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均匀设计在药物研究中的应用
均匀设计作为一种新型的数学统计方法在医药研究优选佳条件等方面应用越来越广.并从因素、水平的选择和方法上与正交设计法进行了比较,为今后广泛应用提供了参考意见.
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载银蒙脱石抗菌剂的制备及其抑菌性能
目的 研究载银蒙脱石的制备工艺条件及其抗菌性能.方法 通过离子交换法制备载银蒙脱石,按均匀设计安排实验和采用振荡瓶培养法和肉汤稀释法检测抗菌效果.结果 载银蒙脱石佳的制备工艺条件为:蒙脱石10.0 g、硝酸银0.764 g,在反应温度40℃条件下交换时间6 h.所制备出的载银蒙脱石载银量为质量分数3.40%.该载银蒙脱石对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的小抑菌浓度分别为400 mg/L和500 mg/L,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌小杀菌浓度均为1280 mg/L.结论 本研究优选出的制备工艺条件稳定,所制得的载银蒙脱石质量达到设计要求,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌性能.
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均匀设计法优选金银花水提液絮凝工艺的研究
目的：采用均匀设计方法优选金银花水提液的絮凝工艺。方法分别以药液浓缩比例、壳聚糖用量、絮凝液温度、絮凝液pH值4个因素为考察对象，以沉淀比和有效部位转移率为指标，采用均匀设计U6(64)优选金银花水提液的絮凝工艺。结果确定壳聚糖用量0.14%，絮凝液pH值为6，药液浓缩比例至1∶3，絮凝温度30℃为佳絮凝工艺。结论本絮凝工艺纯化效果良好，可代替传统的醇沉工艺。
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基于均匀设计的中药有效组分复方配伍研究
目的 探索基于均匀设计的中药抗氧化有效组分复方的研究分析方法.方法 采用均匀设计和改进小角回归分析,对甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷组成的中药组分复方不同配比体外清除DPPH自由基的作用进行研究.结果 通过分析获得了中药组分配伍清除DPPH的回归方程,优化组合后进行药效学验证,结果显示该中药组分配伍佳剂量组合为甘草总黄酮0.8 mg/ml、银杏叶提取物3.144 mg/ml、淫羊藿总黄酮0.024 mg/ml和黄芪总苷0.036 mg/ml.结论 上述中药组分配伍后能有效清除DPPH自由基;本实验采用的均匀设计结合改进小角回归分析适合"非线性、小样本"生物实验数据数据分析,为筛选评价抗氧化中药有效组分复方提供了合适的研究方法.
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复方退热栓提取纯化工艺优选
目的:本研究目的在于优选复方退热栓的提取纯化工艺.方法:以黄柏酮、梣酮以及总皂苷含量的综合评分为指标,采用L9(34)正交试验,考察乙醇用量、乙醇体积分数、提取次数、提取时间4种因素对提取工艺的影响;以各成分含量和除杂率的总评分为指标,采用U5(53)均匀设计,考察药液浓度、萃取次数及萃取剂的用量对纯化工艺的影响.结果:佳提取工艺为:加8倍量80%乙醇提取3次,每次l h,黄柏酮、梣酮、总皂苷的含量分别为2.22、0.85、26.38 mg·g-1;佳纯化工艺为:相对密度1.18(60℃)的浸膏,加等体积水饱和正丁醇萃取5次,纯化后各有效成分保留率均可达83%以上.结论:优化所得的提取纯化工艺可大限度的保留有效成分,并达到了较好的纯化效果,为确定复方退热栓的提取纯化工艺提供了科学依据.
