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MKK4与肿瘤关系的研究进展
目的:探讨MKK4基因与肿瘤关系的研究进展.方法:以MKK4和肿瘤为关键词,检索1989-2008年PubMed全文数据库和维普资讯-中国科技期刊数据库.纳入标准:1)MKK4基因结构及生物学特性的研究;2)MKK4与肿瘤发生发展关系的研究.粗选有76篇关于MKK4结构特点及其与肿瘤关系研究文章,根据纳入标准,精选45篇文献,后纳入分析27篇文献.结果:MKK4是MAPK信号转导通路的组成部分,能磷酸化并激活JNK通路和p38通路,将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,引起细胞的增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应.MKK4在肿瘤的形成发展过程中具有重要作用,有研究证实MKK4为肿瘤转移抑制基因或抑癌基因,对肿瘤有抑制作用.然而,也有研究证实MKK4为癌基因,有致肿瘤作用.结论:到目前为止,MKK4与肿瘤关系还存在许多争议,需要我们进一步时其进行认识.
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左归丸对庆大霉素诱导的肾损伤大鼠MKK4、MKK7、JNK的影响
目的:探讨左归丸对庆大霉素诱导的肾损伤大鼠MKK4、MKK7、JNK的影响.方法:将40只雄性Wistar大鼠随机分为空白对照组、模型组、SP600125组、左归丸组,对照组给予腹腔注射0.9%生理盐水2.5 ml·kg-1·d-1,模型组腹腔注射硫酸庆大霉素100 ml·kg-1·d-1,SP600125组左侧腹腔注射硫酸庆大霉素100 ml·kg-1·d-1,2 h后右侧腹腔注射SP600125 15 ml·kg-1·d-1,左归丸组腹腔注射硫酸庆大霉素100 ml·kg-1·d-1和灌胃左归丸水溶液2 g·200 g-1·d-1,4组大鼠连续给药10 d.第11天测量各组大鼠尿NAG酶、血Scr、血BUN等生化指标;HE染色观察各种大鼠肾脏病理状况;以免疫组化技术检测各组大鼠肾脏MKK4、MKK7、JNK的表达,并采用Image pro-Plus6.0图像分析软件半定量分析;以Western blot方法检测各组大鼠肾脏MKK4、MKK7、JNK蛋白的表达.结果:生化指标结果显示:与对照组比较,模型组的大鼠尿NAG酶、血Scr、血BUN值显著升高,差异具有统计学意义(P<0.01);与模型组比较,SP600125组与左归丸组生化指标得到改善,差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01).免疫组化结果显示:与对照组比较,模型组MKK4、MKK7、JNK在肾小管大量表达,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组比较,SP600125组与左归丸组表达少量,差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01).Western blot方法结果显示:模型组MKK4、MKK7、JNK蛋白灰度值较对照组明显升高(P<0.01),SP600125组与左归丸组较模型组灰度值下降(P<0.05).结论:左归丸对庆大霉素诱导肾损伤大鼠的保护作用可能与抑制MKK4、MKK7、JNK的表达有关.
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乳腺癌细胞株中MKK4的表达及其对细胞转移的影响和机理研究
目的:观察乳腺癌细胞株中MKK4蛋白的表达水平,研究MKK4蛋白表达对乳腺癌细胞运动能力及EMT标志物的影响,确定MKK4在肿瘤细胞EMT转化及肿瘤转移中的作用,为肿瘤转移机制研究提供一定的基础资料,为肿瘤防治奠定一定的理论基础.方法:通过体外细胞培养技术收集系列乳腺癌细胞株的培养裂解液,利用Western blot技术检测细胞培养裂解液中MKK4及EMT标志物的表达水平,构建MKK4表达水平与细胞转移能力的对应图；采用siRNA技术,干扰MKK4高表达乳腺癌细胞株MKK4的表达,Western blot技术观察MKK4低表达后,EMT标忠物的变化,同时,构建MKK4质粒,转染MKK4低表达乳腺癌细胞株,Western blot技术观察MKK4高表达后,EMT标志物的变化.并采用MTT法、Transwell、划痕法观察MKK4高表达后细胞增殖、运动、迁移等能力的变化.结果:乳腺癌细胞株中MKK4蛋白的表达水平与乳腺癌细胞运动能力有一定的相关性,并与EMT标志物的表达具有相关性,MKK4蛋白表达越高,细胞运动能力越差.干扰或转染技术影响乳腺癌细胞株中MKK4的表达后,细胞EMT标志物的表达也相应变化,乳腺癌细胞株中MKK4高表达后,其细胞增殖明显抑制,运动迁移能力也相应下降.结论:乳腺癌细胞中MKK4蛋白的表达水平与乳腺癌细胞EMT转化及运动能力有一定的相关性,MKK4蛋白表达越高,细胞运动能力越差.
