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奥氮平对谷氨酸功能低下的精神分裂症小鼠模型的作用
目的 观察奥氮平对谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性及前脉冲抑制(PPI)缺失的作用.方法 昆明种小鼠165只.(1)取36只小鼠分为4组:溶媒空白对照组(腹腔注射溶媒,以下简称对照组),3种奥氮平剂量(0.1 mg/kg体质量,0.2 mg/kg体质量,0.3 mg/kg体质量,腹腔注射)组,每组8～10只;观察奥氮平对小鼠探究行为和自主活动的影响.(2)取49只小鼠分为5组:对照组,地卓西平马来酸盐(MK-801)模型组(溶媒+MK-801,0.25 mg/kg体质量,腹腔注射),3种剂量(同上)奥氮平干预组(奥氮平+MK-801 0.25 mg/kg体质量,腹腔注射),每组9～10只;观察奥氮平对MK-801致小鼠自主活动增加的影响.(3)取80只小鼠分为8组:对照组,MK-801模型组(溶媒+MK-801,0.5 mg/kg体质量,腹腔注射),3种奥氮平剂量给药组(奥氮平+生理盐水,奥氮平剂量分别为0.3 mg/kg体质量,1 mg/kg体质量,3 mg/kg体质量),3种奥氮平剂量(同上)干预组(奥氮平+MK-801 0.5 mg/kg体质量,腹腔注射),每组10只;观察奥氮平对基线前脉冲抑制(PPI)及MK-801引起的PPI缺失的影响.结果 (1)与对照组比较,奥氮平剂量为0.2 mg/kg体质量和0.3mg/kg体质量时,小鼠的探究行为及自主活动总路程减少(P均＜0.05);但剂量为0.1 mg/kg时,对小鼠的探究行为(P=0.363)及自主活动(P=0.196)无影响.(2)奥氮平剂量为0.1～0.3 mg/kg体质量时,呈剂量依赖性抑制MK-801引起的自主活动增加(P均＜0.05).(3)奥氮平剂量为0.3～3mg/kg体质量时,对基线的PPI无影响(P均＞0.05),剂量为1～3 mg/kg时呈剂量依赖性修复了MK-801引起的PPI缺失(P均＜0.05).结论 奥氮平能够特异性地抑制谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性和PPI缺失,与奥氮平的临床药理作用一致.
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地卓西平马来酸盐致精神分裂症模型大鼠前额皮质核因子-κB及相关细胞因子基因表达分析
目的 分析地卓西平马来酸盐(MK-801)所致精神分裂症大鼠前额皮质核因子-κB(NF-κB)及相关细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)基因的表达,探讨其参与精神分裂症的病理学的可能机制.方法 20只雄性Sprague-Dawley大鼠完全随机法随机分为MK-801组(n=10,腹腔注射MK-801 0.6 ms/kg体质量)和对照组(n=10,腹腔注射生理盐水),动物行为分析系统记录分析大鼠90 min内自发活动,同时评定其刻板行为;继而断头取脑提取前额皮质核蛋白和mRNA,采用TransAM技术检测NF-κB活性,半定量聚合酶链反应法检测NF-κB、IL-1β、TNF-α基因mRNA的表达.结果 (1)与对照组自发活动(9677±400)cln、刻板行为0分相比,MK-801组大鼠自发活动[(21 309±1483)cm]增加(t=-23.947,P<0.001),刻板行为[(30.23±1.26)分]明显,(t=-75.998,P<0.001),有共济失调;(2)MK-801组大鼠前额皮质NF-κKB p65亚基蛋白活性比值(0.42±0.14)明显低于对照组(1.53±0.18);t=15.67,P<0.001.NF-κB p65亚基的mRNA相对表达量值(0.91±0.10)则高于对照组(0.65±0.11);t=-5.69,P<0.001.TNF-α(0.48±0.42)和IL-1β(0.36±0.07)基因的mRNA相对表达量值均明显低于对照组(0.73±0.09);t=7.92,t=6.28;P均<0.001;(3)MK-801组NF-κB p65亚基活性与自发活动呈正相关(r=0.71,P<0.01),与NF-κBp65亚基mRNA表达呈负相关(r=-0.76,P<0.01),与TNF-α和IL-1β的mRNA表达呈正相关(r=0.95,0.79,P均<0.01).对照组NF-κB p65亚基活性与TNF-α及IL-1β的mRNA表达均呈正相关(r=0.71,0.87,P均<0.05),与NF-κB p65亚基mRNA表达无相关性.结论 精神分裂症大鼠前额皮质NF-κB的活性受到抑制,且与精神分裂症样行为存在相关性,相关细胞因子的基因表达改变.NF-κB及相关细胞因子可能参与了精神分裂症大鼠的病理过程.
