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盐酸雷洛昔芬的合成改进
目的:优化盐酸雷洛昔芬的合成路线.方法:以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为起始原料,经取代反应,环合反应得到6-甲氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)苯并[b]噻吩,再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐发生Friedel-Crafts反应,然后发生脱甲基反应,后经成盐反应,共5步主要反应制得目标产物.结果:目标化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.结论:本方法反应条件温和,操作简便,并且提高了产率.
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循证医学与绝经后骨质疏松症防治药物的选择
本期发表了<盐酸雷洛昔芬对绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标和血脂的影响>一文.这是一篇在骨质疏松防治领域中有重要意义的文章.
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右归饮对去势雌性小鼠骨质疏松的治疗作用
目的 探讨右归饮对去势雌性小鼠骨质疏松的影响,并对其作用机制进行研究.方法 将C57BL/6雌性小鼠去卵巢手术模拟骨质疏松症,饲养12周后,分别分为假手术组、模型组、雷洛昔芬组、右归饮组,每组各9只,模型组、假手术组ig生理盐水,右归饮组ig右归饮溶液.雷洛昔芬组ig盐酸雷洛昔芬溶液10 mg/kg.每天每只均给药0.2 mL,连续给药5周,眼球取血,测定血清中生化指标和钙、磷水平;将动物处死,测定骨形态计量指标和做Micro-CT.分离并培养骨内间充质干细胞,测定细胞的增殖和分化.结果 与模型组比较,右归饮组的骨密度、骨体积分数、骨小梁平均厚度、骨小梁数量均显著升高,骨表面积/骨体积和骨小梁分离度均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05).右归饮组I型胶原氨基端前肽(P1NP)水平较模型组显著升高(P<0.05),胶原羧基端(CTx)水平比模型组略高一点,差异均无统计学意义.右归饮组钙、磷水平与模型组各指标之间的差异均无统计学意义.与模型组比较,右归饮组细胞呈增长趋势,但增长率较其他组相对较低(P<0.01),倍数变化显著升高(P<0.01).结论 右归饮对去势雌性小鼠骨质疏松有治疗作用,可能是通过促进间充质干细胞分化成成骨细胞,从而刺激骨形成,达到有效抑制小鼠骨的丢失.
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盐酸雷洛昔芬片治疗围绝经期乳腺增生疗效观察
目的 观察盐酸雷洛昔芬片治疗围绝经期乳腺增生的临床效果.方法 选取2012年1月-2016年5月医院门诊收治的围绝经期增生患者80例,使用统计软件按照1:1比例随机分为治疗组和对照组各40例.治疗组40例给予盐酸雷洛昔芬片,对照组36例(4例因不良反应严重而停药)给予枸橼酸他莫昔芬片.治疗后观察2组患者临床疗效及不良反应情况.结果 治疗组的总有效率为92.5%高于对照组的50.0%,差异有统计学意义(P<0.05).治疗组的不良反应发生率为2.5%低于对照组的25.0%,差异有统计学意义(χ2=10.196,P<0.05).结论 盐酸雷洛昔芬片治疗围绝经期期乳腺增生疗效显著,经济实用,顺应性好,值得临床推广.
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高效液相色谱法测定盐酸雷洛昔芬含量
目的用高效液相色谱法测定盐酸雷洛昔芬的含量.方法采用ODS柱,流动相为乙腈-0.01 mol/L十二烷基硫酸钠溶液(体积比55∶45,冰醋酸调节pH值至4.0),在波长286 nm检测.结果测定了盐酸雷洛昔芬的含量,平均含量为99.9%(RSD=0.46%,n=3).样品进样量在0.5～2.5 μg内,与峰面积具有良好的线性关系,线性回归方程为:A=-0.31+203.03*W,r=0.999 7.结论本测定方法灵敏、准确,重现性好,适用于盐酸雷洛昔芬及其制剂的常规分析.
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盐酸雷洛昔芬的合成
目的合成选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬.方法以3-甲氧基苯硫酚(Ⅰ)和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(Ⅱ)为起始原料,经7步主反应合成盐酸雷洛昔芬.结果与结论合成了盐酸雷洛昔芬,总收率为10.0%,其结构经MS、 1H-NMR、 13C-NMR确证.
