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伊潘立酮联合阿立哌唑对慢性铝暴露痴呆模型大鼠海马神经元及BDNF和NGF表达的影响
目的 旨在探讨伊潘立酮联合阿立哌唑对慢性铝暴露痴呆模型大鼠海马神经元及BDNF和NGF表达的影响.方法 选择6周龄清洁级SD雄性大鼠建立慢性铝暴露痴呆模型,分为模型组、伊潘立酮组、阿立哌唑组和联合组,每组各20只,并同时设健康大鼠20只为对照组.伊潘立酮组大鼠接受0.05 g/ml伊潘立酮0.25 g/kg灌胃,阿立哌唑组大鼠接受0.05 g/ml阿立哌唑0.25 g/kg灌胃,联合组大鼠接受0.05 g/ml伊潘立酮0.25 g/kg和0.05 g/ml阿立哌唑0.25 g/kg灌胃,对照组大鼠和模型组大鼠均接受同等剂量生理盐水灌胃.各组大鼠均进行学习记忆测试和旷场实验测试.Annexin V/FITC法测定大鼠海马组织神经元凋亡率、RT-PCR法检测大鼠海马组织BDNF及NGF mRNA表达、Western blot法检测大鼠海马组织BDNF及NGF蛋白表达.结果 对照组和联合组大鼠电击次数显著低于模型组大鼠(P＜0.05),而水平穿越格数和竖立次数显著高于模型组大鼠(P＜0.05).联合组大鼠电击次数低于伊潘立酮组和阿立哌唑组大鼠,水平穿越格数和竖立次数高于伊潘立酮组和阿立哌唑组大鼠,但组间差异无统计学意义(P＞0.05).对照组、联合组、伊潘立酮组和阿立哌唑组大鼠海马组织神经凋亡率均显著低于模型组大鼠(P＜0.05).对照组、联合组、伊潘立酮组和阿立哌唑组大鼠海马组织BDNF及NGF mRNA、蛋白表达均显著高于模型组大鼠(P＜0.01).结论 伊潘立酮联合阿立哌唑能显著抑制慢性铝暴露痴呆模型大鼠海马神经元凋亡,上调BDNF及NGF表达.
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伊潘立酮的合成研究
目的：优化抗精神病药伊潘立酮1的合成工艺以适用于工业化生产。方法以4-哌啶甲酸、乙酸、乙酸酐为起始原料，经酰胺化、酰氯化、傅－克酰基化反应、水解得到2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐4，再经肟化、分子内环合、成盐得6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异唑盐酸盐2。2和4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮在碱催化下缩合得到伊潘立酮1。结果与结论对反应物配比、催化剂用量、反应温度及时间等因素进行了优化研究，使得该合成方法反应条件温和、易控制，副反应少，后处理简单，总收率可达34．9％（以4-哌啶甲酸计），其结构经IR、1 H-NMR和MS确证。
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伊潘立酮与利培酮治疗精神分裂症的安全性评价
目的：评价伊潘立酮片治疗精神分裂症的安全性。方法将260例精神分裂症的患者随机分为对照组130例和试验组130例。对照组予以口服利培酮片3～6 mg? d－1，每日两次；试验组予以口服伊潘立酮片12～24 mg? d－1，每日两次。2组患者均治疗6周。治疗后，比较2组患者的不良反应发生率。结果2组患者常见的不良反应有泌乳素升高、锥体外系反应、转氨酶升高、体重增加、心电图异常、低血压、血脂升高等，其中试验组泌乳素升高和锥体外系反应的发生率明显低于对照组（P＜0．05），且试验组体重增加的幅度较对照组低。结论伊潘立酮治疗精神分裂症引起锥体外系反应、泌乳素升高、体重增加的可能性较利培酮小，安全性较好。
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高效液相色谱法测定伊潘立酮的含量及有关物质
目的:建立测定伊潘立酮含量和有关物质的高效液相色谱法.方法:采用Welchrom-C18(150 mm ×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为0.02 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(氢氧化钾调节pH至7.0)-乙腈(50:50),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为228 nm,柱温30℃.结果:伊潘立酮与各相关杂质分离良好,在798.80 ～1.00 μg·mL-1范围内,伊潘立酮浓度与其峰面积呈良好的线性关系(r=1.000 0,n=8),定量限分别为3 ng;含量测定及有关物质检查的中间精密度RSD分别为0.47％(n=6)与1.34％(n=6).结论:该法简便、精密、专属、灵敏,可同时用于伊潘立酮含量测定和有关物质检查.
