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错配修复基因与胃癌相关性的研究进展
DNA错配修复（ MMR）基因可以修复DNA碱基错配、保持遗传物质的保守性和稳定性，从而保证DNA复制的忠实性。一旦存在MMR基因缺陷，DNA的复制过程就会出现错误，基因片段的数量就会发生变化，导致微卫星不稳定（ MSI ）。近年来，关于MMR基因与胃癌发病关系的研究较多，越来越多的证据证明MSI与微卫星稳定（ MSS）胃癌的预后和化疗敏感性不同。本文将就此内容进行综述，阐述MMR基因在胃癌发生发展过程中的作用机制，并探讨其对胃癌临床预后的意义。
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DNA错配修复系统缺陷在结肠癌中的研究进展
结肠癌在其多阶段演变过程中涉及多种基因.约85％的结肠癌由染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)引起,另有约15％的结肠癌则由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因缺陷所致,其中遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)占3％～5％,而散发性结肠癌占10％～15％[1-3].
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乳腺癌与癌前病变的微卫星不稳定性与3p杂合性缺失
目的 探讨微卫星不稳定性(MSI)与3号染色体短臂杂合性缺失(LOH)在乳腺癌发生机制中的作用及其临床病理学意义.方法 采用PCR-SSLP及银染方法检测41例乳腺癌和13例癌前病变中MSI状态以及3p上11个微卫星位点LOH发生情况;应用免疫组化SP法检测错配修复(MMR)基因hMLH1、hMSH2和3p上相关基因的表达情况.结果 (1)乳腺癌MSI发生率为36.6%,低分化乳腺癌MSI发生率明显高于高中分化组;癌前病变的发生率为15.4%;良性增生均表现微卫星稳定.(2)乳腺癌中微卫星异常主要分布于D3S1766、D2S2739和TP53 3个位点,癌前病变和乳腺癌具有相同的高频不稳定位点D3S1766和D2S2739.(3)97.0%乳腺癌患者发生3p LOH,检出率较高的位点分别是D3S1295、D3S1029和D3S1038.癌前病变患者3p LOH发生率为41.7%,缺失率较高的位点是D3S1295和D3S1029.(4)hMLH1和hMSH2蛋白在乳腺癌中阳性表达率分别为45.0%和40.0%,在癌前病变中分别为61.5%和76.9%,均明显低于良性增生组(P＜0.05).乳腺癌中两种蛋白阳性率与组织学分级相关(P＜0.05),高分化组明显高于低中分化组.MSI+乳腺癌和癌前病变均表现MMR蛋白表达缺失.结论 错配修复基因表达缺陷和MSI是乳腺癌多步骤发展过程的早期事件,在进展阶段MSI与乳腺癌低分化相关;D3S1766和D2S2739可能是检测乳腺癌与癌前病变MSI较敏感的位点.3p小共同缺失区位于3p14-p25,提示该区域有与乳腺肿瘤发生发展相关并影响其生物学行为的候选抑癌基因.
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MSH6与PMS2蛋白在前列腺癌中的表达及与发生发展相关性分析
目的:探讨前列腺癌组织中DNA错配修复基因MDH6、PMS2蛋白的表达变化及其与前列腺癌发生发展的相关性.方法:选取2014年1月至2016年8月我院病理科收集的120例前列腺癌组织标本(前列腺癌组织)及其癌旁组织标本(癌旁组织),采用免疫组化染色观察两组标本中MDH6、PMS2蛋白表达情况,并分析其与前列腺癌发生发展的相关性.结果:前列腺癌组织中的MSH6、PMS2蛋白阳性表达率分别为76.67％、70.83％,均高于癌旁组织的30.00％、36.67％,差异具有统计学意义(P＜0.05);前列腺癌组织中的MSH6阳性表达与患者的年龄、TNM分期、PSA水平、Gleasom评分、远处转移均无统计学相关性(P ＞0.05);PMS2蛋白阳性表达与患者的年龄、TNM分期、PSA水平、Gleasom评分、远处转移具有统计学相关性(P＜0.05).结论:前列腺癌组织中DNA错配修复基因MDH6、PMS2蛋白表达水平上调,PMS2蛋白与前列腺癌的发生发展关系密切.
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关键词：
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G家族百年与Lynch综合征研究进展
Lynch综合征为肿瘤遗传易感性典型代表,近年来分子生物学的快速发展促进了人们对Lynch综合征及肿瘤遗传易感性的认识.DNA错配修复(MMR)基因突变和微卫星不稳定性(MSI)被认为是Lynch综合征时肿瘤遗传易感性的病理基础.值Lynch综合征研究百年之际对其近年发展予以综述.