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3种方案治疗绝经后骨质疏松疗效观察
目的:探讨3种不同方案治疗绝经后妇女骨质疏松的临床疗效.方法:将绝经后伴骨量减少妇女110例,随机分成3组.A组36例,钙尔奇D 1 200 mg/d+骨化三醇0.25μg/bid;B组39例,钙尔奇D 1 200 mg/d+骨化三醇0.25 μg/bid+替勃龙1.25 mg/d;C组35例,钙尔奇D 1200 mg/d+骨化三醇0.25 μg/bid+盐酸雷洛昔芬60mg/d.3组妇女连续治疗1年.治疗前后测定腰椎第1～4节(L1-4)及股骨骨密度(BMD);同时检测血清骨碱性磷酸酶(BALP)及血清Ⅰ型前胶原肽(CTX)评价骨代谢指标.结果:①骨痛症状改善.3组妇女治疗1年后骨痛症状均得到改善,A、B、C组改善率分别为83%、92%、95%.②骨密度升高.3组妇女治疗后骨密度明显升高,分别与治疗前比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后1年B、C组妇女BMD均较A组显著升高,差异有统计学意义(P＜0.01),但B、C两组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05).③骨代谢指标.3组妇女治疗后BALP及CTX水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P＜0.05);3组间比较,治疗1年后血清CTX水平,B组较C组显著下降,差异有统计学意义(P＜0.01),B组较A组下降更为显著,差异有统计学意义(P＜0.000 1).结论:3种方案均可用于骨质疏松的治疗,降低骨转换、增加BMD、减少骨吸收.
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甲状旁腺素1-34对骨质疏松大鼠治疗作用的实验研究
目的探讨甲状旁腺素1-34(hPTH1-34) 对骨质疏松的治疗作用以及与血钙、磷、维生素D代谢和生长因子的关系.方法用摘除大鼠双侧卵巢的方式制备骨质疏松模型(OVX),实验动物分为4个组:模型对照组 (OVX组,摘除大鼠双侧卵巢不作任何处理);hPTH1-34治疗组(PTH组,摘除大鼠双侧卵巢12 w后用hPTH1-34治疗8 w);盐酸雷洛昔芬治疗组(摘除大鼠双侧卵巢12 w后用雷洛昔芬治疗8 w);假手术组(Sham组,仅切除卵巢周围的脂肪组织约3 g,术后12 w纳入实验).应用HOLOGIC第4代双能X线4 500 W骨密度仪测大鼠腰椎、股骨上段骨密度值(BMD);以骨形态计量学测股骨骨小梁面积、矿化沉积率;用ELISA法测定血清IGF-1水平和血清25-OH VitD浓度以及血淋巴细胞VitD受体(VDR)含量.结果 hPTH1-34治疗组、盐酸雷洛昔芬治疗组均较OVX组腰椎、股骨上段骨密度增高,组间比较差异有显著性(P<0.01).hPTH1-34治疗组较盐酸雷洛昔芬治疗组股骨上段骨密度增高,两组之间差异有显著性(P<0.01).hPTH1-34治疗组骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高.hPTH1-34治疗组、盐酸雷洛昔芬治疗组血清IGF-1浓度值、血清25-OH VitD浓度值升高,与OVX组比较差异有显著性(P<0.01).各组血淋巴细胞VDR含量无明显变化,与OVX组比较差异无显著性(P>0.05).结论 hPTH1-34能够预防腰椎、股骨上段骨密度丢失,使骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高并且血清IGF-1及血清25-OH VitD浓度值升高,但对VDR含量无明显作用.
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盐酸雷洛昔芬中溶剂残留量的毛细管柱顶空进样法测定
采用毛细管柱顶空进样法,以二噁烷为内标,同时测量盐酸雷洛昔芬中甲醇、四氢呋喃、二氯乙烷、吡啶及甲苯等5种溶剂的残留量.5种溶剂的平均回收率分别为99.2%(RSD 0.8%)、99.2%(RSD 0.7%)、99.4%(RSD 0.7%)、100.4%(RSD 0.9%)、99.8%(RSD 0.3%);线性范围分别为1.6～32.6、0.44～8.86、0.66～13.2、9.83～88.47和0.43～8.67 μg/ml.
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选择性雌激素受体调节剂在脑缺血中的神经保护作用
他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬等选择性雌激素受体调节剂能通过抗炎、抗氧化应激、抑制谷氨酸兴奋毒性等机制减少神经元死亡,在脑缺血中发挥神经保护作用,有可能成为治疗缺血性卒中的新型神经保护药.
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预防骨质疏松症药物盐酸雷洛昔芬的合成
[目的]探讨预防骨质疏松症药物盐酸雷洛昔芬的合成路线及工艺.[方法]参考文献报道的合成路线,以氯乙醇、哌啶、苯甲醚等为原料,经12步反应制得目的物.[结果]每步反应均经改进,总收率达4.99%,所得产品的熔点、元素分析、IR、1HNMR、13CNMR、MS等数据与文献报道一致.[结论]该合成路线工艺简便,原料易得,易于工业化生产.
