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脓毒症治疗新进展
自1991年首次定义脓毒症以来,对于脓毒症的认知已经历了3次较大的进展,目前己进入脓毒症3.0时代.关于脓毒症的治疗在许多方面仍在不断进步.首先救治理念的进步优化了脓毒症救治;其次,以大数据和重症超声检查为代表的分析及监测手段的进步为脓毒症治疗和科学研究提供了更为有效的支撑;再者,体外人工膜肺、人工肝肾等器官支持手段仍在继续发展,早期康复理念的提出增强了人们对于危重脓毒症患者远期病死率的关注.期待在不远的将来,脓毒症患者的预后在不同领域医学专家的协作下得到较大的改善.
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旧瓶盛新酒：β受体阻滞剂在全身性感染治疗中的地位
Sepsis 3.0的提出，强调全身性感染时宿主的反应中将包含由蓝斑-交感-肾上腺皮质轴为主导的应激反应，上述反应的总效应是增加氧耗。而全身性感染所致的炎症及免疫损伤、血管内皮细胞损伤、凝血功能损伤及微循环功能障碍将进一步加剧组织氧供异常，线粒体直接损伤或顿抑将导致组织细胞的氧利用障碍和凋亡，终导致器官功能障碍。有证据表明，β受体阻滞剂既可以对抗应激反应时交感神经过度兴奋，拮抗肾上腺素的作用，又可以降低心率，增加心脏舒张期、改善灌注，还可以一定程度上下调炎症介质表达及调节免疫的作用，因而被写入《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》。
关键词： 脓毒症 肾上腺素能β受体拮抗剂 感染 -
脓毒症所致急性肾损伤的研究进展
脓毒症是导致重症患者发生急性肾损伤(AKI)的重要病因,其所致AKI患者病死率明显增高,而存活者后期遗留慢性肾脏疾病的风险也明显升高.目前临床对脓毒症所致AKI的病理生理机制认识的不足,是预防和治疗这一严重综合征一直缺乏有效手段的重要原因.近年研究证据显示,微循环障碍、肾小管上皮细胞的适应性反应及炎症,在脓毒症所致AKI的发病机制中,具有至关重要的作用.因此,本文围绕脓毒症导致重症患者发生AKI的相关研究进展进行阐述,以期为临床医师及科研人员提供有益信息,为探究脓毒症所致AKI有效的治疗措施提供新思路.
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肝素结合蛋白与感染相关的研究进展
肝素结合蛋白(HBP)的功能多样,其可以激活单核细胞和巨噬细胞,有显著的抗菌活性、趋化特性及调节炎症反应作用;还可以修饰内皮细胞,导致血管泄漏,促进白细胞从毛细血管迁移到感染部位,并可以增加血管通透性.HBP参与疾病的病理生理过程,在血管通透性改变中发挥关键作用.HBP诊断性能作为一种生物标志物,以及潜在的使用HBP作为治疗的目标.本文综述HBP的结构和功能,辅助疾病诊断如早期呼吸循环衰竭、泌尿系统感染、细菌性皮肤感染、细菌性脑膜炎、早期脓毒症、儿童尿路感染、急性细菌性脑膜炎及作为治疗调节目标等方面的研究进展,为感染疾病的诊治提供新的手段.
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全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的探讨
近年来，随着床旁超声诊断的广泛开展，流行病学数据显示全身性感染诱导心脏舒张功能障碍并非是一种少见临床现象。并且不断增多的基础与临床研究资料提示肾上腺能应激增高、炎症损伤以及不恰当的容量复苏等因素与全身性感染诱导心脏舒张功能障碍密切相关。然而，到目前为止，确切的发生机制仍未被阐明，对一些可能的干预手段亦存在一定程度的争议，尚不足以形成共识或指南推荐意见。由此可见，全身性感染诱导心脏舒张功能障碍是当前临床重症医疗面临的困难问题之一，针对该领域的深入研究十分必要。
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感染性心肌病的研究进展
感染性心肌病的发病率高，一旦出现感染性心肌病患者预后极差。虽然关于感染性心肌病有动物实验和临床研究，但其发病机制、治疗等方面仍存在居多争议。本文就感染性心肌病的发病机制、诊断、血流动力学变化以及治疗做一综述，以期对将来基础和临床研究有所帮助。
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脓毒症相关免疫抑制：监测与挑战
脓毒症相关免疫抑制是脓毒症患者发生院内获得性感染或死亡的重要原因。脓毒症相关免疫抑制在感染早期即可能发生，主要表现为免疫细胞功能下降，抑制性细胞、凋亡比例增加。及时对脓毒症相关免疫抑制的发生进行监测，有助于全面评价患者病情，指导免疫调节治疗，从而改善患者的预后。本文就脓毒症相关免疫抑制监测的研究进展进行综述。
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β受体阻断剂在脓毒症和脓毒性休克中的应用
脓毒症病情发展快,极易发生感染性休克及多脏器衰竭,预后差,病死率高.其中脓毒血症引起的心脏损害是其严重并发症,也是导致患者死亡的主要原因.因p受体阻断剂在慢性心力衰竭、冠状动脉原因导致的心肌损害的治疗中发挥着重要作用,因此国内外部分学者将其尝试应用于治疗脓毒症及脓毒性休克.本文将其研究结果整理,综述如下.
