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孤儿核受体肝受体同系物-1以及与雌激素相互调节作用
肝受体同系物-1(LRH-1;NR5A2)是核受体的Ftz-F1亚家族成员,表达于肝、肠、胰腺外分泌部和卵巢,尤其在卵巢高表达,LRH-1在胚胎发育、胆固醇代谢、胆汁酸的动态平衡和类固醇激素生成等方面都起重要作用.本文对LRH-1的结构、调节及在雌激素生成过程中的作用作一综述.
关键词： 肝受体类似物-1 孤儿核受体 卵巢 芳香化酶(P450arom) 雌激素 -
转染Nurrl基因的大鼠骨髓基质细胞的诱导分化
目的 通过克隆孤儿核受体(Nurrl)基因并转染大鼠的骨髓基质细胞(MSCs),探讨Nurrl基因对MSCs在三七总皂甙(tPNS)和全反式维甲酸(ATRA)的联合诱导下向神经元分化的影响.方法 构建pcDNA3.1-hygro-Nurrl表达质粒,应用脂质体Lipofectamine 2000转染MSCs.转染前MSCs以相同的密度铺6孔板,并随机设置4个实验组,分别是:Nurrl+tPNS/ATRA组、tPNS/ATRA组、Nurrl组和对照组,利用免疫细胞化学方法检测Nurrl基因的表达.转染48 h对Nurrl+tPNS/ATRA组和tPNS/ATRA组的细胞,依次给予β-疏基乙醇(BME)预诱导和tPNS/ATRA诱导,而Nurrl组和对照组的细胞除给予培养基代替tPNS/ATRA诱导剂外,其余步骤均相同;检测4组细胞的酪氨酸羟化酶(TH)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和γ-氨基丁酸(GABA)抗体的免疫细胞化学结果并统计各组阳性细胞的比例.结果 免疫细胞化学显示,转染的骨髓基质细胞表达Nurrl蛋白;Nurrl+tPNS/ATRA组TH阳性细胞比例明显高于tPNS/ATRA组,分别是(38.4±4.6)%和(5.9±3.4)%.结论 用tPNS/ATRA作诱导剂,转染Nurrl的MSCs诱导后TH阳性细胞的比例明显高于未转染组,差别有统计学意义;tPNS/ATRA诱导MSCs分化成神经元细胞的作用明确.
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NR5A2在胰腺腺泡细胞中作用的研究进展
孤儿核受体NR5A2是核受体NR5A亚家族成员,又叫做肝受体同系物-1(liver receptor homolog-1, LRH-1),是典型的转录因子. NR5A2能促进胰腺腺泡细胞的形成并维持其正常功能,在急性胰腺炎( AP)中可参与胰腺腺泡细胞损伤后修复,还可诱导胰腺癌前病变的发生,并促进胰腺癌细胞的迁移和侵袭[1-4]. 本文就NR5A2在胰腺腺泡细胞及胰腺相关疾病中作用的研究进展做如下综述.
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雌激素受体相关受体α与骨代谢
雌激素受体相关受体α(estrogen receptor-related receptor α,ERRα)是早发现的一种孤儿核受体,是核受体超家族中一员.它与雌激素受体(estrogen receptors,ERs)有着一定的同源性,但尚未发现任何配体.目前研究证明ERRα在骨代谢、能量代谢的调节以及乳腺癌发生中都起到重要作用.本文主要综述ERRα在骨代谢方面的研究进展,特别是在骨组织中对受体介导的雌激素信号途径的参与,以求进一步了解雌激素调控骨改建的机制,以及展望ERRα作为靶点治疗雌激素相关的骨代谢病的前景.