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盐酸雷洛昔芬自微乳化给药系统处方的初步研究
目的：研究盐酸雷洛昔芬（ Raloxifene hydrochloride）自微乳制剂的处方。方法通过考察盐酸雷洛昔芬在各种辅料中的溶解度，对各种辅料的自乳化性能进行筛选；采用正交设计试验优化处方，分别以透光率、乳化速度、有无油层、药物溶解难易程度及三相混合是否分层为评价指标，确定佳的油相，乳化剂，助乳化剂组合。结果盐酸雷洛昔芬在乙酸乙酯、辛酸／癸酸三甘油酯（ GTCC）、丙二醇单辛酸酯（ CAPRYOL 90）中的溶解度为：13．82±0．94μg? mL －1、43．25±3．76μg? mL－1、157．1±2．28μg? mL －1；在乳化剂吐温－85、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH（ Cremo－phor－RH）、吐温－80中的溶解度为627．2±24．3μg? mL－1、693．3±20．6μg? mL －1、878．7±8．56μg? mL－1；在助乳化剂聚乙二醇－400（ PEG－400）、1，2－丙二醇、二乙二醇单乙醚（Transcutol P）中的溶解度分别为965．4±0．37μg? mL－1、858．0±0．91μg? mL －1、2869．0±0．37μg? mL －1。盐酸雷洛昔芬自微乳剂组成：盐酸雷诺昔芬、乙酸乙酯、Cremophor－RH40、Transcutol P，优化的处方为盐酸雷洛昔芬5mg，乙酸乙酯0．15g，Cremo－phor－RH400．15g，Transcutol P 0．15g，平均粒径为8．99nm，分散系数为0．377。结论盐酸雷洛昔芬自微乳制备简单，性质稳定，质量易控，有良好的自乳化能力。
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RP-HPLC法测定盐酸雷洛昔芬的含量
盐酸雷洛昔芬(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯骈b噻吩-3-基4-2-(1-哌啶基)乙氧基苯基]甲酮盐酸盐)(raloxifene hydrochloride)为美国礼来公司首先研究开发用于治疗骨质疏松症的新药,临床使用有片剂及胶囊剂等口服剂型.目前我国没有进口,属于二类新药.本文建立了用高效液相色谱法进行盐酸雷洛昔芬的含量测定方法,方法准确可靠,重现性好.可用于雷洛昔芬及其制剂1,2的含量测定.
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RP-HPLC法测定盐酸雷洛昔芬的含量
目的建立测定盐酸雷洛昔芬含量的RP-HPLC方法.方法:色谱柱为Nova-Pak C18(150×3.9 mm,4 μm),流动相为乙腈:0.05 mol/L醋酸铵缓冲液(pH4.0±0.1)(43:57),流速1.0 ml/min,检测波长为289 nm,采用外标法,并将样品测定结果与非水滴定法进行比较.结果盐酸雷洛昔芬在5～50μg/ml浓度范围内呈良好的线性关系(r=0.9999),平均回收率(n=9)为(100.35±0.15)%;样品含量测定结果与非水滴定法基本一致.结论方法简便、准确、精密度好,可用于盐酸雷洛昔芬的质量控制.
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盐酸雷洛昔芬自微乳在小鼠体内的组织分布
目的研究灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳后小鼠体内的组织分布情况.方法分别按照100 mg/kg灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳与市售片剂,采用HPLC法测定小鼠各组织(心、肝、脾、肺、肾)中盐酸雷洛昔芬的浓度,用DAS 2.0药动学软件计算比较自微乳和市售片剂的组织分布特点;用靶向效率、相对摄取率和相对靶向效率3个指标评价盐酸雷洛昔芬自微乳的靶向性.结果与市售片剂相比,自微乳在各组织均有不同程度增加,其中在体内药物浓度分布趋势为肝>肾>肺>脾>心,肾的相对摄取率为7.36,相对靶向效率为3.12.结论与市售片剂相比,盐酸雷洛昔芬制成自微乳后,体内组织分布广泛,对肾的靶向性强.
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盐酸雷洛昔芬平衡溶解度与表观油水分配系数的测定
目的 测定盐酸雷洛昔芬的平衡溶解度以及表观油水分配系数,为药物新剂型设计与研究提供基础.方法 采用饱和溶液法和摇瓶法测定盐酸雷洛昔芬在蒸馏水和pH 2.0～9.0磷酸盐缓冲液的平衡溶解度及其在正辛醇-水/磷酸盐缓冲液体系中的表观油水分配系数.结果 37℃时,盐酸雷洛昔芬在水中溶解度为(3.941±0.06) μg/mL,在pH 2.0～9.0缓冲液中,平衡溶解度随pH值升高而减小;盐酸雷洛昔芬在正辛醇-水体系中表观油水分配系数(P)为(17.261±2.84),lgP=1.24;在正辛醇-缓冲液体系中,P值随pH值升高而增大.结论 本文建立的测定方法简单可行,盐酸雷洛昔芬不溶于水,且pH值影响平衡溶解度和表观油水分配系数.