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地卓西平马来酸盐精神分裂症模型大鼠前额叶皮质与外周神经调节蛋白-1基因表达的关系
目的 了解SD大鼠神经调节蛋白-1(Nrg1)基因mRNA在地卓西平马来酸盐(MK-801)作用下的表达变化及氯氮平干预的影响,初步探讨Nrg1基因mRNA在大鼠前额叶皮质和外周表达变化关系.方法 采用MK-801对66只清洁级雄性SD大鼠建立大鼠精神分裂症模型,分为模型组(30只)、对照组(30只)和干预组(6只).采用SMART小动物行为视频分析系统测定3组大鼠的自发活动,并对大鼠刻板行为和共济失调等行为进行评分；应用实时荧光定量逆转录-聚合酶链反应同时检测不同时间点3组大鼠中枢前额叶皮质与外周血淋巴细胞Nrg1基因mRNA的表达水平.结果 3组大鼠自发活动结果、共济失调评分、刻板行为评分差异均有统计学意义(F=14.903,P=0.000;F =76.196,P=0.000;F =72.654,P=0.000).与对照组比较,模型组外周总Nrg1 mRNA(t=2.779,P=0.019)和前额叶皮质人神经调节蛋白(Hrg) mRNA(t=2.293,P=0.045)在药物作用90 min时表达增高,外周胶质生长因子(Ggf) mRNA在120m in时表达增高(t=2.728,P=0.035);在90 min时,干预组外周Ggf mRNA(F=4.484,P=0.030)表达低于模型组,模型组前额叶皮质HrgmRNA(F =4.238,P=0.035)的表达高于对照组和干预组,模型组和对照组前额叶皮质感觉-运动神经元衍生因子mRNA(F =4.739,P=0.025)的表达高于干预组.大鼠自身前额叶皮质与外周血淋巴细胞中总Nrg1 mRNA表达呈正相关(r=0.252,P=0.041).结论 MK-801可以影响部分Nrg1亚型mRNA表达,氯氮平能够部分减弱这种影响；大鼠总Nrg1 mRNA外周与前额叶皮质的表达具有一致性,外周血总Nrg1 mRNA表达情况可以在一定程度上反映前额叶皮质的变化.
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地卓西平马来酸盐对雄性大鼠自发活动和前脉冲抑制及再认记忆的影响
目的 观察急性腹腔注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)刘大鼠自发活动、感觉运动门控和物体再认记忆的影响,探讨MK-801模拟精神分裂症不同内表现型的适宜剂量.方法 成年雄性SD大鼠共104只,按照体质量采用分层随机化方法进行分组.(1)取SD大鼠48只,分为MK-801小剂量组、MK-801中剂量组、MK-801高剂量组和对照组,每组12只,观察不同剂量MK-801 (0.1、0.2、0.4 mg/kg)对大鼠自发活动的影响；(2)取SD大鼠32只,分为MK-801小剂量组、MK-801中剂量组、MK-801高剂量组和对照组,每组8只,观察不同剂量MK-801(0.1、0.2、0.4 mg/kg)对大鼠前脉冲抑制(PPI)的影响；(3)取SD大鼠24只,分为MK-801小剂量组和对照组,每组12只,观察小剂量MK-801 (0.1 mg/kg)对大鼠物体辨别测试的影响.结果 (1)中高剂量MK-801 (0.2,0.4 mg/kg)呈剂量依赖性诱导大鼠自发活动的增加以及PPI的损害(P＜0.05或P＜0.01),小剂量(0.1 mg/kg)组在自发活动和PPI上与对照组差异无统计学意义(P＞0.05).(2)小剂量MK-801组在物体辨别测试中对新物体的偏爱指数显著低于对照组[(57.79±10.66)％比(73.34±18.52)％,P＜0.05].结论 中高剂量MK-801可引起自发活动和感觉运动门控功能异常,而小剂量在排除运动系统异常的前提下可特异性地破坏大鼠的再认记忆,提示MK-801模拟精神分裂症的不同内表现型时应根据研究目的选择适宜剂量.