关键词： 雌激素受体相关受体α 孤儿核受体 雌激素 雌激素受体 骨代谢 -
雌激素受体相关受体在妇科恶性肿瘤细胞株中的表达
目的 明确孤儿受体-雌激素受体相关受体ERR(estrogen receptor-related receptors,ERR)α、β、γ各亚型在子宫内膜癌细胞株,卵巢细胞株,乳腺癌细胞株中的表达情况.方法 采用定量PCR方法定性检测ERRs家族中各亚型的mRNA表达,采用Westston Blot印迹的方法检测雌激素受体相关受体ERR各亚型的表达.结果 实时荧光定量PCR分析及Western Blot蛋白印记检测显示子宫内膜癌细胞株、卵巢癌细胞株及乳腺癌细胞株中ERRα均有高水平表达;子宫内膜癌Hec-1A、Hec-1B细胞和卵巢癌Mdah-2774、SKOV-3、OVCAR-3呈现ERRβ阳性表达;而ERRγ表达见于宫内膜癌Hec-1B、Ishikawa细胞,卵巢癌Mdah-2774、SKOV-3、OVCAR-3细胞和乳腺癌MCF-7细胞.结论 ERRα和ERRγ在多种不同类型的恶性肿瘤细胞株中均有表达,而ERRβ的表达水平相对较低,本研究提供了ERR家族表达在细胞株中的表达模式.
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孤儿核受体Tailless样蛋白在神经干细胞增殖中的作用
孤儿核受体Tailless样蛋白(TLX)是一种类似于核蛋白的转录因子,新研究发现其对维持细胞功能可能具有重要影响,尤其在神经干细胞增殖方面发挥非常关键的作用.本文将讨论孤儿核受体TLX在神经干细胞增殖过程中的作用,并分析TLX调控神经干细胞增殖作用的分子机制,期望能为治疗神经退行性疾病提供一个潜在的药物新靶点.
关键词： 神经干细胞 增殖 孤儿核受体 Tailless样蛋白 -
孤儿核受体Nur77对ox－LDL诱导的血管平滑肌细胞增殖抑制作用的研究
目的：探讨孤儿核受体Nur77对氧化低密度脂蛋白（ ox－LDL）诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响。方法体外原代培养大鼠血管平滑肌细胞，在 ox－LDL及其相关成分7－酮胆固醇（7－KC）、9－HODE 和13－HODE等条件刺激下，应用实时荧光定量反转录聚合酶链反应（ RT－PCR）技术、蛋白免疫印迹技术和免疫荧光染色结合激光扫描共聚焦显微镜技术检测 Nur77 mRNA 和蛋白表达变化。用腺病毒感染血管平滑肌细胞过表达Nur77，通过细胞计数和 Western Blotting 观察 Nur77对血管平滑肌细胞增殖的影响。结果 ox－LDL可诱导血管平滑肌细胞中Nur77 mRNA表达上调，并且在1 h时达到高峰；同时ox－LDL及其相关成分（7－KC、9－HODE 和13－HODE），均可诱导血管平滑肌细胞中Nur77的蛋白表达明显上调。在ox－LDL刺激下，Nur77过表达组（Ad－GFP－Nur77）平滑肌细胞的细胞密度[（2．70±0．14）×104]及细胞增殖相关蛋白 cyclinD1的表达明显低于对照组（Ad－GFP）平滑肌细胞的细胞密度[（3．95±0．26）×104]及cyclinD1的表达（P＜0．05）。结论孤儿核受体 Nur77抑制ox－LDL诱导的血管平滑肌细胞增殖。
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孤儿核受体-雌激素受体相关受体研究进展
雌激素受体相关受体(ERRs)是早被识别的孤儿核受体家族成员之一,因其与雌激素受体竞争结合于同一靶基因位点,因而可能在雌激素依赖性疾病如乳腺癌、子宫内膜癌、骨质疏松症等疾病的发生、发展过程中发挥重要作用.现就雌激素受体相关受体的研究进展进行综述.