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MKK4基因在喉鳞癌中的表达及其临床意义
目的:研究丝裂原活化蛋白激酶激酶4 (mitogen-activated protein kinase kinase 4,MKK4)在喉鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义.方法:应用RT-PCR和免疫组织化学方法检测42例喉鳞癌、20例喉乳头状瘤及20例声带息肉组织中MKK4 mRNA和蛋白的表达,分析其与喉鳞癌临床病理参数之间的关系.结果:MKK4 mRNA和蛋白表达的阳性率在喉鳞癌、喉乳头状瘤及声带息肉组织中逐渐降低,且差异有统计学意义(P＜0.05).MKK4 mRNA和蛋白的表达随喉鳞癌的浸润深度增加而上升(P＜0.05),在有淋巴结转移组中的表达高于无淋巴结转移组(P＜0.05),在临床Ⅲ～Ⅳ期患者中的表达高于临床Ⅰ～Ⅱ期的患者(P＜0.05).MKK4的表达与患者的年龄、性别、肿瘤发生部位及组织学分级无相关性(P＞0.05).结论:MKK4 mRNA和蛋白在喉鳞癌组织中的表达上调可能与喉鳞癌的发生及浸润转移有关,MKK4可能成为一个潜在的判断喉鳞癌发生与转移的观测指标.
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MKK4与肿瘤研究现状
MKK4是丝裂原活化蛋白激酶MAPKK家族的一个成员,位于MAPK通路的重要位置,能同时磷酸化并激活下游两条p38和JNK通路,终活化转录因子,引起一系列复杂的生物学反应.研究发现,MKK4与不同类型肿瘤的发生、发展、恶性转移密切相关,且作用机制复杂.
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鼻咽癌患者的MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白表达水平及其临床意义研究
目的 观察鼻咽癌患者MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白表达水平,并分析其临床意义.方法 选取2016年2月-2018年2月在我院接受治疗的鼻咽癌患者为研究对象,同时选取同期在我院接受鼻息肉治疗的患者为对照.观察两组患者MKK4蛋白、MACC1蛋白、p-IRE1蛋白表达情况,比较不同特征鼻咽癌患者MKK4蛋白、MACC1蛋白、p-IRE1蛋白表达的差异,分析影响鼻咽癌患者MKK4蛋白、MACC1蛋白、p-IRE1蛋白表达的因素.结果 鼻咽癌组患者的MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达率高于鼻息肉组患者,MKK4蛋白阳性表达率低于鼻息肉组患者;临床分期为Ⅲ期、分化程度为中、低分化、有淋巴结转移的鼻咽癌患者的MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达率较高,不同年龄、性别患者的MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达率无差别;将单因素分析有意义的因素作为自变量,以患者MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白表达情况作为因变量,进行回归分析.结果临床分期和淋巴结转移进入回归方程.结论 鼻咽癌患者MKK4、MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达率较高,且受临床分期和淋巴结转移的影响.
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氯化钾溶液刺激星形胶质母细胞瘤细胞对MKK4的影响
目的 观察不同浓度氯化钾(KCl)溶液刺激人脑星形胶质母细胞瘤细胞(U87)后MKK4及其下游蛋白p38MAPK的表达,初步探讨MKK4以及p38 MAPK在核酸水平的表达变化特点.方法 U87细胞采用不同浓度KCl刺激,采用反转录-聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)方法检测MKK4及p38 MAPK mRNA表达的变化.将细胞分为对照组(0组)、不同浓度KCl组(0.001 mmol/mL,0.025 mmol/mL,0.05 mmol/mL,0.1 mmol/mL,分别标记为0.001、0.025、0.05、0.1组).结果 RT-PCR结果显示:经KCl刺激后,各组星形胶质细胞均有MKK4以及p38 MAPKmRNA的表达,其表达量均为先上升后下降,在0.05组达到高峰,此后回落.结论 KCl刺激可使人脑星形胶质母细胞瘤细胞中MKK4以及p38 MAPK mRNA的表达增高,其表达与KCl浓度有关.