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利培酮对谷氨酸功能低下的精神分裂症小鼠模型的作用
目的观察第二代抗精神病药利培酮对地卓西平马来酸盐(MK-801)所致谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型的作用.方法昆明种雄性小鼠122只.(1)取32只小鼠,分为溶媒(腹腔注射溶媒)和不同剂量利培酮(腹腔注射0.025,0.050,0.075 mg/kg)4组,每组8只,观察利培酮对小鼠探究行为和自主活动的影响.(2)取50只小鼠分为5组,每组10只,分别为空白对照组(溶媒+溶媒)、MK-801模型组(腹腔注射溶媒+MK-801 0.25 mg/kg)和3个不同剂量的利培酮(方法同前)组(3组均含0.25 mg/kg的MK-801),观察利培酮对MK-801致小鼠自主活动增加的影响.(3)取40只小鼠分为5组,每组8只.给药方案同前,观察利培酮对MK-801引起的刻板行为的影响.结果(1)与溶媒组比较,利培酮剂量为0.050 mg/kg和0.075 mg/kg时,小鼠的探究行为和自主活动总路程减少(均P＜0.05和＜0.001);但低剂量(0.025 mg/kg)对小鼠的探究行为(P=0.093)和自主活动(P=0.263)的影响未达统计学意义.(2)利培酮(0.025～0.075 mg/kg)呈剂量依赖性地抑制由MK-801引起的自主活动增加和刻板行为(均P＜0.05).结论利培酮能特异性地抑制MK-801引起的行为改变.
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氯氮平对谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型的作用
目的 观察氯氮平对地卓西平马来酸盐(MK-801)所致谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型的高活动性及刻板行为的作用.方法 昆明种小鼠130只.(1)取34只小鼠分为4组:溶媒空白对照组(腹腔注射溶媒,以下简称对照组);3种氯氮平剂量(1.0,1.5,2.0 mg/kg体质量,腹腔注射)组;每组8～10只,观察氯氮平对小鼠探究行为和自主活动的影响.(2)取46只小鼠分为5组,分别为对照组、MK-801模型组(溶媒+MK-801,0.25 mg/kg体质量,腹腔注射)及3种剂量(同上)氯氮平组分别加MK-801(0.25 mg/kg体质量,腹腔注射),每组8～10只,观察氯氮平对MK-801致小鼠自主活动增加的影响.(3)取50只小鼠,每组10只,给药方案同"(2)",观察氯氮平对MK-801引起的刻板行为的影响.结果 (1)与对照组比较,氯氮平剂量为1.5 mg/kg体质量和2.0 mg/kg体质量时,小鼠的探究行为及自主活动总路程减少(P均＜0.001);但剂量为1.0 mg/kg时,对小鼠的探究行为及自主活动均无影响(P均＞0.05).(2)氯氮平剂量为1.0～2.0 mg/kg体质量时,呈剂量依赖性抑制由MK-801引起的自主活动增加(均P＜0.05).(3)氯氮平剂量为1.5～2.0 mg/kg体质量时,呈剂量依赖性抑制MK-801引起的刻板行为(均P＜0.05).但低剂量(1.0 mg/kg体质量)氯氮平对MK-801引起的刻板行为无明显影响(P＞0.05).结论 氯氮平对MK-801所致谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型不同脑区的作用有选择性,低剂量时抑制由中脑边缘、中脑皮质系统介导的高活动性,较高剂量时抑制由中脑边缘、中脑皮质系统及黑质纹状体系统控制的高活动性及刻板行为.
