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液-质联用法测定人血浆伊潘立酮的药物浓度
目的:建立高效液相串联质谱方法测定人血浆中伊潘立酮的药物浓度.方法:方法色谱柱为Kromasil 60-5CN(100mm×2.1mm,5μm),流动相:乙腈与5mmol·L-1醋酸铵缓冲液(含0.1％甲酸)体积比为35∶65,流速为0.3 mL· min-1,吡格列酮为内标,采用电喷雾离子源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测.用于定量分析的离子分别为m/z 427.2→m/z261.2(伊潘立酮),m/z 357.2→m/z 133.8(吡格列酮,内标)结果:伊潘立酮的血浆浓度在20～20000 pg·mL-1范围内线性良好,定量下限为20 pg·mL-,日内精密度＜3％％,日间精密度＜9％,回收率为96.9％～101％.结论:该法操作简单,灵敏,准确,重现性好,适用于伊潘立酮人体药动学研究及生物等效性研究.
关键词： 伊潘立酮 血药浓度 高效液相色谱串联质谱方法 -
伊潘立酮的合成与表征
目的:为了探索一种合成伊潘立酮的新方法.方法:以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐为原料,经肟化、环合反应生成6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并异(嗯)唑,然后与4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮在碳酸钾存在下发生N-烷基化反应制得伊潘立酮.结果:探索出一个合成伊潘立酮的新方法,总收率53.2％,化合物结构经1H NMR和13C NMR表征.结论:合成路线总收率高,操作简便,条件温和.
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伊潘立酮-羟丙基-β-环糊精包合物的制备及验证
目的:制备伊潘立酮-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物,并对其进行验证.方法:以溶液-搅拌法制备包合物；采用正交设计,以包合温度、磷酸加入量、伊潘立酮-HP-β-CD投药比(摩尔比)和溶液pH值为因素,以包合率为指标筛选佳工艺；以红外分光光度法、差示扫描量热法、溶解度法、相溶解度法对包合物进行验证；以紫外分光光度法(275 nm)测定药品含量及包合率.结果:佳包合工艺为伊潘立酮:HP-β-CD(摩尔比1∶6),包合介质为0.2％磷酸溶液,包合温度为50℃,搅拌时间为30 mn,调节溶液pH为5.5.验证结果表明,伊潘立酮-HP-β-CD包合物形成,包合后伊潘立酮溶解度为原来的1 950倍；增高温度有利于包合.在275 nm波长处,伊潘立酮检测浓度线性范围为2.5～25 μg·mL-1(r=0.999 9),平均回收率为99.88％(RSD=1.14％)；包合物中药品平均含量为4.97％,包合率为98.75％.结论:伊潘立酮-HP-β-CD包合物工艺可行,增加了药物的溶解度,可为进一步开发新的剂型提供参考.
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伊潘立酮-羟丙基-β-环糊精包合物的制备及表征、肌肉刺激和药代动力学研究
目的 通过对伊潘立酮与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合作用进行对比研究,达到制备安全、有效的肌肉注射给药制剂的目的.方法 分别研究伊潘立酮在HP-β-CD水溶液与HP-β-CD 0.2%磷酸溶液中的相溶解度曲线;采用溶液搅拌法,冷冻干燥技术制备包合物;采用红外、分光光度法、差示扫描量热分析法(DSC)、溶解度法对包合物进行验证;肌肉注射给予伊潘立酮-HP-β-CD包合物溶液,对兔股四头肌进行肌肉刺激性试验;对比格犬进行伊潘立酮-HP-β-CD包合物溶液肌肉注射给药和伊潘立酮片口服给药,对药代动力学指标进行研究.结果 相溶解度曲线呈Ap型,表明客分子与主分子包合比例为1:n(n≥2);红外、DSC、溶解度试验结果 表明,伊潘立酮包合于HP-β-CD的空腔结构中;包合物溶液对肌肉注射部位无刺激性;药代动力学结果 表明,伊潘立酮与HP-β-CD包合后,肌肉注射给药药物吸收较快,与口服片剂相比,其相对生物利用度为143%.结论 伊潘立酮-HP-β-CD包合物可显著提高溶解度,能很好地应用于注射给药途径.
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伊潘立酮长效缓释微球的制备及体外释药特性研究
目的 以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,制备伊潘立酮长效缓释微球,并考察微球的体外释放度.方法 采用O/W型乳化-溶剂挥发法制备伊潘立酮PLGA微球,运用正交实验设计优化处方组成和制备工艺,并对微球的外观形态、粒径、包封率、载药量和体外释放等理化性质进行了考察.结果 优化得到的佳处方工艺为油相PLGA的浓度为80 g/L,油相-水相体积比为1;30,聚乙烯醇(PVA)浓度为1％,乳化剪切速度为10 000 r/min.以优化处方制备的伊潘立酮PLGA微球为圆球形,粒径为(24.56±0.46) μm,包封率为(81.94±1.48)％,载药量为(7.50±0.13)％.药物体外释放30 d累计释放度达86.33％.结论 采用O/W型乳化-溶剂挥发法制备的伊潘立酮PLGA微球的包封率和载药量高,具有较好的缓释效果.
关键词： 伊潘立酮 微球 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 乳化-溶剂挥发法 正交设计