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孤儿核受体NR4A与肺癌
NR4A核受体可被多种细胞外刺激因素激活而广泛参与调控生物的代谢、生长、分化、凋亡等过程.因NR4A核受体结构上的特点,其发挥转录活性不依赖配体,主要依赖转录后修饰.NR4A核受体参与肿瘤的调控是双向性的,既能促进肿瘤增殖,又能促进肿瘤细胞凋亡,与刺激因素、肿瘤类型、肿瘤所处的发展阶段及其在肿瘤细胞的亚细胞定位有关.NR4A核受体亚家族均参与肺癌发病机制,因此本文就NR4A核受体与肺癌的关系作一综述.
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孤儿核受体-雌激素受体相关受体α-1亚型在卵巢癌中表达的临床意义
目的:明确孤儿核受体一雌激素受体相关受体(Estrogen receptor-related receptors,ERRs)α-1亚型在卵巢癌组织中的表达情况及其临床意义.方法:采用实时荧光定量RT-PCR和免疫组化方法检测人ERRα-1在45例卵巢癌组织标本和15例正常卵巢组织中的mRNA和蛋白表达情况;采用ELISA方法分析各样本的血清CA125水平;随访指标为整体生存时间和无瘤生存时间.结果:免疫组化分析表明ERRα-1在卵巢癌组织中的表达率显著高于正常组织(P＜0.05).定量PCR分析表明卵巢癌组织中ERBα-1的mRNA平均表达丰度显著高于正常卵巢组织(P＜0.05).卵巢癌患者血清CA125水平分析显示ERRα-1阳性组CA125明显升高(P＜0.05).随访结果显示ERRα-1阳性的卵巢癌患者的整体生存时间比ERRα-1阴性患者明显减少(P＜0.05).但两组无瘤生存时间并无差异(P＞0.05).结论:ERRα-1可能在卵巢癌的发生发展中起重要作用,ERRα-1表达增加与卵巢癌的预后不良有关.
关键词： 卵巢癌 孤儿核受体 雌激素受体相关受体α-1 临床预后 肿瘤标记物 -
孤儿核受体Nur77在肝脏脂质代谢调控中的作用
核受体( nuclear receptor,NR) 是一类配体依赖的转录因子,它在生物体内分布广泛、成员众多,是一个大家族.核受体一般可分为四大类:类固醇激素受体、甲状腺激素、维生素D受体及孤儿核受体(orphan nuclear receptors,ONR)[1].通常,核受体都会含有氨基端(N端)的功能激活结构域、中间的DNA结合结构域以及羧基端(C端)的配体结合结构域,而核受体通过与其相应的配体结合后发挥生物学效应.但是,孤儿核受体是一类没有确定配体的核受体[1,2].
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孤儿核受体在前列腺癌中的研究进展
孤儿核受体(Orphan nuclear receptor,ONRs)是指没有配体或尚未发现配体的核受体,研究发现它在许多关键生理过程中起着重要的调节作用,由这些受体异常调控导致的信号失调常引起包括癌症在内的多种疾病.前列腺癌是泌尿生殖系统恶性肿瘤中常见的类型之一,高发病率、复发率和死亡率是其代名词;虽然早期预后良好,但中晚期患者生活质量及预后仍然很差;作为转化医学研究的热点,近年来在中晚期前列腺癌诊断、治疗方面已经取得了不错的进展.本文就ONRs在前列腺癌方面作用机制及临床相关性方面的研究进展做一综述,为前列腺癌的发生、发展、侵袭、转移及治疗等方面提供一定的理论依据.