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运动神经元线粒体抑制后产生谷氨酸毒性损伤
目的 研究运动神经元病中线粒体损伤和谷氨酸兴奋毒性之间的关系.方法 取SD大鼠额叶中央前回部位做器官型脑片培养,加入丙二酸钠造成线粒体损伤,同时加入谷氨酸受体阻滞剂地佐环平(MK-801),分4组,浓度分别为0.025、0.050、0.075、0.100 mmol/L.用尼氏染色和抗神经丝重链免疫组织化学染色显示神经元的形态并进行计数;用丙二醛(MDA)检测试剂盒检测培养基中MDA的含量.结果 用丙二酸钠0、1、3、5、7 mmol/L处理1周后,脑片中运动神经元数目(个/脑片)呈剂量依赖性减少,分别为49.78±4.30、47.89±6.81、25.67±6.18、4.44±3.40、1.22±1.99.选择3 mmol/L丙二酸钠作为损伤组进行下一步实验.和损伤组相比,0.050、0.075、0.100 mmol/L MK-801组运动神经元数目(个/脑片)明显增加,分别为38.89±3.41、39.33±3.61、41.33±3.74,但三组之间差异无统计学意义,并且未达到正常组水平.正常组和3、5 mmol/L丙二酸钠组培养基中MDA含量(mmol/L)分别为13.47±0.49、15.87±0.74、20.52±0.74,在5 mmol/L丙二酸钠组中同时加入0.050 mmol/L MK-801,MDA含量下降至14.45±0.78,接近正常水平.结论 谷氨酸兴奋毒性参与慢性线粒体抑制导致的运动神经元损伤;在运动神经元病的发病机制中,线粒体损伤和谷氨酸兴奋毒性之间存在相互联系.
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β-arrestin1参与MK-801治疗帕金森病异动症的研究
目的 探讨MK-801缓解帕金森病(PD)异动症的治疗机制。方法 建立PD运动并发症大鼠模型，25只大鼠随机分为3组：异动症(LID)组10只、MK-801处理组10只、PD组5只，另设假手术组5只为对照组。观察MK-801治疗左旋多巴诱导的异动症大鼠模型的行为学变化，并采用免疫组织化学方法和Western blot印迹法检测大鼠纹状体区β-arrestin1的表达情况。结果 MK-801处理后，LID大鼠模型异常不自主运动评分降低和剂峰旋转行为减弱。免疫组织化学结果显示LID组损伤侧β-arrestin1阳性细胞指数[(2.95±0.44) ×104]明显较未损伤侧[(3.78 ±0.37)×104]降低，差异有统计学意义(t =5.415，P＜0.05)。Western blot结果显示，PD模型组损毁侧与未损毁侧纹状体区β-arrestin1含量比值为81.02％ ±2.23％；LID组(64.88％±3.10％)蛋白表达量进一步减少，与PD组比较，差异有统计学意义(t=9.47，P＜0.01)；而MK-801组蛋白表达量增高至89.26％±1.90％，与LID组相比，差异有统计学意义(t=14.82,P＜0.01)。结论 MK-801能缓解LID大鼠的行为学变化，其机制可能与β-arrestin1表达增多抑制了谷氨酸受体的过度活化有关。
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利培酮与氯氮平对MK-801致小鼠前脉冲抑制损害的作用比较
目的:观察和比较非典型抗精神病药利培酮与氯氮平对谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的前脉冲抑制(PPI)损害的影响,探讨二者可能的药理学作用差异.方法:昆明种小鼠以MK-801(0.5 mg·kg-1)诱导其PPI损害,观察利培酮(0.1,0.3,1.0 mg·kg-1)和氯氮平(1.0,3.0,5.0 mg·kg-1)对基线水平PPI以及MK-801损害后PPI的作用.结果:①利培酮剂量为0.1～1.0 mg·kg-1时,可剂量依赖性增强基线的PPI(均P<0.05),只有剂量为1.0 mg·kg-1时抑制了MK-801引起的PPI损害(P<0.05).②氯氮平剂量为1.0～5.0 mg·kg-1时,对基线PPI无影响(均P<0.05),而剂量为3.0～5.0 mg·kg-1时,可剂量依赖性阻断MK-801引起的PPI损害.结论:利培酮和氯氮平均能抑制MK-801模型组小鼠引起的PPI损害,但作用并不完全一致,氯氮平的作用更特异,这可能与它们不同的药理学机制有关.