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伊潘立酮的新合成工艺
目的:对目前伊潘立酮合成路线进行优化,以获得可用于生产的工艺路线.方法:以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料经选择性肟化获得(Z)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2),纯度＞99.9％;香草酮和1,3-二溴丙烷反应获得中间体4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(7),纯度＞99.0％.在IV类溶剂(甲基异丙基甲酮,MIPK)中经分子间Ⅳ-烃代反应和分子内环合反应获得伊潘立酮(1).结果:所得伊潘立酮经HPLC检测纯度达到99.9％以上,总收率为65％.结论:该合成路线操作简单,收率高,适合工业化生产.
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液-质联用法同时测定人血浆伊潘立酮及其两个代谢产物浓度
目的:建立LC-MS/MS法同时测定血浆伊潘立酮(iloperidone,ILP)及其两个代谢产物羟基伊潘立酮(hydroxy iloperidone,P88)和伊潘立酮羧酸(iloperidone carboxylic acid,P95)的药浓度.方法:色谱柱为Agilent C8(100 mm ×4.6 mm,3.5 μm),流动相为乙腈-2 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含1.5％甲酸)=28∶72,流速为600 μL· min-1,采用ESI源正离子模式,多反应监测方式测定.ILP,P88,P95的监测离子对分别为:m/z427.2→233.2,m/z 429.2→261.2,m/z 429.2→233.2,内标氘代伊潘立酮(iloperidone-D3,ILP-D3)的监测离子对为m/z 430.2→233.1.结果:血浆ILP,P88和P95浓度分别在0.01 ～ 15 ng·mL-1,0.01 ～ 15ng· mL-1和0.02 ～ 20 ng· mL-1范围内线性均良好,日间、日内精密度均在可接受范围内,提取回收率较高,均大于75％.结论:该方法准确、灵敏度高、重现性好,能够较好地应用于ILP及其两个代谢产物的人体药动学研究.
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伊潘立酮片与利培酮片治疗急性精神分裂症疗效及安全性的双盲对照研究
目的:评价可变剂量伊潘立酮片治疗精神分裂症患者的疗效与安全性,并与利培酮进行比较.方法:本研究为随机、双盲、平行对照多中心临床试验.将符合《精神障碍诊断统计手册第四版》(DSM-Ⅳ)精神分裂症临床诊断标准的260例患者随机分至伊潘立酮组(130例,12 ～24 mg·d-1)或利培酮组(130例,3 ～6 mg·d-1),观察疗程为6周.主要疗效指标为治疗6周末两组阳性和阴性症状量表(PANSS)总分减分值.安全性评价包括不良事件(AEs)发生率、生命体征、心电图、体重变化及实验室指标.结果:治疗6周末,两组PANSS总分均较基线明显降低(P＜0.05).伊潘立酮组减分(33.31±13.94)分,利培酮组减分(32.54±14.77)分,两组差异无统计学意义(P＞0.05).对治疗前后PANSS量表总评分减分值进行非劣效检验,结果显示伊潘立酮组非劣于利培酮组(μA-μB的双侧95％ CI大于-7.0).利培酮组和伊潘立酮组常见不良事件为帕金森综合征、静坐不能、转氨酶升高、血脂升高、体重增加、泌乳素增高等,其中伊潘立酮组帕金森综合征和泌乳素增高的发生率低于利培酮组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:伊潘立酮片治疗急性精神分裂症的疗效与利培酮相当,较少引起帕金森综合征及泌乳素增高.
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伊潘立酮片剂的制备
目的:制备伊潘立酮片剂,对影响药物溶出度的处方和工艺进行考察.方法:以羟丙基甲基纤维为载体材料,采用固体分散体技术,以乳糖和微晶纤维素为填充剂,通过单因素考察法对处方进行优化；采用量热差示扫描和X-射线衍射法对片剂中伊潘立酮的存在形式进行鉴定.结果:优选处方为伊潘立酮3.243％、HPMC 6.486％、交联聚维酮11％(内加8％,外加3％)、乳糖52.314％、MCC 26.157％、硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.3％；量热差示扫描和X-射线衍射结果显示,片剂中伊潘立酮以无定形或分子状态存在.结论:采用该方法可以制备出与市售片剂溶出度相似的伊潘立酮片剂.