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辅助性T细胞1、辅助性T细胞17和调节性T细胞及其相关细胞因子在克罗恩病发病机制中的作用
在特异性抗原、特异性细胞因子和抗原呈递细胞的作用下，初始（naive）T 细胞可分化为 Th1、Th2、Th17和调节性 T细胞（regulatory T cell，Treg），这些 Th 细胞和 CD 有关。Th1细胞受 IL-12调节，表达转录因子 T-bet，分泌 IFNγ、TNFα及 IL-2等细胞因子，Th1型免疫反应与炎性反应和组织损伤有关。Th2的识别依赖于转录因子 GATA3，它调节分泌 IL-4、IL-5、IL-13，引起 Th2型免疫反应，可遏止 Th1型反应介导的组织损伤。Th17的识别标志物为视黄酸相关孤儿核受体γt （retinoid-related orphan nuclear receptor γt， RORγt），它分泌 IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、粒细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor， GM-CSF）、TNFα、IFNγ、IL-8、IL-10等众多不同作用的细胞因子和 CXC 趋化因子 CCL20（其配体为 CCR6），能诱导和放大炎性反应，并参与自身免疫的发生和发展。Treg 细胞有免疫调节功能，能分泌 TGFβ和 IL-10，抑制 T 细胞分化、活化、增殖和细胞因子，转录因子为叉头状转录因子 P3（forkhead transcripition factor P3，FoxP3），有维持其功能作用，对 Th1、Th2、Th17细胞的免疫反应均有抑制作用。Th 细胞相关的转录因子和细胞因子见表1。
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孤儿核受体RORC在脓毒症大鼠肺泡巨噬细胞的表达及调控机制
目的 观察脓毒症肺损伤大鼠孤儿核受体RORC基因表达及血清IL-17水平,探讨Th17细胞在肺损伤中的作用及可能的调控机制.方法 24只SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组,吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamates,PDTC)预防组.静脉注射脂多糖(LPS,6 mg/kg)复制急性肺损伤(ALI)的动物模型,在注射后12h处死.PDTC预防组在注射LPS前30 min予以PDTC(120 mg/kg)腹腔注射.测定肺湿/干重比(W/D),石蜡包埋切片经苏木素-伊红(HE)染色行肺组织病理评分,免疫组织化学法检测肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages,AM)核因子-KBP65(nuclear factor-κBP65,NF-κBP65)表达,EUSA法检测血清IL-17水平,实时荧光定量PCR法检测AM孤儿核受体RORC基因表达.结果与对照组相比,模型组肺干/湿比、肺组织病理评分、AM的NF-κBP65表达、血清IL-17水平、AM孤儿核受体RORC基因表达增加(P<0.05);与模型组相比,PDTC预防组上述改变得以逆转.结论 Th17细胞可能参与了肺损伤的病理过程.NF-κB活化可影响RORC基因表达,诱导,Th17分化,使血清IL-17水平升高.
关键词： 肺损伤 吡咯烷二硫代氨基甲酸盐 孤儿核受体 核因子-κB IL-17 -
酪氨酸羟化酶和核受体相关因子1基因共转染大鼠骨髓间充质干细胞的实验研究
目的:探讨增强核受体相关因子1(Nurr 1)表达对酪氨酸羟化酶(TH)基因修饰的骨髓间充质干细胞(MSCs)中THmRNA的表达,以及对MSCs表达TH阳性细胞数的影响.方法:TH转染组(TH组)和TH与Nurr 1共同转染组(Nurr1-TH组)转染10 d后,用半定量RT-PCR检测TH mRNA的表达,细胞免疫化学方法检测TH的表达.结果:Nurr1-TH组TH mRNA表达相对水平和MSCs内TH阳性细胞百分率均高于TH组(P>0.05);空白质粒对照组未检测到TH表达.结论:TH基因修饰的MSCs能高效稳定的表达TH mRNA,Nurr 1能显著增强TH修饰的MSCs中TH mRNA的表达和TH阳性细胞数,为下一步移植治疗帕金森病奠定了基础.