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中药组分复方“BZL”的筛选及其对实验性脂肪肝大鼠的作用
目的：运用均匀设计方法，从“祛湿化瘀方”中的5个中药组分或成分中筛选出中药组分复方“BZL”，并验证其对实验性脂肪肝大鼠的作用疗效。方法：采用高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝模型，将“祛湿化瘀方”中5种有效组分或单体（绿原酸、栀子苷、姜黄素、虎杖苷、白术多糖）作为研究对象，运用均匀设计方法进行分组设计，并且灌胃给药4周，筛选指标为肝组织甘油三酯（TG）含量，通过均匀设计和回归分析而筛选出中药组分复方“BZL”方。再以同样的脂肪肝动物模型，用母方“祛湿化瘀方”和罗格列酮作为对照，测定实验大鼠的肝组织TG含量和血清ALT活性变化，观察其肝组织病理变化（HE染色和油红O染色），并进行Ridit分析，以此来验证其作用疗效。结果：经过筛选，从而得到回归方程：Y=15.083X1+5.321X2-5.186X3-16.157X4+9.35X5+17.667X3X4-8.422X1X2-6.617X3X5+16.571（X1绿原酸、X2虎杖苷、X3白术多糖、X4栀子苷、X5姜黄素），根据此方程，当绿原酸、白术多糖、栀子苷取大剂量时出现降TG佳效应，表明对肝组织TG含量抑制作用佳组分组合为白术多糖（X 3）、栀子苷（X 4）、绿原酸（X 1）组合（即“BZL方”）；在相同的高脂饮食诱导的脂肪肝大鼠模型中，筛选出的中药组分BZL均能可显著降低其肝组织TG含量和血清ALT活性（P约0.01），明显改善大鼠肝脏的脂肪变性。结论：通过均匀设计方法筛选出来的中药组分复方“BZL”方有显著防治高脂肪饮食诱导大鼠肝脂肪沉积和损伤的作用。
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治疗失眠中药小复方剂量优化研究
目的:采用均匀设计和综合评分法,对治疗失眠中药小复方进行剂量配比优化研究,借以筛选出安全有效的中药小复方,为后续中药新药研制提供候选药物.方法:①采用U7(76)均匀设计进行分组;②对延长戊巴比妥钠催眠小鼠睡眠时间的实验;③对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响实验;④小鼠急性毒性实验(LD50的测试);⑤综合评分法评价干预效应,确定佳剂量配比.结果:苦参和五味子作为筛选后确定的佳药物组合;两药的佳剂量配比关系为1:3.结论:采用均匀设计对治疗失眠的中药小复方进行3因素6水平的实验设计,综合评分法评价各剂量配比组的综合效应,确认兼顾收益与风险的苦参与五味子为佳组合,两药佳剂量配比为1:3,可将此方作为候选药物用于后续研发.
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均匀设计筛选理气活血中药提取物优化配伍的实验研究
目的：通过优化的均匀设计方法，以脂质代谢、血小板功能、血管活性物质和炎症因子等药理学指标，对理气活血中药配伍（简称气血并治方）水溶性提取物进行配伍配比，寻找和辨识其防治动脉粥样硬化的有效组分及佳配比。方法：将气血并治方水溶性提取物通过大孔树脂按照不同极性分为6组分，运用优化的均匀设计方法进行不同比例的配伍，观察各配伍组分对高脂血症模型大鼠的血脂水平、血小板聚集性、炎症因子和血管内皮因子的影响，比较其作用强度和作用环节的差异。结果：通过优化均匀设计的药理实验和统计分析，与模型组比较，气血并治方水溶性提取物的D组分（主要为芍药苷，约占49.12%）、E组分（主要为总黄酮，约占30.0%）配伍具有显著降低血清胆固醇和甘油三酯水平的作用（P<0.01），同时对血浆内皮素（ET）和血小板大聚集率有显著抑制作用（P<0.01）。方中F组分（主要为总酸，约占32.7%）具有抑制血清中白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平的作用（P<0.01）。结论：气血并治方中药水溶性提取物不同配伍可作用于机体的不同靶点或环节，其全方提取物的有效组分主要是芍药苷、黄酮类、总酸，佳比例约为1、1、1。
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均匀设计在中药小复方精选中的改良应用
方剂的药物构成、配伍关系和剂量配比关系,是影响和提高中医药临床疗效的瓶颈,是中医药现代化研究亟待突破的关键方法技术问题.当前,均匀设计方法的引入,提供了重要的方法学指导.不过,在中药小复方的上述研究中,完全照搬均匀设计方法,则难以得出比较客观的结论.本文就运用中药小复方普遍存在的关键问题和改良应用方法谈了具体的参考意见.
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治疗慢性胆囊炎中药小复方优化的思路与方法
目的:以治疗慢性胆囊炎中药小复方为例,探讨均匀设计与正交设计有机结合实施处方剂量配比和结构优化的思路与方法.方法:本文以特征性药效学指标为评价指标,采用均匀设计初步判定处方组成,进而利用正交设计对均匀设计优化结果进行取舍与确定.并依据不同因素自身及相互间交互作用F检验结果及各药性味主治理论,对复方内部的配伍关系加以科学诠释,对组方配伍结果做出合理判定.结果:筛选佳处方组成及比例为赤芍15g、X17g、枳壳13g、槟榔13g、当归1.8g.结论均匀设计与正交设计相结合,可以克服两者单独为用筛选处方时各自存在的不足,从而获得佳的筛选结果.
