.然而,目前研究结果已初步证实肝细胞癌的发生也源起于卵圆细胞,其分子机制仍有待深入研究[1-3].Polo样激酶1(Plk1)属于保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族,在调控细胞周期进程和细胞分裂方面起着十分重要的作用[4-6].研究结果表明,Plk1在肝癌中的表达增强[7-8].我们在前期研究中也发现Plk1基因在肝细胞癌中差异表达[9].但是Plk1在肝卵圆细胞中的表达及其病理意义鲜见报道.本研究以二乙酰胺基芴(2-AAF)为致癌物诱导大鼠肝卵圆细胞增殖,与单纯肝再生组织进行对比分析,探讨Plk1在肝卵圆细胞中的表达及其与癌前状态的关系.
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骨形态发生蛋白2和4在外源性Noggin模型大鼠再生肝的表达及其意义
骨形态发生蛋白(BMPs)信号转导通路是肝再生过程中重要的信号转导通路[1].本研究通过外源性Noggin的干预,探讨BMP-2和BMP-4对大鼠肝大部切除(partial hepatectomy,PH)后肝再生过程的影响.一、材料与方法1. 材料:外源性Noggin试剂盒购于美国R&DSystems,Inc.试剂公司,兔抗鼠BMP-2多克隆抗体、即用型SABC试剂盒、DAB显色剂均购自武汉博士德生物有限公司.兔抗鼠BMP-4多克隆抗体、即用型SP试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司.大鼠BMP-2定量酶联检测试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司.
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Smad1/5和p38丝裂原活化蛋白激酶在大鼠再生肝组织中的表达和意义
本研究通过肝部分切除术(partial hepatectomy,PH)后加入骨形成蛋白-2(bone morphogenetic proteins,BMP-2)的拮抗剂Noggin,检测肝组织的再生率及再生肝中BMP-2、Smad1/5、038丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)的表达,探讨BMP-2在再生肝中的信号转导途径.
关键词： 肝再生 模型 动物 p38丝裂原活化蛋白激酶 -
粒细胞集落刺激因子对四氯化碳所致小鼠慢性肝损伤的预防作用
肝硬化目前尚缺乏满意治疗方法,阻断肝硬化的进展,将有助于延长患者生命.我们用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF),研究粒细胞集落刺激因子对CCl4所致小鼠慢性肝损伤的预防作用.
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人骨髓间充质干细胞移植在大鼠肝再生衰竭中的作用
骨髓间充质干细胞(MSCs)具有可塑性,包括可以向肝细胞分化的能力[1].目前诱导MSCs向肝细胞分化的体内外相关实验研究已经由动物向人MSC s过渡[2-4].基于人MSCs的人体内实验则较为少见,具体机制尚不明了[5,6].因此本实验将人MSCs移植入大鼠肝衰竭模型,对其体内变化机制进行观察.
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肝再生增强因子通过增加自噬水平促进CCl4诱导的急性肝损伤中HL-7702细胞的增殖
目的 研究肝再生增强因子(ALR)保护急性肝损伤的作用及其机制. 方法 HL-7702细胞分为正常对照组、CCl4急性肝损伤组、ALR+CCl4干预组、3-甲基腺嘌呤(3-MA) +CCl4干预组以及ALR+3-MA+CCl4干预组,CCl4处理前8h对ALR+CCl4和ALR+3-MA+CCl4干预组转染ALR质粒,对除正常对照组外其余四组给予CCl4处理,30 rain后对3-MA+CCl4和ALR+3-MA+CCl4干预组给予3-MA处理,CCl4处理24 h后收集细胞.收集HL-7702细胞和培养上清液,检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;Western blot检测细胞中ALR、细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E、增殖细胞核抗原(PCNA).自噬相关基因7(Atg7)和自噬基因LC3、p62、Beclin-1水平;实时定量PCR检测ALR mRNA水平.多组样本均数的两两比较采用One-way ANOVA分析. 结果 ALR+CCl4干预组与急性肝损伤组相比,ALR蛋白以及mRNA表达水平显著升高(P值均＜ 0.05);CCl4急性肝损伤组与正常对照组相比,ALR蛋白以及mRNA表达水平同样显著升高(P值均＜ 0.05).ALR+CCl4干预组与CCl4急性肝损伤组相比,细胞上清液中ALT (0.73±0.17与1.43±0.38,P值均＜0.05)、AST(19.85±1.83与56.73±6.25,P值均＜0.05)水平显著降低(单位均为IU/L);肝细胞中再生相关细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E、PCNA表达水平以及自噬相关LC3、Atg7.Beclin-1表达水平显著增高,P62表达水平显著降低,提示ALR可以保护急性肝损伤,促进肝细胞的再生,增强肝细胞的自噬水平.ALR+3-MA+CCl4干预组再生相关蛋白的表达水平相较于ALR+CCl4干预组明显降低,与3-MA+CC14干预组相比无明显差异,提示抑制自噬后,肝细胞再生水平明显下降,ALR促进肝再生的作用也明显减弱.结论 ALR可以促进肝脏实质细胞再生,这种再生是通过调节自噬完成的.