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顶空进样-毛细管气相色谱法测定伊潘立酮原料药中的溶剂残留
目的 建立测定伊潘立酮原料药有机残留溶剂的顶空气相色谱法.方法 采用顶空进样毛细管气相色谱法测定,色谱柱为DB-FFAP 石英毛细管色谱柱(25 m×320μm×3μm).氮气为载气,测定伊潘立酮原料药中丙酮、乙醇与石油醚的残留量.结果 3 种溶剂完全分离,在所考察的浓度范围内线性关系良好.伊潘立酮原料药中丙酮和石油醚的残留量的平均值分别为0.0371%、0.0291%,未检出乙醇.结论 该方法简便、结果准确,适用于伊潘立酮原料药中有机残留溶剂的测定.
关键词： 伊潘立酮 溶剂残留 顶空进样毛细管气相色谱法 -
抗精神病药物伊潘立酮的合成工艺改进
目的 改进抗精神病药伊潘立酮的合成工艺.方法 以4-哌啶甲酸为起始原料,依次经过酰化、氯代、傅-克酰基化、水解、肟化、环合反应得到关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐酸盐(10);以香草乙酮为起始原料,经与1-氯-3-溴丙烷反应制得中间体4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(12);中间体10和12经亲核取代反应制得目标产物伊潘立酮,其结构经1 H-NMR、13 C-NMR、IR和MS谱确证.结果与结论 确定了伊潘立酮的合成路线并进行了优化,总收率达37.4％(以4-哌啶甲酸计),目标物的纯度达99.89％.新工艺路线所用原料价廉易得、操作简便、条件温和,为伊潘立酮的工业化生产奠定了基础.
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伊潘立酮缓释片的制备及体外释放度检查
目的 制备伊潘立酮缓释片,考察其体内体外缓释效果.方法 以羟丙甲纤维素为骨架材料,卡波姆为阻滞剂,制备伊潘立酮缓释片;用HPLC法测定药物体外释放度.结果 优化后的处方组成:伊潘立酮质量分数为3.750％、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC K4MCR)质量分数为50.00％、甘露醇质量分数为47.499％、卡波姆971P质量分数为2.00％、微粉硅胶质量分数为0.188％、硬脂酸镁质量分数为0.313％,该处方所制得的片剂在24h释放度大于90％,且释放行为在pH 1.0～7.4内不受pH值影响,符合缓释片的释放要求.结论 用本方法制备的伊潘立酮缓释片体外释药平稳,制备工艺简单易行,值得推广.
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高效液相色谱法测定伊潘立酮原料药的含量
目的：建立高效液相色谱法测定伊潘立酮原料药的含量。方法采用Dikma Diamonsil C18色谱柱（250 mm ×4．6 mm，5μm）；以乙腈：0．2 mol/L甲酸铵（50∶50）为流动相；柱温45℃；检测波长：275 nm；流速：1．0 ml/min。结果本法线性范围为50．55～141．54μg/ml（r＝0．9999），精密度、重复性、溶液稳定性的RSD均小于2％，检测限10 ng/ml（S/N＝3），定量限30 ng/ml（S/N＝10）。结论本法适用于伊潘立酮原料药的含量测定。
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新型非典型抗精神病药:伊潘立酮
针对目前抗精神病药物依从性差、不能耐受和频繁换药等特点,开发更加安全有效的新型抗精神病药物成为一项具有挑战性任务.伊潘立酮作为一种新型非典型抗精神病药物,主要拮抗5-羟色胺2A受体(5-HT2A)和多巴胺-2受体(D2),用于成人精神分裂症的治疗.就目前临床研究资料显示,该药安全有效,主要特点为锥体外系不良反应(EPS)少,代谢异常和体质量增加的发生率较低,但可引起QT间期延长和直立性低血压.
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伊潘立酮有关物质的合成
为对伊潘立酮原料药进行质量控制,分别合成6种有关物质:4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基]-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇(P88)、4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸(P95)、1,1'-[1,3-丙二基-双[氧代(3-甲氧基-l,4-亚苯基)]]双-乙酮(A)、(E)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(B)、1-[4-[3-[4-(6-乙氧基-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(C)、l-[3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(D),结构经MS、1H NMR和13C NMR确证.