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NF-κB通过激活MKK4-JNK-c-Jun通路介导大鼠腰椎间盘髓核突出引起的疼痛反应
目的 探讨核因子-κB(NF-κB)能否通过激活MKK4-JNK-c-Jun通路介导大鼠腰椎间盘髓核突出诱导的疼痛反应.方法 应用SD成年雄性大鼠建立腰椎间盘髓核突出引起的疼痛模型.应用热痛测试方法检测大鼠热痛阈值.应用Western blot法测定大鼠脊髓磷酸化(p)MKK4(p-MKK4)、p-JNK及p-c-Jun的表达水平.结果 腰椎间盘髓核突出引起大鼠出现热痛阈降低(疼痛反应).腹腔注射NF-KB抑制剂(PDTC)明显地抑制髓核突出引起的疼痛反应;另外,PDTC也能明显地拮抗髓核突出对脊髓p-MKK4、p-JNK及p-c-Jun表达的上调作用.结论 NF-κB通过激活MKK4-JNK-c-Jun通路介导腰椎间盘髓核突出引起的疼痛反应.
关键词： 核因子-κB 腰椎间盘突出 髓核 MKK4 c-Jun氨基末端激酶 -
RAGE-MKK4/MKK7-JNK1通路在2型糖尿病合并肝细胞癌中的作用
目的 探讨晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)、丝裂原活化蛋白激酶激酶7(MKK7)及c-Jun 氨基末端蛋白激酶1(JNK1)在2型糖尿病合并肝细胞癌中的表达及意义.方法 收集肝胆外科手术切除的2型糖尿病合并肝细胞癌(DMHC组)癌组织和相应癌旁组织标本18例及30例肝细胞癌(HCC组)癌组织和相应癌旁组织,用Western blot法检测其RAGE、MKK4、MKK7及JNK1的蛋白表达情况.结果 (1)DMHC及HCC组癌组织中RAGE、MKK7及JNK1蛋白表达均较相应癌旁组织高,MKK4蛋白表达水平均较相应癌旁组织表达低,差异均有统计学意义(P<0.01).DMHC组癌组织中MKK7和JNK1蛋白表达高于HCC组癌组织,差异有统计学意义(P<0.05).(2)HCC组低分化的癌组织RAGE、MKK7和JNK1蛋白表达水平均较高分化的癌组织高,而DMHC组低分化的癌组织MKK7和JNK1蛋白表达水平较高分化的癌组织表达高,差异均有统计学意义(P<0.01).(3)DMHC组发生转移的患者癌组织MKK4蛋白表达水平较未发生转移者降低,差异有统计学意义(P<0.05).(4)DMHC及HCC组癌组织RAGE与MKK7、RAGE与JNK1、MKK7与JNK1蛋白表达水平均呈显著正相关关系(P<0.05),且DMHC组的相关性更显著.结论 RAGE蛋白表达增加可能参与了肝细胞癌的发生和发展;MKK4降低可能是单纯肝细胞癌及2型糖尿病合并肝细胞癌的危险因素之一;糖尿病状态下MKK7、JNK1蛋白更高的表达可能促进了2型糖尿病时肝细胞癌的发生和发展,MKK4降低可能导致了肝癌细胞的转移.MKK7和JNK1可能在一定水平上受RAGE的调控.
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MKK4启动子多态－1304T→G对结直肠癌辅助化疗预后的影响
目的：分析MKK4启动子多态rs3826392位点对结直肠癌辅助化疗预后的影响。方法：回顾性分析203例结直肠癌并接受 FOLFOX6辅助化疗患者 rs3826392基因型与临床病理因素、总生存（overall survival，OS）、无病生存（disease free survival，DFS）的相关性。结果：rs3826392基因型与临床病理因素无明显相关（P ＞0．05）， TG＋GG基因型相对于TT基因型，有更好的OS（P ＝0．018）、DFS（P ＝0．019）。 Cox 多因素分析rs3826392TG＋GG 基因型是影响 OS（HR ＝0．389；95％CI ＝0．177～0．855）、DFS（HR ＝0．491；95％CI ＝0．271～0．890）的独立有利因素。结论：rs3826392变异基因型（TG＋GG）可以成为结直肠癌辅助化疗良好预后的生物标记。
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EB病毒-MKK4基因遗传变异的交互作用与鼻咽癌危险性研究
目的:研究EB病毒感染与MKK4基因遗传变异的交互作用在鼻咽癌发病中的作用.方法:收集鼻咽癌病例和正常对照各500名,采用TAQMAN技术分析MKK4基因遗传变异-1304 T>G与鼻咽癌发病的关联:并分析基因位点与EB病毒感染状态在鼻咽癌发生中的交互作用.结果:相对TT基因型携带者,G变异基因型鼻咽癌的发病风险下降(TG基因型 adjusted OR=0.78,95%CI=0.61-0.94,P=0.02;GG基因型adjusted OR=0.64;95% CI=0.39~0.99;P=0.04),且存在显著的等位基因剂量-效应关联(Ptrend=0.02).进一步交互作用分析发现EB病毒感染状态可改变G变异基因型降低鼻咽癌发病风险的作用(adjustedP交互作用=0.04).结论:MKK4基因遗传变异可降低鼻咽癌的发病风险,但其对鼻咽癌的保护作用受EB病毒感染状态影响,提示EB病毒-MKK4基因交互作用可能是我国南方人群易患鼻咽癌的一个危险因素.