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细胞外组蛋白的毒性作用及在脓毒症中的作用机制
组蛋白是构成染色质的重要成分,在细胞坏死及中性粒细胞胞外陷阱(NETs)形成时,组蛋白可释放至细胞外形成细胞外组蛋白.细胞外组蛋白具有细胞毒性作用,可通过多种机制参与炎症、损伤及凝血系统的紊乱,其浓度在脓毒症增高,并进一步加重炎症、凝血失衡及器官功能紊乱.本文就细胞外组蛋白的毒性作用及在脓毒症时的作用机制予以综述.
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新型脓毒症生物标志物Presepsin(sCD14-亚型)的研究进展
脓毒症(sepsis)是宿主对感染的特异性反应失调导致的危及生命的器官功能损害,是重症监护病房(ICU)患者的主要死亡原因.生物标志物在早期识别诊断脓毒症、病情评价、指导抗生素应用及预后评估方面具有重要意义.不同于降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)等炎症标志物,近来发现的一种新型生物标志物可溶性CD14亚型(Presepsin)在脓毒症的诊断及评价中显示了良好的临床意义,具有良好的临床应用前景.
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连续性肾替代治疗:真的不需要高容量血液滤过吗?
高容量血液滤过(high-volume hemofiltration,HVHF)通过清除炎症因子、减轻炎症反应、减轻脏器功能损伤,从而改善患者血流动力学状态、脏器功能及临床预后.HVHF已成为脓毒症、脓毒症休克及其他全身炎症反应综合征的辅助治疗手段之一.然而,目前关于HVHF的临床相关研究仍存在争议,尚缺乏随机对照临床试验(randomized clinical trial,RCT)研究证实其可改善危重患者生存率.在临床实际应用中仍需临床医师对其进行谨慎解读及全面评估利弊.
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重症医学阴性临床研究的意义何在?
本文讨论了重症医学领域国际临床试验阴性结果的潜在原因,首要原因可能是这些以脓毒症与急性呼吸窘迫综合征为目标的研究入选患者的异质性.正因为如此,不可能存在一种疗法适合所有病情的情况,无论其医疗资源分布或地理位置如何;后是研究主要终点,即病死率的设置,因其难以改善而成为研究者的梦魇.只有意识到以上局限性并加以解决,特别是脓毒症与急性呼吸窘迫综合征定义的不足,未来的研究才有可能成功.
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拯救脓毒症运动:脓毒症与感染性休克治疗国际指南(2016)的解读与展望
拯救脓毒症运动:脓毒症与感染性休克治疗国际指南(2016)己于近期发布,本文就指南的历史概况,主要内容进行介绍和分析.总体而言,较之2012版指南,新指南主要在初始液体复苏、抗感染治疗、机械通气、营养支持等方面的推荐意见有较多调整;但总体上指南纳入的新治疗手段不多,倾向于保守.后,指南中的推荐意见更为简洁和优化,将有利于重症医师对其的依从性增加.
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拯救脓毒症运动:脓毒症与感染性休克治疗国际指南(2016)的进展与评论
脓毒症目前仍然是临床面临的难题,促使临床医生对其诊疗方案进行不断探索.近期,美国重症医学会与欧洲重症医学会对拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC)指南做了进一步更新,将一定程度上改变临床医师对脓毒症的诊疗行为.正确理解新版指南是进行脓毒症有效治疗的关键.