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极限门静脉压力分支结扎对肝脏再生和基质金属蛋白酶及其组织抑制因子表达的影响
目的 探讨极限门静脉压力分支结扎对大鼠肝脏基质金属蛋白酶(MMP)及其组织抑制因子(TIMP)表达的影响. 方法 Sprague-Dawley雄性大鼠96只,随机分成假手术对照组和门静脉结扎实验组.观察术后0.5、1、3、5、7、14、21 d和28 d保留侧肝脏和肝脏总质量变化,光学显微镜下观察保留侧肝细胞的形态变化,用免疫组织化学方法检测保留侧肝细胞的增殖细胞核抗原(PCNA)及MMP2、MMP9和TIMP2的表达.用SPSS11.5统计软件根据不同数据资料进行t检验或Pearson相关分析进行统计学分析. 结果 (1)90%极限门静脉分支结扎后,95.8%的大鼠存活良好.结扎侧肝叶呈进行性萎缩、变小,保留侧肝叶占总肝质量的比例在1 d内增加较缓慢,而1～5 d时,保留侧肝叶所占比例则增加速度明显加快,5 d以后保留侧肝叶所占比例增加变慢,于7 d达"平台期";(2)术后PCNA阳性细胞计数与假手术对照组比较,门静脉结扎实验组术后0.5～3 d明显增多,0.5、1、3 d组PCNA阳性率分别为13.86%±4.73%、17.45%±4.38%、21.33%±5.59%对比7.33%±2.63%、9.42%±3.98%、8.13%±2.37%,P值均＜0.01,第5天达高峰(25.70%±6.80%对比6.37%±3.38%),第7天有所减少,但仍高于对照组(P值均＜0.01),以后逐渐恢复正常;(3)保留侧肝叶的MMP2、MMP9和TIMP2蛋白的表达均在术后1 d开始明显增加,至术后7 d达高峰;此后逐渐恢复至术前水平(P＞0.05),仅见少量肝细胞胞质表达;(4)大鼠肝脏MMP2的表达在术后0.5、1、5、7、14 d组与肝组织PCNA表达均呈正相关关系,MMP9的表达在术后0.5、1、7、21 d组与肝细胞PCNA指数呈正相关关系,大鼠肝脏TIMP2的表达在术后1、7、14、21 d组与肝细胞PCNA指数呈正相关关系. 结论 90%极限门静脉分支结扎术后保留侧肝叶的MMP2、MMP9和TIMP2蛋白的表达均在术后1 d开始增加,至术后7d达高峰;此后逐渐恢复至术前水平;术后PCNA指数与保留侧肝叶的MMP2、MMP9和TIMP2蛋白的表达明显相关,MMP2、MMP9和TIMP2蛋白在肝再生的过程中发挥重要作用.
关键词： 肝再生 门静脉 结扎 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶组织抑制因子 -
非酒精性脂肪肝大鼠部分肝切除术后肝再生功能的变化
目的 探讨大鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)部分肝脏切除术后肝再生功能的变化.方法 80只Wistar大鼠,随机分为正常对照组(C组,35只)与NAFLD组(F组,45只),C组给予正常饮食喂养,F组给予高脂饲料喂养.在喂养至第12周时行70%肝切除术,两组动物分别于术后0、1、12、24、36 h处死,取出残肝,计算再生肝重比;光镜下计数核分裂肝细胞;透射电镜观察术后肝细胞超微结构的变化;免疫组织化学染色法检测增殖细胞核抗原阳性表达率;半定量逆转录聚合酶链反应检测细胞周期蛋白D1的表达变化.结果 光镜和电镜观察显示F组肝窦狭窄迂曲,细胞质内大量脂滴沉积,细胞核小,细胞器少,能量代谢及细胞增殖均不活跃.F组术后12、24、36 h核分裂相计数明显低于C组同时相点(P＜0.01);F组术后再生肝重比、S期细胞分数及增殖指数也较C组下降,差异有统计学意义(P＜0.01);F组增殖细胞核抗原阳性率、细胞周期蛋白D1的mRNA表达在术后12、24、36 h均明显低于C组同时相点(P＜0.01).结论 中至重度NAFLD大鼠部分肝切除术后DNA合成高峰滞后,肝再生延迟,再生进程主要被阻滞在细胞周期的G1/S期调控点.
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肝窦内皮细胞与肝再生
肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSECs)是肝脏非实质细胞中数目多的细胞,约占肝非实质细胞总数的70％,在表型、功能上与普通毛细血管内皮细胞有较大差异.有关LSECs在肝再生过程中作用的研究相对较少.近年来,关于LSECs再生行为及其与肝内其他细胞成分相互作用的研究结果提示其在肝再生和肝衰竭中具有重要作用,但具体机制尚未完全明确.现就LSECs的再生行为及其在肝再生中的作用,以及以LSECs为靶点干预肝再生等进行综述.
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99Tcm标记的二乙烯三胺五乙酸半乳糖基人血清白蛋白扫描评估肝脏功能的临床应用
随着外科技术的进步,扩大的肝切除手术已经越来越频繁.但是,扩大的肝切除手术可以导致较小的术后剩余肝体积,增加了术后肝功能不全的风险,特别是当患者合并有肝实质的脂肪变性、胆汁淤积及纤维化时.鉴于术后肝功能不全的治疗非常困难,精准的评估术前预留肝脏功能对于判定患者能否耐受扩大肝切除术就尤为重要.
