模型设计在制剂研发及生产过程质量控制中的应用

"质量源于设计"概念的提出,将药品的质量控制从生产过程扩展至整个药品生命周期中,而这一概念的核心便是模型设计.介绍模型设计在制剂研发和及生产过程工艺阶段质量控制中的应用情况及模型建立的原理和模型预测结果,并结合笔者所在实验室的模型预测结果,对模型设计在制剂研发生产过程质量控制中的应用进行了评价和展望.

大分子药物的脑靶向给药研究进展

介绍了几种脑靶向给药载体,如胰岛素受体单抗、转铁蛋白受体单抗、低密度脂蛋白受体单抗、与低密度脂蛋白受体相关的合成肽Angiopep-2、膜穿透肽以及来源于病毒衣壳糖蛋白中的肽段在外源性大分子物质尤其是蛋白质的脑靶向给药中的作用及研究进展.许多对中枢神经系统疾病具有潜在治疗作用的活性物质因其分子质量较大,脂溶性不佳而难以穿过血脑屏障发挥药效.血脑屏障中存在多种分子的受体,若以这些受体的抗体或配体为载体,则有可能实现外源性蛋白质的脑靶向转运.

异戊烯基呫吨酮类天然产物的抗肿瘤活性研究进展

近年来有研究显示,含有异戊烯基结构的天然呫吨酮类化合物对多种肿瘤具有显著抑制活性,故而从此类化合物中寻找具有开发价值的抗肿瘤先导化合物,已成为一个研究热点.按来源分别介绍异戊烯基呫吨酮类天然化合物及其抗肿瘤活性研究新进展,并对其中部分化合物的作用机制及构效关系进行了初步探讨.

用荧光光谱法研究分子间结合常数和结合位点数时的公式选择

基于荧光猝灭的荧光光谱法在药物分子之间相互作用的研究中有重要地位和广泛应用.根据药物分子间相互作用结合比例、荧光分子和操作条件等的不同,应采用不同的计算公式计算结合常数.对目前常用的线性Stem-Volmer方程、Lineweaver-Burk曲线、双对数回归曲线、Scatehard方程和Tachiya模型等计算公式的适用范围及其应用进行讨论,为研究工作中公式的选取提供参考.

抗肿瘤药Verubulin hydrochloride

多形性成胶质细胞瘤(GBM)为目前常见和具生命威胁的原发性脑肿瘤,其标准疗法为先行外科手术切除,然后进行放疗和替莫唑胺治疗.过去30年中,该疾病的5年生存率不及3%,即使通过外科手术完全切除肿瘤,并辅以佳治疗手段,患者的长期生存率仍很低.

抗丙型肝炎病毒药 Boceprevir

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)引起,易导致肝硬化和肝癌,目前尚无预防药物,而现有治疗手段主要为注射聚乙二醇化干扰素和口服抗病毒药利巴韦林,但疗效并不很理想,基因型1型患者治疗后的持续性病毒学应答(sustained virologic response,SVR,定义为停药后24周时血液中检测不到HCV RNA)率一直低于50%.

2型糖尿病治疗药阿必鲁泰

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)系由回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽,可作用于胰岛β细胞,促进胰岛素基因的转录及胰岛素合成和分泌,刺激β细胞的增殖和分化,抑制β细胞凋亡;此外,还可抑制胃排空,减少肠蠕动,故有助于控制食欲,减轻体重.研究表明,GLP-1可通过多种机制改善2型糖尿病模型动物或患者的血糖水平,其中促进β细胞再生和修复以及增加其细胞数量的作用尤为显著,提示GLP-1具有开发为2型糖尿病治疗药物的广阔前景.

雷帕霉素或可延缓早老综合征患者疾病进程

据<科学-转化医学>杂志(Science TranslationalMedicine)于2011年6月29日报道,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)人类基因组研究中心、马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系以及哈佛大学麻省总医院(MGH)神经科的研究人员发现,大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin)或可用于治疗早老综合征(Hutchin-son-Gilford progeria syndrome,HGPS,也称早衰症).

富马酸二甲酯可显著降低多发性硬化症患者的复发率

Biogen Idec公司于2011年4月宣布,其开发的口服用富马酸二甲酯(化合物代号为BG-12)可显著降低复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)患者的2年复发率.此前,该公司开展的一项名为DEFINE、共有1200多名RRMS患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,对BG-12(240mg,bid或tid)用于RRMS患者的有效性和安全性进行了评价,其主要考察指标为受试者的2年复发率.

非典型抗精神病药帕潘立酮获准用于治疗青少年精神分裂症

Ortho-McNeil-Janssen制药公司开发的非典型抗精神病药帕潘立酮(商品名为Invega)获美国FDA批准用于青少年精神分裂症患者(12-17岁)的治疗,本品曾于2006年12月在美国首次获准用于治疗成年精神分裂症患者.