关键词： 地卓西平马来酸盐 利培酮 氯氮平 前脉冲抑制(PPI) -
利培酮和消幻汤合并使用对谷氨酸功能低下致小鼠高活动性与偏好行为的影响
目的 初步探讨利培酮和消幻汤合并使用对谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性及偏好行为的影响.方法 昆明种小鼠70只随机分为五组,其中四组腹腔注射溶于生理盐水的地卓西平马来酸盐(MK-801)[(0.072 mg/mL,5 mL/(kg·d)]14 d,第5组作为空白组腹腔注射生理盐水作为相同干预.造模14 d后,利培酮组、消幻汤组、利培酮及消幻汤合并使用组(合并组),灌胃给予相应药物4周;模型组和空白组灌胃给予水作为安慰剂.同时采用自主活动仪、避暗仪、跳台仪分别观察五组的自主活动、偏好行为的变化.结果 模型组在第14天与空白组比较,自主活动次数有显著性增高[(36.8±16.2)次比(11.3±14.5)次,P＜0.05)];给药4周后各给药组的高活动性被抑制,各给药组与空白组比较差异无统计学意义(P＞ 0.05);各给药组的探究活动在造模时期和给药时期差异均无统计学意义(P＞0.05).偏好行为结果显示,合并组在给药结束时与造模结束时相比,小鼠的避暗和跳台潜伏期分别延长34.1、20.2 s(P＜ 0.05).结论 消幻汤和利培酮合并使用能抑制精神分裂症模型小鼠的自主性活动增多,并能延长偏好行为中损害记忆时间,对模型小鼠具有保护作用.
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地卓西平马来酸盐和牛磺酸对甲基汞致大鼠脑谷氨酸代谢的影响
目的 研究地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate,MK-801)和牛磺酸对大鼠甲基汞中毒所致的谷氨酸代谢紊乱的影响.方法 将健康清洁级Wistar大鼠40只按体重随机分为对照组、低剂甲基汞染毒组、高剂量甲基汞染毒组、MK-801+甲基汞染毒组和牛磺酸+甲基汞染毒组.,每组8只.对照组和低、高剂量甲基汞染毒组皮下注射生理盐水,MK-801+甲基汞染毒组和牛磺酸+甲基汞染毒组分别皮下注射0.3 μmol/kg MK-801和1 mmol/kg牛磺酸.注射2 h后,对照组腹腔注射0.9%生理盐水,低剂量甲基汞染毒组腹腔注射4 μmol/kg氯化甲基汞,高剂量甲基汞染毒组、MK-801+1131基汞染毒组和牛磺酸+甲基汞染毒组腹腔注射12 μmol/kg氯化甲基汞.连续进行4周,每周5天,每天染毒氯化甲基汞1次,每周一、三、五注射MK-801和牛磺酸.测定各组大鼠大脑皮质汞含量、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)含量以及谷氨酰胺合成酶(GS)和谷氨酰胺酶(PAG)活力.结果 与对照组比较,高、低剂甲基汞染毒组和MK-801+甲基汞染毒组、牛磺酸+甲基汞染毒组大鼠大脑皮质中汞含量均升高;高剂量甲基汞染毒组大鼠大脑皮质中Glu含量较高,GS活力较低;高、低剂量甲基汞染毒组大鼠大脑皮质中Gln含量较低,PAG活力较高,差异有统计学意义(P＜0.01).与高剂量甲基汞染毒组比较,MK-801+甲基汞染毒组和牛磺酸+甲基汞染毒组大鼠大脑皮质中汞含量无明显差异,Glu含量和PAG活力较低,Gin含量和GS活力较高,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 MK-801和牛磺酸对甲基汞所致大鼠谷氨酸代谢紊乱有一定的拮抗作用.