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integrinα6和MKK4基因在卵巢癌不同淋巴结转移能力细胞系中的表达及其意义
目的:探讨integrin α6、 MKK4基因在卵巢癌不同淋巴结转移能力细胞亚系的表达及其意义.方法:采用TRIZOL一步法抽提卵巢癌不同淋巴结转移能力细胞的总RNA,逆转录合成CDNA,应用RT-PCR技术检测integrin α6、 MKK4基因在不同细胞亚系表达的灰度值,应用实时荧光定量PCR技术对integrin α6、 MKK4基因在不同细胞亚系的表达进行定量分析.结果:integrin α6基因在SKOV3、SKOV3-PM2、SKOV3-PM3细胞系中的表达呈上升趋势,但在SKOV3-PM4细胞系中的表达低于SKOV3细胞系.MKK4基因表达量在SKOV3、SKOV3-PM2、SKOV3-PM3、SKOV3-PM4细胞系呈逐渐下降趋势.结论:integrin α6表达上调和MKK4表达下调与卵巢癌的淋巴结定向高转移过程密切相关,出现integrin α6在SKOV3-PM4细胞系表达的下调的现象,可能存在整合素各亚单位之间的相互调控.
关键词： 卵巢癌 淋巴结定向转移 荧光定量PCR integrinα6 MKK4 -
MKK4蛋白在口腔鳞状细胞癌中的表达及其与转移的关系
目的:研究丝裂原活化蛋白激酶激酶4(Mitogen-activated protein Kinase Kinase 4,MKK4)在口腔鳞状细胞癌中的表达及其与淋巴结转移的关系.方法:应用免疫组织化学方法检测口腔鳞状细胞癌原发灶及淋巴结转移灶中MKK4蛋白的表达.结果:45例口腔鳞状细胞癌原发灶组织中,有淋巴结转移组(25/45)的MKK4蛋白表达强度高于无淋巴结转移组(20/45)的表达强度(P <0.01) ;25例淋巴结转移灶的MKK4蛋白表达强度高于原发灶的表达强度(P <0.05);31例临床Ⅲ～Ⅳ期组MKK4蛋白表达强度高于14例临床Ⅰ～Ⅱ期组的表达强度(P<0.01);20例癌旁组织的表达强度显著低于45例口腔鳞状细胞癌组织的表达强度(P <0.01).MKK4蛋白表达与患者年龄、性别、部位、大小和组织学分化无关(P >0.05).结论:MKK4蛋白的表达上调与口腔鳞状细胞癌的浸润转移有关;MKK4蛋白可能在口腔鳞状细胞癌的浸润转移过程中发挥了促进的作用.
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MKK4基因启动子区-1044A＞T多态与鼻咽癌易感性的研究
目的 探讨MKK4基因启动子区-1044A＞T位点单核苷酸多态基因型与散发性鼻咽癌遗传易感性的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法(PCR-RFLP)检测30例健康人和90例鼻咽癌患者的MKK4基因-1044A＞T位点(rs3809728)单核苷酸多态性.结果 MKK4基因-1044A＞T位点基因多态性在病例组和对照组中分布差异无统计学意义,AT基因型(OR=0.726,95％CI=0.333～2.151),TT基因型(OR=0.952,95％CI=0.094～9.663),P=0.712.结论 MKK4基因-1044A＞T位点的单核苷酸多态性:可能与散发性鼻咽癌易感性无关.
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MKK4蛋白在骨肉瘤中表达的意义
目的探讨检测丝裂原活化蛋白激酶激酶-4(MKK4)在骨肉瘤中的表达、发生发展及其预后的关系。方法选取我院骨肉瘤标本28例，应用免疫组化SP法检测其MKK4的表达。结果在骨肉瘤细胞核和细胞质中MKK4的表达明显，MKK4在骨肉瘤细胞质的表达与临床分期成正相关(r=0.72,=0.000)，MKK4在有转移的骨肉瘤细胞质中的表达明显高于无转移的骨肉瘤(<0.05)，而在细胞核中无明显差异，细胞核中MKK4表达的阳性率与骨肉瘤与临床分期无相关性。结论 MKK4对骨肉瘤的发生发展可能有促进作用，MKK4与骨肉瘤的转移及预后有关，可作为一个潜在的判断骨肉瘤预后的一种指标。