抗癫痫药依佐加滨获准上市/湿性老年性黄斑变性治疗药物VEGF Trap-Eye有望在欧美上市/2型糖尿病治疗药物艾塞那肽缓释注射混悬剂有望在欧盟上市/免疫抑制剂Belatacept获准用于预防肾移植排斥反应

注射用聚乙二醇化干扰素α-2b获准用于治疗淋巴结转移性黑色素瘤

默克(Merck)公司开发的皮下注射用聚乙二醇化干扰素α-2b(商品名为Sylatron)于2011年4月获美国FDA批准用于淋巴结转移性黑色素瘤(node-positive melanoma)的辅助治疗.本品适应证为在确定性手术切除(包括淋巴结清扫术)后84天内显微镜活检可见淋巴结转移的黑色素瘤.

单克隆抗体Tocilizumab获准用于治疗活动期全身型幼年特发性关节炎

由罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)公司开发的单克隆抗体tocilizumab(商品名为Aetemra)于近期获FDA批准,用于治疗活动期全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA),适用年龄为2岁及2岁以上,可单独使用,也可与甲氨蝶呤合用.SJIA也称斯蒂尔病(Still's dis-ease),为一种罕见的可威胁生命的疾病.

附子对两种不同慢性肾病小鼠乳酸代谢的影响

目的:观察附子对两种不同慢性肾病模型小鼠乳酸代谢的影响,探讨附子的温阳、肾脏保护作用及与乳酸酸中毒的关系.方法:将雄性ICR小鼠随机分为7组:正常对照组、关木通模型组、关木通+附子低剂量组、关木通+附子高剂量组、腺嘌呤模型组、腺嘌呤+附子低剂量组和腺嘌呤+附子高剂量组.正常对照组灌胃等体积饮用水;关木通模型组灌胃给予7g·kg-1·d-1的关木通水煎剂,给药4天后停药3天,持续5周;腺嘌呤模型组先以250mg·kg-1腺嘌呤隔天灌胃1次,持续l周,再以130mg·kg-1腺嘌呤隔天灌胃1次,持续3周;关木通(腺嘌呤)模型+附子低剂量组、关木通(腺嘌呤)模型+附子高剂量组在造模的同时分别给予3、10g·kg-1·d-1的附子水煎剂.实验结束时,测定各组血清肌酐和尿素氮、乳酸含量及乳酸脱氢酶活性,以及肝、肾、睾丸的蛋白、乳酸含量和乳酸脱氢酶活性,并记录左肾、左睾系数及附睾精子数.结果:附子能显著降低两种肾病模型小鼠的血清尿素氮、乳酸含量、乳酸脱氢酶活性及左肾系数,显著提高精子数及肾脏蛋白含量;显著降低关木通模型小鼠的肝脏乳酸含量、肾脏的乳酸含量和乳酸脱氢酶活性,显著增加肾脏蛋白含量;显著增加腺嘌呤模型小鼠肾脏、睾丸的乳酸含量,提高肝脏、睾丸乳酸脱氢酶活性,降低肾脏乳酸脱氢酶活性及睾丸蛋白含量.附子剂量与药效呈一定的正相关性.结论:两种肾病模型均存在不同程度的乳酸酸中毒.附子对关木通致慢性马兜铃酸肾病的肾脏酸中毒的纠正情况明显;而腺嘌呤致慢性肾衰模型虽血清乳酸含量显著升高,但肝、肾、睾丸中均未出现乳酸蓄积,相反,肾脏、皋丸中乳酸含量有所降低,附子也能使该模型小鼠的肝、肾乳酸含量和乳酸脱氢酶活性趋于正常值,提示附子的温阳、肾脏保护作用与调节乳酸代谢有关.

银杏叶中银杏内酯A分离纯化工艺研究

目的:建立一种简易的白银杏叶中提取、分离和纯化银杏内酯A的方法.方法:依次通过乙醇溶液搅拌提取、乙酸乙酯萃取、大孔树脂吸附与洗脱及结晶和重结晶对银杏叶中的银杏内酯A进行分离纯化.以银杏内酯A的得率和纯度为指标,对银杏内酯A的分离纯化工艺进行优选.结果:确定银杏内酯A提取、分离和纯化的佳工艺条件为:将银杏叶乙醇提取物混悬液的酸碱液调节至pH3后进行萃取;选择NM 100树脂为固定相,萃取物溶液调节至pH3后上柱,流速控制为1mL·min-1,再以体积分数为30和50%的乙醇溶液进行梯度洗脱;收集50%乙醇洗脱液,浓缩后4℃下静置过夜,得粗晶体并进行重结晶,体系中乙醇与水的体积比为2:1.该工艺制得的银杏内酯A晶体纯度高于99%,总收率约为60%.结论:该工艺稳定、简便易行,适合工业化大生产.