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DNA甲基化在子宫内膜癌中的研究进展
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,其发生是一个多步骤的过程,伴随着许多分子生物学的改变.越来越多的实验表明,在肿瘤的发生和发展中存在DNA甲基化水平和模式的混乱,包括基因组总体甲基化水平过低和某些基因启动子区域甲基化过高.DNA甲基化异常可通过影响染色质结构以及癌基因和抑癌基因表达而参与肿瘤的形成.现已在肿瘤的细胞周期调节基因、DNA错配修复基因、肿瘤抑制基因等多种基因中发现甲基化现象.了解目前对子宫内膜癌中DNA甲基化的研究进展有助于子宫内膜癌的早期发现和早期治疗,并改善预后.
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诱导子宫内膜癌细胞DNA错配修复及肿瘤增殖抑制基因启动子CpG岛去甲基化修饰的研究
目的:研究在用5-杂氮-2′脱氧胞苷(5-Aza-CdR)诱导体外培养的人子宫内膜癌细胞株HEC-1-A中,DNA错配修复基因hMLH1、hMSH2及细胞周期调控基因p16启动子CpG岛的去甲基化,及对于该细胞的增殖抑制作用.方法:体外培养人子宫内膜癌细胞株HEC-1-A;利用MTT比色法检测5-Aza-CdR对于HEC-1-A的增殖抑制的影响;利用流式细胞术(FCM)分析药物处理前后HEC-1-A的细胞周期;利用重亚硫酸盐处理及甲基化特异性PCR(MS-PCR)检测hMLH1、hMSH2及p16基因启动子CpG岛的甲基化修饰;提取药物处理前后HEC-1-A细胞的总蛋白,利用Western blotting检测hMLH1、hMSH2及p16蛋白的表达情况.结果:5-Aza-CdR对于人子宫内膜癌细胞株HEC-1-A体外增殖抑制呈明显的剂量依赖性[IC50为(0.71±0.05)μmol·L-1];FCM分析显示HEC-1-A细胞在5-Aza-CdR处理前后均呈现明显的细胞周期差异,并且药物组细胞表现为G0/G1期(P<0.05)阻滞.MS-PCR分析5-Aza-CdR显示著诱导hMLH1、hMSH2基因启动子CpG岛的去甲基化修饰.Western blotting检测发现IC50剂量的5-Aza-CdR处理HEC-1-A细胞前后,hMLH1、hMSH2及p16的表达量为(111.30±3.17)%、(76.99±1.19)%和(97.63±1.28)%明显高于空白对照组(P<0.05),提示该药物有提高上述蛋白表达的作用.结论:5-Aza-CdR可诱导人子宫内膜癌细胞株HEC-1-A中,hMLH1、hMSH2及p16启动子CpG岛的去甲基化修饰,从而有效抑制该细胞的体外增殖.
关键词： 子宫内膜癌 5-杂氮-2′-脱氧胞苷 DNA错配修复基因 甲基化修饰 增殖抑制 -
云南省7个Lynch综合征家系中致癌基因突变研究
目的 探讨云南省7个Lynch综合征(Lynch syndrome,LS)家系中常见致病基因突变情况.方法 选取昆明医科大学第一附属医院肿瘤科2008年3月-2013年12月收治的7个经过免疫组织化学检测和微卫星不稳定检测确定为MSI-H和dMMR的家系先证者,并且这7个家系都符合AmsterdamⅡ诊断标准.采用目标区域捕获结合高深度测序技术,对家系首发患者的遗传性结直肠癌相关5个基因外显子及其邻近±2 bp内舍子区变异进行分析.结果 7个家系(2个白族家系、2个彝族家系、3个汉族家系)中,2个白族家系和2个彝族家系均未发现已知突变位点.结论 Lynch综合征家系致病突变可能存在民族差异.
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子宫内膜癌热点基因的研究进展
子宫内膜癌是妇女常见恶性肿瘤之一,发病率逐年升高.随着免疫学和分子生物学的发展,基因在子宫内膜癌发生、发展、预后中的作用成为学者们关注的热点.如癌基因(ras、bcl～2、cerbB-2、β-catenin、C-met)、抑癌基因(PTEN、P53、P16、RB)及DNA错配修复基因.这些基因对于阐述子宫内膜癌的发生、发展机制具有重要意义.现就这些基因的研究进展作一综述,以为子宫内膜癌的诊断和治疗提供理论依据.