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多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用
介绍多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用,阐述了多目标优化技术在中药复方研究应用的思路与方法.其方案是以均匀设计法安排实验,综合主要目标法、虚拟目标法和约束条件法等多目标优化方法,以网格法作为优化算法实现复方药物筛选及优化,使多项药效指标都达到较好的平衡,从而取得佳复方配伍组合.本研究探索建立的基于均匀设计的多目标优化技术在药物复方研究中的应用,有助于解决中药复方药物配伍研究方法的关键技术问题,有助于释放出中药复方中潜在的巨大经济效益.
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中药细辛自身活性组分配比优化研究
目的 筛选细辛不同活性组分佳配比.方法 以止咳、平喘为效应指标,采用均匀设计对中药细辛水煎提取物、乙酸乙酯提取物、正己烷提取物、挥发油4种组分进行配比研究;并对比分析优化前后止痛活性.以止咳、平喘、止痛效果为指标,对优化结果进行对比验证,确证理论优化结果的可靠性.结果 筛选出水煎提取、乙酸乙酯提取、正己烷提取3个提取物进行配比,生药比为10.5 g:21.0 g:7.87 g,约等于4:8:3;另配比后,与传统水煎剂比较,细辛止咳特性明显增强(P＜0.05),平喘及止痛效果有所改变,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 细辛自身组成优化配比后,中药药效学指标发生改变,提示中药自身活性变化与其物质基础改变有关.
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正交和均匀设计对四物汤配伍体外抗LPO作用比较
目的:比较正交设计和均匀设计研究中医方剂配伍规律的实验结果.方法:选用试验次数相当的正交和均匀设计表及变异系数较小的体外实验方法,研究四物汤抗LP0作用的配伍规律.结果:两种试验设计的回归方程及相关参数基本一致且显著相关.
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开心散各组分体外抗脂质过氧化的研究
目的:研究开心散及其各成分(人参、远志、石菖蒲和茯苓)的体外抗氧化作用,并对其有效成分进行研究,寻找佳配比.方法:研究开心散的体外抗脂质过氧化(LPO)作用,再选用均匀设计和正交设计,研究开心散体外抗LPO作用的配伍规律,找出其中的有效成分,并对其有效成分进行研究.结果:选用320、160、40 mg/mL三个剂量组,通过与阴性对照组比较,发现开心散具有降LPO的作用,其中高剂量组和低剂量组抗LPO作用更明显,但3个剂量组与维生素E组比较后提示开心散抗LPO的作用不如维生素E;应用U10*(108)设计对开心散进行研究,发现四个组成成分中远志具有抗LPO的作用,而茯苓的作用则正好相反,其它成分作用不显著,而通过L12(211)设计验证,仅远志具有较明显的抗LPO作用;另对远志与维生素E比较后发现,0.5 g/mL远志与10 mg/L维生素E的抗LPO作用相当.结论:开心散具有降LPO的作用,其中起作用的为远志.
关键词： 开心散 体外抗脂质过氧化作用 均匀设计 正交设计 远志 -
均匀设计法筛选中药醒神方的药物用量
目的:确定中药醒神方2种主要成分的佳用量.方法:应用均匀设计处理手段与药效学实验(戊巴比妥催眠实验、小鼠转棒疲劳实验)相结合的方法对中药醒神方中各味药用量进行筛选.结果:醒神方中人参茎叶总皂苷、绿茶提取物的佳量分别为14.19、2.86mg/20g,能明显减少戊巴比妥所致小鼠睡眠时间,延长小鼠转棒耐力时间.验证实验证明,中药醒神方有对抗中枢及身躯体疲劳的作用.结论:应用均匀设计、数理统计与药效学分析相结合的方法确定复方药用量的方法是可行的.