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《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》背景介绍
严重脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（septic shock）是重症医学的热点和焦点问题。近年来，随着对脓毒症认识的提高以及大量的临床研究的出现，对脓毒症的规范化治疗提供了丰富的临床依据，中华医学会重症医学分会近期制定了《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》。为使读者更好地理解指南的精神，以便于更好地指导临床实践，本文将重点介绍指南制定过程中的一些关键方法及指南的一些主要亮点。
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《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》：如何看待早期目标导向治疗
严重脓毒症/脓毒性休克是重症患者死亡的重要原因。早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT）给临床提供了一个全面的复苏治疗方向，国际脓毒症指南也将其列为推荐条目。然而，近年来几项大型的随机对照研究表明，EGDT并不能降低严重脓毒症/脓毒性休克患者的病死率，因而对其临床价值产生了一定的质疑。综合分析目前关于EGDT的研究，其临床价值仍然是值得肯定的，但其方案中采用的指标本身存在一定的应用限制，并不适用于所有重症患者。是否新的复苏指标会给临床治疗提供更有效的指导，值得进一步研究。
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改善脓毒症治疗指南依从性：影响因素与应对措施
重症脓毒症与脓毒症性休克是常见的临床危重疾病。随着拯救重症脓毒症运动：重症脓毒症与脓毒症性休克治疗国际指南（Surviving Sepsis Campaign，SSC）的推出及在临床的实施，重症脓毒症病死率呈现逐年降低的趋势。提高SSC指南的依从性是促进指南的推广并改善重症脓毒症患者预后的重要措施，因此，SSC指南集束化治疗的流程化、核查表的实施、执行力的提高、临床团队的结构与合作和ICU资源的配比等措施是改善指南的依从性的重要手段，从而推进SSC指南在临床的广泛应用。
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外源性一氧化碳释放分子2对脂多糖刺激人中性粒细胞杀菌功能的调控作用及其机制
目的 探讨外源性一氧化碳释放分子2(CORM-2)对脂多糖(LPS)刺激人中性粒细胞杀菌功能的调控作用及其机制.方法 采集1名健康成年志愿者的静脉血,分离出中性粒细胞后,按随机数字表法分为正常对照组、LPS组、LPS+10 μmol/L CORM-2组、LPS+50 μmol/LCORM-2组、LPS+无活性CORM-2 (iCORM-2)组.正常对照组不进行任何处理;LPS组采用1 μg/ml的LPS刺激;LPS+10 μmol/L CORM-2组、LPS+50 μmol/L CORM-2组、LPS+iCORM-2组在采用上述相同剂量LPS刺激的同时,分别采用10 μmol/L CORM-2、50 μmol/L CORM-2、50μmol/L iCORM-2进行干预,常规培养1h后检测相关指标.用琼脂糖趋化模型检测中性粒细胞的趋化功能,流式细胞仪检测细胞颗粒释放及吞噬功能,酶联免疫吸附试验(ELISA)监测中性粒细胞颗粒释放功能的改变,蛋白质印迹法检测磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路蛋白Akt磷酸化的表达水平.以上指标均重复测定3次,对数据行单因素方差分析、SNK检验.结果 正常对照组、LPS组、LPS+10 μmol/L CORM-2组、LPS+50 μmol/L CORM-2组、LPS+iCORM-2组细胞的趋化距离分别为(2241.33±67.30)、(919.00±55.02)、(1784.33±17.79)、(2202.33±91.69)、(1000.00±55.02) μm,LPS组细胞趋化距离较正常对照组明显降低(P＜0.01);LPS组和LPS+iCORM-2组细胞的迁移距离较正常对照组明显降低(P＜0.05);LPS+10 μmol/LCORM-2组和LPS+50 μmol/L CORM-2组细胞迁移距离较LPS组明显增加(P＜0.01);LPS+iCORM-2组细胞细胞迁移距离与LPS组相近(P＞0.05).对于中性粒细胞四级颗粒的释放研究,LPS刺激后中性粒细胞的颗粒释放均发生了明显的增加,而使用10 μmol/L与50 μmol/L CORM-2干预后,中性粒细胞的颗粒释放均得到明显抑制(P＜0.01);使用50 μmol/L iCORM-2干预后中性粒细胞颗粒释放与LPS组相近(P＞0.05).用LPS刺激后中性粒细胞Phagocytosis平均荧光强度较正常对照组升高(P＜0.05);而使用10 μmol/L与50 μmol/L CORM-2干预后中性粒细胞Phagocytosis平均荧光强度较LPS组明显增高(P＜0.01);使用50 μmol/L iCORM-2干预后中性粒细胞Phagocytosis平均荧光强度为与LPS组相近(P＞0.05).LPS刺激后中性粒细胞蛋白Akt磷酸化与总Akt比值灰度扫描值比值与正常对照组相近(P＞0.05);而使用10 μmol/L与50 μmol/LCORM-2干预后中性粒细胞蛋白Akt磷酸化与总Akt比值灰度扫描值比值较正常对照组、LPS组明显增高(P＜ 0.05);使用50 μmol/L iCORM-2干预后中性粒细胞蛋白Akt磷酸化与总Akt比值灰度扫描值比值与LPS组相近(P＞0.05).结论 CORM-2干预可以明显增加LPS刺激后中性粒细胞的早期凋亡,恢复中性粒细胞的趋化功能,并促进中性粒细胞的吞噬功能.CORM-2调控LPS刺激后中性粒细胞凋亡与吞噬功能,其机制可能与CORM-2促进磷酸化Akt有关.