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与子宫内膜癌相关的分子改变
子宫内膜癌是发达国家常见的妇科恶性肿瘤.大多数的病例依据临床病理和分子特征可以分为两类:Ⅰ型为子宫内膜样子宫内膜癌(EEC),属于雌激素依赖型,占85%;Ⅱ型为非子宫内膜样子宫内膜癌(NEEC),以浆乳癌和透明细胞癌为主,属于非雌激素依赖型.和其它的肿瘤如结肠癌相似,从正常子宫内膜到内膜癌的转变过程涉及分子调控路径中多个改变的累积,本文综述了当前和子宫内膜癌相关的一些分子改变[1].
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先天性胆管扩张症癌变相关基因的研究进展
先天性胆管扩张症(congenital biliary dilatation,CBD)又称为先天性胆总管囊肿(congenital chole-dochal cyst,CCC),是小儿外科常见的胆道系统发育畸形.本病具有癌变倾向,需早期手术干预,如未手术治疗或手术后囊壁保留较多,后期可发生癌变.Irwin、Ferraris[1-2]等于1944年首先报道了CBD合并恶性病变的病例,其恶变率为2.5％～28％,是正常人群的25～40倍,并且随着年龄的增长而增加[3].近年来国内外对K-ras基因、p53基因、COX-2、MUCI基因和DNA错配修复基因(MMR)等这些与CBD癌变相关基因研究较多,现综述如下.
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食管癌组织中hMSH2基因的表达
目的观察食管癌组织中DNA错配修复基因hMSH2的表达.方法 32例食管癌患者术前均未接受放疗、化疗等其他治疗,标本切除后0.5 h内在癌灶、癌旁及正常残端各取1 crux1 cmx1 cm大小的组织块,应用原位杂交法检测hMSH2.结果食管癌组织中hMSH2的阳性表达率为46.88%、癌旁为53.12%、正常组织为84.38%.与正常食管组织相比,食管癌和癌旁组织中hMSH2的阳性表达率均明显降低(P<0.05).hMSH2阳性表达率与食管癌患者年龄及性别,肿瘤大小、肿瘤位置、病理类型、组织学分级、淋巴结转移、浸润深度等均无明显相关性(P＞0.05).结论 hMSH2缺失是食管癌发生的早期事件.
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一个家族性腺瘤性息肉病家系同时出现的APC和MLH1基因突变
目的 探讨一个家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)家系APC和MLH1基因的突变情况.方法 通过临床表现、家族史及组织病理学等诊断1例FAP女性患者.患者两年后出现子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN),而后者是Ⅱ型Lynch综合征的病变之一.提取患者及其家系成员的外周血DNA,采用Sanger测序的方法筛查APC和MLH1基因突变.结果 该家系同时存在APC基因第7外显子的杂合性突变c.637C＞T(p.R213X)和MLH1基因第12外显子的杂合性突变c.1153C＞T(p.R385C).两种突变同时出现的情况既往未见报道.前者突变造成终止密码子提前出现,后者突变了造成氨基酸的改变.结论 同时出现的APC基因c.637C＞T (p.R213X)和MLH1基因c.1153C＞T(p.R385C)突变是该家系的致病性突变,其出现临床表现的年龄较晚,且严重程度存在差异.对于FAP患者,应询问其家族史并对APC基因进行突变筛查,同时关注其是否存在肠外病变.对于出现子宫内膜病变的患者,可进行MMR基因的筛查,以确定是否同时存在Lynch综合征.
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Muir-Torre综合征的研究进展
目的探讨近年来Muir-Torre综合征的研究进展,提高对Muir-Torre综合征的认识.方法采用文献回顾的方法,对近年来Muir-Torre综合征的临床和基因研究进展加以综述. 结果 Muir-Torre综合征是一种罕见的显性遗传性疾病,其特点是患者易患皮脂腺肿瘤(或多发角化棘皮瘤)和内脏恶性肿瘤.后者以胃肠道恶性肿瘤常见(61%),次为泌尿生殖肿瘤(22%).大多数患者(56%)皮脂腺肿瘤在内脏恶性肿瘤之后出现.此病与遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)都起因于DNA错配修复基因的种系突变,其中hMSH2基因突变多于hMLH1基因突变.Muir-Torre综合征的内脏肿瘤和皮肤肿瘤中都具有高度微卫星不稳定性(MSI)的特点.结论对存在皮脂腺肿瘤(或多发角化棘皮瘤)的患者应注意寻找有无内脏恶性肿瘤,并进行定期随访,同时对患者和其家系成员应进行基因检测.当病史、临床特点、实验室检查提示Muir-Torre综合征时,首先应选择hMSH2基因测序.
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DNA错配修复基因与肿瘤研究新进展
DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因对维持基因组的稳定性有重要作用,MMR基因突变与肿瘤的发生、发展关系密切.近年来,MMR基因在肿瘤组织中的作用成为研究热点,本文就其新进展作一简要综述.