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Nurrl基因在大鼠体外培养骨髓基质细胞的表达
目的:为获得高效表达孤儿核受体(orphan nuclear receptor,Nurrl)基因的骨髓基质细胞.方法:采用分子克隆技术,构建携带Nurrl基因的重组腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)载体;与包装质粒pAAV-RC和辅助质粒phelper一起用磷酸钙法转染包装细胞HEK293制备具有感染活性的AAV-Nurrl病毒粒子;用病毒上清液感染原代培养的大鼠骨髓基质细胞(Marrow stromal cells,MSCs),并用免疫细胞化学方法检测阳性细胞.结果:经酶切鉴定和DNA测序,得到了序列正确的重组pAAV-Nurrl;感染HT1080细胞进行病毒滴度测定,每mL病毒贮存液可达1012个阳性细胞;获得了Nurrl阳性的骨髓基质细胞,阳性率在60%以上.结论:重组AAV携带的Nurrl基因能够在MSCs中表达,本文为进一步探讨将该细胞用于帕金森病基因治疗的可能性研究奠定了基础.
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孤儿核受体N R4A1与动脉粥样硬化的研究进展
孤儿核受体NR4A1是尚未发现特异性配体的转录因子之一，属于NR4A亚家族。早期研究发现，NR4A1可通过改变基因表达、翻译后修饰以及辅调蛋白间相互作用，调控细胞的增殖、凋亡、分化和应激反应。近年来研究发现其在动脉粥样硬化损伤部位表达异常，被认为是血管细胞功能紊乱过程中的关键调节基因。通过调控NR4A1基因的表达，可对平滑肌细胞的增殖和内皮细胞的激活产生重要影响，同时能够减少炎症反应、减少泡沫细胞的形成以及脂质沉积，抑制血管重塑，预防和阻止动脉粥样硬化的发生与发展。这些研究显示NR4A1可能成为研发预防和治疗动脉粥样硬化药物的新靶点。
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Nurr1和TH mRNA在PD模型大鼠黑质中的表达变化
目的 探讨单侧帕金森病(PD)模型大鼠黑质中内源性孤儿核受体(Nurr1)和酪氨酸羟化酶(TH)mRNA表达的变化及其相关性.方法 用6-羟基多巴胺(6-OHDA)注射至成年大鼠右侧前脑内侧束(MFB)制备单侧帕金森病模型,于术后1、7、14、28 d分别采用半定量RT-PCR和原位杂交方法 检测双侧黑质中Nurr1和TH mRNA表达的变化.结果 Nurr1 mRNA表达在术后1 d损伤侧黑质中即明显下降,术后7 d开始逐渐增加,14 d接近正常水平,28 d明显升高.除14 d组与正常对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)外,其余各组间的差异均有统计学意义(均P<0.05).而TH mRNA表达在术后1 d损伤侧黑质中无明显变化,7 d后开始下降,14 d达低,28 d开始上升.除1d组与正常对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)外,其余各组间的差异均有统计学意义(均P<0.05).结论 Nurr1 mRNA在多巴胺能表型神经元的损伤和再生修复中发挥重要的作用.
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孤儿核受体对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因转录调节的研究进展
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 属于Ⅱ相药物代谢酶.它能催化葡醛酸与其相应底物结合,是化学物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时重要的一类酶.越来越多的研究发现,孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR)、组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)等孤儿核受体(orphan nuclear receptors)及其他转录因子能调节UGT基因的转录,这些受体及因子分布和活性的差异可导致UGT酶表达和分布的差异.此外,研究表明化合物通过核受体(NR)介导的UGT酶表达量的变化可能是影响化合物体内代谢的一条重要途径.由于UGT酶表达量与激素平衡、药物疗效、药物毒副作用及肿瘤等多种疾病发病预后密切相关,所以研究核受体对Ⅱ相代谢酶的调节作用在预测药物相互作用、指导临床合理用药及人类疾病的预防等方面都具有重要意义.
关键词： 孤儿核受体 基因调节 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 -
孤儿核受体Rev-Erbα功能与表达调控研究进展
孤儿核受体是指没有配体或尚未发现配体的核受体,已发现的孤儿核受体超过150种,已找到的孤儿核受体的配体有20余种[1,2].Rev-Erbα是孤儿核激素受体超家族的一员,属于配体激活转录因子之一,其同源异构体有Rev-Erb β(Nr1D2),两者在视上核、肝及心脏组织中都呈昼夜节律性表达[3].