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脓毒症大鼠血清高迁移率族蛋白B1、Toll样受体4时间-浓度变化关系研究
目的 检测不同时间点脓毒症大鼠血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及Toll样受体4(TLR4)浓度,探讨脓毒症炎症反应的可能机制,寻找脓毒症早期诊断的潜在生物标志物.方法 以盲肠结扎穿孔(CLP)法构建脓毒症大鼠模型,随机分为CLP组,HMGB1干预组,TLR4干预组,以假手术组(麻醉后开腹翻动盲肠后关腹)及空白组(不做任何处理的正常大鼠)为对照.于CLP术后2、4、8、12、24、48 h以酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测试验动物血清HMGB1及TLR4蛋白浓度,分析其时间-浓度关系.结果 CLP组各检测时间点血清HMGB1浓度较空白组及假手术组明显升高(P<0.05),于24 h达峰;予以HMGB1干预后,相比CLP组,其在术后4 h开始发挥作用,明显降低血清HMGB1浓度(P<0.05);予以TLR4干预,相比CLP组,其在术后2～24 h内明显降低血清HMGB1浓度(P<0.05),相比HMGB1干预组,TLR4抑制发挥作用开始时间更早(2 h,P<0.05),作用更强(12、24 h,P<0.05).血清TLR4蛋白浓度在CLP组呈双峰表达(8、24 h,P<0.05);予以HMGB1干预,相比CLP组,其血清TLR4表达呈单峰(8 h,P<0.05);予以TLR4干预,其血清TLR4变化较为复杂,再次呈现双峰状,峰值提前且增加(4、12 h,P<0.05).结论 HMGB1可能通过TLR4信号通路发挥作用,脓毒症炎症级联反应、炎性细胞因子释放等信号转导通路是复杂的、相互交织的"cross-link"系统,单一改变某个/某些个信号转录调节因子作用有限.
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胸腺肽α1对脓毒症大鼠模型的Th17和Treg淋巴细胞功能性极化的效应研究
目的 探讨胸腺肽α1对脓毒症的Th17和Treg淋巴细胞的极化效应,了解其改善脓毒症免疫抑制的作用机制.方法 建立盲肠结扎穿孔(CLP)的脓毒症大鼠模型,共29只大鼠分为5个实验组,分别是正常组(5只)、假手术组(5只)、CLP组(6只)、CLP+0.9％NaCl(NS)组(6只)和CLP+胸腺肽α1治疗组(7只)进行以下实验:(1)检测并对比正常组、假手术组和CLP组术后6 h的Th17/Treg淋巴细胞的表达情况,探讨脓毒症时Th17/Treg淋巴细胞的功能性极化情况;(2)检测并对比正常组、CLP组、CLP+NS组和CLP+胸腺肽α1治疗组处理后6 h的Th17/Treg淋巴细胞的表达情况,探讨胸腺肽α1对脓毒症的Th17/Treg淋巴细胞功能性极化的治疗效应;(3)分析CLP组(10只)与CLP+胸腺肽α1治疗组(10只)的生存时间,了解胸腺肽α1对脓毒症大鼠模型的生存效应.结果 (1)对比正常组,CLP术后6 h的Th17淋巴细胞(占总淋巴细胞的百分比,占LN％)降低(0.15 vs3.47,P=0.018),差异有统计学意义.(2)CLP+胸腺肽α1治疗组的Th17淋巴细胞(占LN％)高于CLP+NS组(1.69 vs0.16,P=0.034)和CLP组(1.69 vs0.15,P=0.033),差异有统计学意义,低于正常组(1.69 vs3.47,P=0.189),但差异无统计学意义;Treg淋巴细胞(占LN％)均高于CLP+NS组(7.34 vs3.64,P=0.016)、CLP组(7.34 vs3.41,P=0.012)和正常组(7.34 vs 4.03,P=0.038),差异有统计学意义.(3)CLP+胸腺肽α1治疗组的平均生存时间(2.40 d vs1.85 d)、24 h生存率(80％vs70％)和48 h生存率(60％vs40％)都高于CLP组,但差异无统计学意义(P=0.376).结论 1.在脓毒症大鼠模型中,Th17淋巴细胞极化下降可能为脓毒症早期免疫抑制的主要表现;2.胸腺肽α1在脓毒症大鼠模型中,可明显增加Th17淋巴细胞和Treg淋巴细胞的功能性极化,而对脓毒症大鼠模型的生存率则无显著影响.