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非典型抗精神病药伊潘立酮
一般来说,对精神分裂症都是采用经典的抗精神病药(安定药)来治疗,如氟哌啶醇,它是通过阻断中脑边缘多巴胺D2受体而发挥疗效.但这些药物治疗窗相对较窄,且过量或长期使用会引起锥体束外系副作用(EPS),如肌张力障碍(可致面容扭曲的肌肉痉挛)、静坐不能、帕金森病样症状(肌肉僵直、震颤)、迟发性运动障碍[异常的反射性和(或)扭动性运动]以及可能致命的精神抑制性恶性症状(肌肉强直、发热和脉搏不规则).氯氮平是第一个能够明显降低EPS发生率的抗精神病药物,开创了一类新型药物--非典型抗精神病药物,具有同时拮抗5-羟色胺受体5-HT2A和D2受体的双重作用.临床上,这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、行为怪异)的同时减少EPS的发生,而且能改善精神分裂症阴性症状(情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力),氟哌啶醇则无此作用.
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药物共晶技术中国专利申请状况分析
药物共晶是药物活性成分和共晶形成物以氢键或其他非共价键结合形成的晶体,近年来有关药物共晶的研究已成为药物研发的新热点.本文从专利申请状况、专利申请人、专利申请的法律状态、专利申请的技术等角度进行分析,为药物共晶研究提供研究方向.
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气相色谱法测定伊潘立酮中1-溴-3-氯丙烷的残留
目的：建立1-溴-3-氯丙烷在伊潘立酮中的GC检测方法。方法样品采用DMF萃取。色谱系统采用DM-624（30m ×0.53mm ×3.0μm）气相色谱柱，柱温为程序升温，氢火焰离子化检测器（FID），分流比为3∶1。结果1-溴-3-氯丙烷在37.5～87.5ng· mL -1内进样，按外标法以峰面积计呈良好的线性关系，平均回收率为99.4％，RSD为0.31％（n＝9），精密度RSD为0.89％（n＝6），低检测浓度为12.5ng· mL -1，可检测出样品中含有12.5ppm的1-溴-3-氯丙烷。结论该方法简便、准确，重复性好，适用于伊潘立酮的质量控制和检测。
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基于QbD理念优化伊潘立酮微球的冻干工艺
目的 研究伊潘立酮聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)微球的冻干工艺,优化工艺参数.方法 以质量源于设计(QbD)理念进行工艺分析,使用JMP(11.2.0)软件进行实验设计及结果分析.结果 样品水分的主要影响因素为一期干燥温度;样品二氯甲烷残留的影响因素为二期干燥温度及二期干燥真空度;样品有关物质的主要影响因素为二期干燥温度.结论 预冻温度为-30 ℃,冻干时间为3 h,真空度为常压;一期干燥温度为-5 ℃,真空度为40 Pa,冻干时间为5 h;二期干燥温度为31～35 ℃,真空度为100Pa,冻干时间为10 h.
关键词： 伊潘立酮 聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球 冻干 实验设计 质量源于设计 -
新型非典型抗精神病药伊潘立酮临床应用新进展
目的：在PubMed， Ovid， Springer，Proquest和Elsevier中搜索近期发表的关于新型非典型抗精神病药伊潘立酮临床应用的文献，进行分析、归纳和总结。伊潘立酮是一种新型非典型抗精神病药，对D2和5-HT2A受体具有很强的亲和力，对D3和α1受体也有较强的亲和力，而对5-HT1A、D1受体的亲和力较低，对阳性症状、阴性症状和认知功能缺陷均有效，被美国FDA批准用于成人精神分裂症的治疗，对长期治疗也有较好疗效，但是起效较慢，长期服药的中止率较低，锥体外系和代谢异常等不良反应发生率较低，是精神分裂症治疗的一种新选择。
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HPLC法测定伊潘立酮的含量及有关物质
目的:建立伊潘立酮的含量及有关物质测定方法.方法:采用HPLC法,色谱柱:VP-ODS C18柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm);流动相:甲醇-0.1 mol·L-1磷酸氢二铵溶液(用磷酸调pH至6.2±0.1)(65∶35);流速:1.0 ml·min-1;检测波长:275am和228 nm;柱温:30℃;进样量:20ul.结果:本方法能较好地分离伊潘立酮及其有关物质,伊潘立酮在10.08～100.80 μg·ml-1浓度范围内线性关系良好(r =0.999 8),平均回收率为100.2％(RSD=0.82％,n=9).结论:该方法灵敏快速、结果准确、重复性好,可用于伊潘立酮原料药的含量测定及有关物质检查.