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帕利哌酮对抗青春期亚急性给予MK-801所致小鼠空间工作记忆的破坏作用
目的:考察新型抗精神病药帕利哌酮对青春期亚急性给予地卓西平马来酸盐(MK-801)引起小鼠空间工作记忆破坏的作用.方法:青春期雄性C57BL/6小鼠共64只.(1)取小鼠24只,随机分为对照组和MK-801组,每组12只.分别腹腔给予MK-801(0.1mg/kg)或溶媒连续14d,给药结束24h后在Morris水迷宫中进行空间工作记忆评定;(2)取小鼠40只,随机分为对照组、MK-801组、帕利哌酮组及干预组,每组10只.观察帕利哌酮(0.1mg/kg)对MK-801(0.1mg/kg)引起小鼠空间工作记忆功能异常的影响.结果:(1)与对照组相比,MK-801组小鼠样本试次与匹配试次逃避潜伏期及路程差值显著减少(P＜0.05),说明MK-801破坏了小鼠的空间工作记忆功能;(2)帕利哌酮显著逆转了MK-801对小鼠空间工作记忆的破坏作用(P＜0.05).结论:青春期亚急性注射MK-801可显著破坏小鼠空间工作记忆能力,且这一作用可被非典型抗精神病药帕利哌酮所逆转.
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MK-801对大鼠脑纹状体内 pCREB表达的影响及与学习记忆功能的关系
目的:观察 N-甲基- D-门冬氨酸 (NmethylDaspartate, NMDA) 受体拮抗剂 MK-801对电 Y迷宫中厌暗回避反射训练过程诱发的磷酸化环磷酸腺苷反应单元结合蛋白 (phospharylated cAMP responsive element binding protein, pCREB)表达的影响,探讨大鼠脑纹状体内 NMDA受体与 pCREB表达的关系. 方法: 10只雄性的成年 SD大鼠被分为 MK-801组和对照组,每组 5只 ,在电 Y迷宫训练后 MK-801 组接受腹膜腔内注射 MK-801(0.3 mg/kg), 对照组腹膜腔内注射等量生理盐水, 30 min后处死,然后采用免疫组化的方法比较两组纹状体内 pCREB表达的差异. 结果: MK-801组大鼠与对照组相比,其纹状体特别是边缘区内 pCREB的阳性表达明显减少. 结论: MK-801可抑制大鼠脑纹状体边缘区内 pCREB的阳性表达,提示边缘区的 NMDA受体与这种学习模式诱发的 pCREB表达有关.
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板党对模型小鼠兴奋性氨基酸的影响
目的 观察富硒板党对精神分裂症模型小鼠兴奋性氨基酸(EAA)的影响.方法 采用地卓西平马来酸盐(MK-801)建立谷氨酸功能低下精神分裂症模型小鼠,观察富硒板党对小鼠脑组织中谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、r-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)及超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的影响.结果 富硒板党对正常小鼠脑组织EAA含量无影响,可使MK-801所致谷氨酸功能低下精神分裂症模型小鼠脑组织的Glu、Asp、CAT含量降低,SOD活性增强.结论 富硒板党具有调节精神分裂症模型小鼠脑组织中EAA的代谢功能,从而发挥对脑组织的保护作用.
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丙泊酚和地卓西平马来酸盐逆转抑郁大鼠电休克后的Tau蛋白过度磷酸化
目的 比较丙治酚和地卓西平马来酸盐(MK-801)对抑郁大鼠电休克(ECT)后Tau蛋白过度磷酸化的影响及其机制.方法 将嗅球切除抑郁模型大鼠分入6组,每组8只:对照组大鼠予5 mL 0.9％氯化钠溶液腹腔内注射;MK-801组大鼠予5 mL MK-801 (10 mg/kg)腹腔内注射;MK-801+ECT组大鼠予5 mLMK-801 (10 mg/kg)腹腔内注射十施行1个疗程ECT;丙泊酚组大鼠予5 mL丙泊酚(200 mg/kg)腹腔内注射;丙泊酚+ ECT组大鼠予5 mL丙泊酚(200 mg/kg)腹腔内注射十施行1个疗程ECT;ECT组大鼠予5 mL0.9％氯化钠溶液腹腔内注射十施行1个疗程ECT.ECT后采用高效液相色谱法检测谷氨酸(Glu)在海马组织中的表达,免疫组织化学法和免疫印迹法检测p-A T8Ser202和糖原合成酶激酶(GSK)-3β1H8在海马组织中的表达.结果 ECT组、MK-801+ ECT组和丙泊酚+ECT组的Glu含量分别显著高于对照组、MK-801组和丙泊酚组(P值均＜0.01),丙泊酚组显著低于对照组(P＜0.01),丙泊酚+ECT组显著低于ECT组(P＜0.01),MK-801组与对照组间、MK-801+ ECT组与ECT组间的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).ECT组、MR-801+ECT组和丙泊酚+ECT组的p-AT 8sea02和GSK-3β1H8蛋白表达分别显著高于对照组、MK-801组和丙泊酚组(P值均＜0.01),MK-801组和丙泊酚组均显著低于对照组(P值均＜0.01),MK-801+ ECT组、丙泊酚+ECT组均显著低于ECT组(P值均＜0.05).结论 丙泊酚和MK-801可减缓ECT后Tau蛋白的过度磷酸化程度.