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选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成
以α-溴代对甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料,经缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤合成盐酸雷洛昔芬,总收率达49.2%.该制备方法反应条件温和,原料易得,适合大规模生产.所得到标题化合物的结构经1H-NMR、MS、IR和元素分析确证.
关键词： 选择性雌激素受体调节剂 盐酸雷洛昔芬 合成 -
盐酸雷洛昔芬胶囊的制备及其质量标准研究
目的:建立盐酸雷洛昔芬胶囊的制备工艺及质量标准.方法:筛选辅料,确定处方的组成,制备盐酸雷洛昔芬胶囊,并建立紫外分光光度法测定盐酸雷洛昔芬的含量,制定其质量标准.结果:使用微晶纤维素及羧甲淀粉钠作为本胶囊的主要辅料,45 min溶出度为(94.60±3.14)%、(96.32±2.33)%、(96.75±2.14)%;雷洛昔芬的平均回收率为99.32%, RSD为0.89%.结论:该制剂制备工艺简单、稳定性好、质量控制方法简便、准确、精密度好,有较好的应用推广前景.
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蛇床子总香豆素对骨质疏松大鼠骨密度、骨形态计量学影响
目的 探讨蛇床子总香豆素对骨质疏松大鼠骨密度、骨形态计量学影响以及与血钙、磷、维生素D代谢和生长因子的关系.方法 制备骨质疏松大鼠模型(OVX).实验动物分为模型对照组(OVX组,摘除卵巢、不作大鼠处理)、蛇床子总香豆素治疗组(治疗组,摘除卵巢后用蛇床子总香豆素治疗)、盐酸雷洛昔芬治疗组(对照组,摘除卵巢后用雷洛昔芬治疗)、假手术组(Sham组,仅切除卵巢周围的脂肪组织).检测大鼠腰椎、股骨上段骨密度值(BMD)、股骨骨小梁面积、矿化沉积率、血清IGF-1和25-OH维生素D以及血淋巴细胞维生素D受体(VDR)含量.结果 治疗组、对照组均较OVX组腰椎、股骨上段骨密度增高,治疗组较对照组股骨上段骨密度增高.治疗组骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高.治疗组较对照组血清IGF-1浓度值、血清25-OH维生素D浓度值升高,与OVX组比较差异显著.各组血淋巴细胞BDR含量无明显变化,与OVX组相近(P＞0.05).结论 蛇床子总香豆素能够预防腰椎、股骨上段骨密度丢失,使骨小梁面积明显增加,矿化沉积率增高,且血清IGF-1及血清25-OH维生素D浓度值升高,但对VDR含量无明显影响.
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右归饮联合盐酸雷洛昔芬给药治疗小鼠骨质疏松症
目的 观察右归饮和盐酸雷洛昔芬联合给药对骨质疏松模型小鼠的治疗作用,并研究其作用机制.方法 将C57BL/6雌性小鼠切除卵巢制备骨质疏松模型,手术12周后将小鼠随机分为4组:模型组、右归饮(0.1g/只)组、盐酸雷洛昔芬(10mg/kg)组和联合给药(右归饮0.1g/只与盐酸雷洛昔芬10 mg/kg联合给药)组,另设假手术组,连续7周每天ig给药1次.给药结束后,将动物处死,Micro-CT测定骨密度和骨组织微形态,并测定骨形态计量指标——骨体积分数(BV/TV)、骨表面积/骨体积(B S/BV)、骨小梁的平均厚度(Tb.Th)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁分离度(Tb.Sp);试剂盒法测定血清中Ⅰ型胶原氨基端(P1NP)、胶原羧基端(CTx)水平;分离并培养骨髓间充质干细胞,体外培养7d,CCK-8法测定细胞增殖率,试剂盒法检测分化相关指标碱性磷酸酶(ALP)水平.结果 与模型组比较,右归饮组、盐酸雷洛昔芬组和联合给药组的骨密度、BV/TV、Tb.Th、Tb.N显著升高,BS/BV和Tb.Sp显著降低(P＜0.05);与盐酸雷洛昔芬组比较,联合给药组的BV/TV、Tb.Th、Tb.N显著升高,BS/BV和Tb.Sp显著降低(P＜0.05).联合给药组P1NP水平、细胞增殖率均显著高于其他各组(P＜0.05、0.01).ALP水平显著高于假手术组、模型组、盐酸雷洛昔芬组,显著低于右归饮组(P＜0.01).结论 在给药时间相同的前提下,右归饮和盐酸雷洛昔芬联合给药比单独给药更有效地抑制小鼠骨丢失,通过促进细胞的增殖和分化提高骨形成能力,达到增加骨密度、治疗骨质疏松的效果.