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决明子和山楂组分配伍对兔肝细胞膜高密度脂蛋白受体活性的影响
目的:观察决明子蒽醌苷与山楂总三萜酸配伍对实验性高血脂症兔血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol LDL-C)及肝细胞膜高密度脂蛋白受体(high density lipoprotein receptor HDLR)活性的影响.方法:雄性新西兰兔高脂饲养2周形成实验性高血脂症,继续给予高脂饮食,然后采用均匀设计法,分别给予决明子和山楂有效部位不同的比例配伍灌服,4周后高脂给量减半,继续服药至6周,免疫比浊法测定血清LDL-C变化,以125I标记的兔HDL3作为配体,用放射受体分析法对肝细胞膜HDLR活性进行测定.结果:决明子蒽醌苷与山楂总三萜酸按1:2.63配伍,可使血清LDL-C含量明显降低(P<0.01),肝细胞膜HDLR活性增加(P<0.05).结论:决明子蒽醌苷与山楂总三萜酸佳配比降低高血脂兔血清LDL-C的作用明显强于单一组分及原药对配伍,对肝细胞膜HDLR的影响呈现以受体数目显著增加为特征的受体结合活性升高.
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支持向量回归等6种方法用于均匀设计优化的比较研究
目的:比较多元线性回归、逐步多元回归(SMR)、BP网络(BPNN)、基于遗传算法的BPNN(GA-BPNN)、支持向量回归(SVR)和小二乘SVR(LS-SVR)6种方法用于均匀设计(UD)优化的效果.方法:以某uD实验数据为研究载体,采用平均绝对百分比误差等为评价指标,对6种方法进行了精度、泛化能力及优化效率等的评价.结果:SMR方法简洁,需时少;BPNN稳健性较差,GA-BPNN性能较BPNN大为提高;SVR准确度高,泛化能力强,优于其他方法.结论:SMR、GA-BPNN、SVR和LS-SVR4法均可较好地用于该载体的优化;对于变量较少、非线性不复杂而精度要求不苛刻时的uD优化,宜用SMR;而对于变量较多、非线性较为复杂而精度要求较高时,SVR较宜,其次GA-BPNN和LS-SVM.
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均匀设计法用于乳腺增生动物模型复制的研究
目的:规范雌二醇联合黄体酮的乳腺增生造模方法.方法:引入均匀设计方法,通过不同实验方案复制乳腺增生动物模型,测量模型大鼠乳头直径和高度,乳腺组织HE染色,镜下观察乳腺导管数目、乳腺导管上皮组织层数及小叶腺泡数,评价造模程度.结果:与空白组比较,各实验组动物的乳头直径和高度均有明显增长,乳腺组织切片均有典型的乳腺增生现象,其中以第5,6组明显.结论:制模佳条件为苯甲酸雌二醇0.42 - 0.5 mg·kg,注射时间25～35 d,黄体酮剂量3～4.5mg·kg-1,注射时间为2～3 d,能达到较好的造模效果.
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清除致癌物多环芳烃的中药组分复方配伍研究
目的:基于均匀设计方法研究多种中药有效组分体外清除致癌物多环芳烃的佳配伍作用.方法:采用改进小角(least angle regression,LABS)回归分析,通过荧光光谱法进行甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷4个中药组分不同配比清除多环芳烃的作用研究.结果:通过LRAS回归分析获得了中药组分配伍清除多环芳烃的回归方程,优化组合后进行药效学验证,结果显示该中药组分配伍佳剂量组合为甘草总黄酮3.144 g·L-1、银杏叶提取物0.8g·L-1、淫羊藿总黄酮0.024 g·L-1和黄芪总苷0.036 g·L-1.结论:上述中药组分配伍后能有效清除致癌有害物质多环芳烃；本实验采用的均匀设计结合荧光光谱检测方法,为筛选评价中药组分配伍清除致癌物多环芳烃的作用提供了合适的研究方法.
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杜仲多糖的均匀设计法提取工艺分析
目的:明确杜仲皮中的多糖的提取方法和含量,为杜仲的进一步开发利用提供科学依据.方法:用均匀设计U6(64)表安排杜仲多糖的多因素多水平提取实验,确定杜仲多糖提取的数学模型,得出杜仲多糖率与各因素之间的回归关系,并推算佳工艺条件.结果:杜仲多糖提取的佳工艺条件为:杜仲皮粉末质量(g)与加入的水体积(mL)的配比(固液比)=1∶5,温度100℃,提取时间7 h,多糖的大得率为8.231%.结论:用U6(64)法得到的模型方程,可在设立的因素水平范围内给出杜仲多糖得率极大值,进而探讨各因素对杜仲多糖得率的影响机制.