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不同剂量帕潘立酮治疗对精神分裂症发育模型大鼠行为学的影响
目的:通过围产期腹腔注射地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate,MK-801)建立精神分裂症(schizophrenia,SZ)发育大鼠模型,探讨不同剂量帕潘立酮(paliperidone,Pal)治疗对SZ发育模型大鼠行为学的影响.方法:将32只出生后7d(P7 d)的雄性SD仔鼠随机分为对照组、模型组、Pal低剂量组(0.03 mg/kg)、Pal高剂量组(0.3mg/kg),每组8只.模型组、Pal低剂量组、Pal高剂量组仔鼠腹腔注射0.2 mg/kg MK-801,一天1次,连续注射15d;对照组腹腔注射等体积生理盐水(NS).P45 d Pal治疗组大鼠腹腔注射0.03mg/kg或0.3 mg/kg Pal溶液,对照组和模型组接受等体积NS注射,一天2次,持续15 d.P60 d测试各组大鼠自发活动、社会交往、前脉冲抑制(pre-pulse inhibition,PPI)和Morris水迷宫等行为学指标.结果:与对照组比较,SZ发育模型大鼠自发活动总路程显著延长(P＜0.01)、社会交往时间显著减少(P＜0.01)、PPI显著降低(P＜0.01)、逃避潜伏期显著延长(P＜0.01)、而在目标象限游泳时间显著缩短(P＜0.01);不同剂量Pal重复处理可以不同程度改善MK-801诱导的行为学异常.结论:围产期MK-801重复处理可引起大鼠成年后自发活动增加、社交功能损害、PPI和空间学习记忆功能缺陷,Pal治疗可以不同程度改善MK-801诱导的上述行为损害.
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MK-801对急性脊髓损伤后细胞凋亡的影响
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种严重的神经系统疾患,临床常见,致残率高,给患者及社会带来很大危害.20世纪初,脊髓损伤的死亡率为50%,此后逐年下降,目前仍有6%的死亡率,虽然在降低死亡率方面有所改善,但在减轻病人神经损害程度上收效甚微[1].近年研究发现,MK-801(地卓西平马来酸盐)作为N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)的非竞争性拮抗剂,可明显减轻神经细胞损伤,改善神经系统功能[2].本文就MK-801对神经细胞凋亡的影响机制作一综述.
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MK-801在脊髓缺血再灌注损伤中的作用
目的研究大鼠脊髓缺血40 min和再灌注4 h脊髓组织兴奋性氨基酸(EAA)和细胞内Ca2+([Ca2+]i)的含量变化,及应用地卓西平马来酸盐(MK-801)对上述指标的影响.方法SD大鼠40只,随机分为假手术组、缺血40 min组、再灌注4 h组、MK-801治疗组(n=10).测定各组脊髓组织中谷氨酸(Glu)和[Ca2+]i含量,同时观察MK-801对上述指标的影响.结果缺血40 min组Glu含量明显降低,再灌注4 h组Glu含量降低更明显;[Ca2+]i的含量在缺血40 min组时有所升高,再灌注4 h组则明显升高;MK-801组能显著升高Glu含量和降低[Ca2+]i的含量.结论EAA的兴奋性神经毒性在脊髓缺血再灌注中发挥着重要的作用,MK-801对该神经毒性有明显的抑制作用.
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地卓西平马来酸盐腹腔注射对大脑中动脉闭塞大鼠神经功能的影响及其机制
目的 观察地卓西平马来酸盐(MK-801)腹腔注射对大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠神经功能的影响,并探讨其可能机制.方法 108只大鼠随机分为药物组、模型组、对照组各36只.药物组、模型组均制备MCAO模型,对照组只做手术暴露颈部动脉,结扎CCA,但不予线栓.制模后大鼠清醒后腹腔注射MK-801(用0.9％生理盐水配置成浓度为0.06 mg/mL的溶液),1次/d,给药14 d;模型组和对照组腹腔注射等量生理盐水.采用神经功能评分评价大鼠神经功能,ELISA法检测大脑皮质神经生长因子(NGF),免疫组化法检测大脑皮质巢蛋白(NES).结果 药物组制模3、7、14 d神经功能评分分别为(2.25±1.06)、(2.08±0.90)、(1.75±0.62)分,模型组分别为(2.58±0.90)、(2.67±0.89)、(2.58±0.79)分,对照组分别为0、0、0分,药物组、模型组各时点分别与对照组比较,药物组14 d与模型组比较,P均＜0.05.药物组制模3、7、14 d大脑皮质NGF OD值分别为0.068±0.007、0.083±0.021、0.081±0.019,模型组分别为0.043±0.008、0.059±0.007、0.035 ±0.003,对照组分别为0.062±0.004、0.061 ±0.002、0.060±0.003,药物组制模3、7、14 d及模型组制模3、14 d分别与对照组比较,药物组各时点分别与模型组比较,P均＜0.05.药物组制模3、7、14 d的NES IOD值分别为0.601±0.123、0.692±0.139、0.719±0.093,模型组分别为0.553±0.116、0.507±0.090、0.526±0.106,对照组分别为0.291 ±0.050、0.321±0.113、0.341±0.090,药物组、模型组各时点分别与对照组比较,药物组各时点分别与模型组比较,P均＜0.05.结论 MK-801可改善MCAO大鼠神经功能,其机制可能是通过增加大脑皮质内NGF、NES水平来实现.
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精神分裂症模型大鼠神经调节蛋白1基因的表达分析
目的 探讨地卓西平马来酸盐( dizocilpine maleate,MK801)精神分裂症大鼠外周血淋巴细胞与中枢不同脑区神经调节蛋白1基因表达变化及中枢与外周表达的一致性.方法 30只成年雄性SD大鼠随机分为3组,实验组(按100 μl/20g体质量分别于右后侧腹腔注射0.6mg/kg剂量的MK-801,又称模型组)、对照组1(不做任何处理)和对照组2(注射等体积生理盐水),每组各10只,应用半定量RT-PCR方法测定3组外周血及中枢前额叶区Nrg1mRNA表达水平,应用免疫组织化学方法测定中枢前额叶区、齿状回区及海马区Nrg1蛋白表达水平.结果 3组大鼠中枢及外周Nrg1mRNA表达均差异有显著性(中枢F=9.141,P=0.001；外周F=8.389,P=0.001),模型组(中枢:2.08 ±0.64；外周:1.43 ±0.46)高于两对照组(对照组1:中枢1.17 ±0.42,外周0.78±0.39;对照组2:中枢1.31±0.44,外周0.79±0.37),两对照组间差异无显著性；30只大鼠自身中枢与外周Nrg1 mRNA表达量存在正相关关系(r=0.597,P=0.000)；3组间前额叶区、齿状回区及海马区Nrg1蛋白表达差异有统计学意义(F值分别是:7.275,21.50,4.619；P值分别是:0.003,0.000,0.019),模型组(分别为7.71±2.55、11.67±1.83和10.18±2.08)高于两对照组(对照组1:4.89±1.06、7.53±1.14和7.10±2.52；对照组2:5.31±1.39、8.10±1.60和7.81±2.50),两对照组间差异无显著性.结论 MK801可以影响Nrg1基因表达变化,MK801精神分裂症动物模型Nrg1基因mRNA和蛋白表达水平升高,中枢与外周表达存在一致性改变.
