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X-连锁迟发性脊柱骨骺发育不良家系TRAPPC2基因突变分析
目的 探讨使用PCR为基础的毛细管电泳法对1个中国X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X-SEDT)家系进行基因突变分析和携带者筛查的可行性.方法 收集X-SEDT家系6名成员外周血样本,PCR扩增TRAPPC2基因第3、4、5和6外显子及侧翼DNA序列,采用琼脂糖电泳检测、荧光标记片段毛细管电泳分离方法进行片段分析,同时进行PCR产物直接毛细管电泳测序,检测TRAPPC2基因突变情况；使用荧光标记片段法进行携带者筛查,DNA直接测序对筛查结果进行验证.结果 先证者和先证者母亲分别携带TRAPPC2基因c.262_266delGACAT(D88del；I89fX12)缺失突变和杂合缺失突变,该突变在中国群体中为首次报道,先证者2个姐妹筛查结果显示,先证者大妹妹携带c.262_266delGACAT缺失杂合突变,先证者小妹妹未携带此突变.结论 TRAPPC2基因c.262_266delGACAT突变是该X-SEDT家系的致病原因,对TRAPPC2基因的微小缺失型突变,采用PCR结合毛细管电泳法进行DNA测序和片段分析可用于X-SEDT分子诊断和携带者筛查.
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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症基因突变分析
目的 探讨红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症患儿及其父母的G-6-PD基因突变类型,分析G-6-PD缺乏症的遗传特点.方法 选择2013年7月1日至2015年7月1日,于成都市妇女儿童中心医院临床诊断为G-6-PD缺乏症的12例患儿为研究对象.分析其病例资料,并通过二代基因测序(NGS)技术,检测12例患儿及其父母的G-6-PD基因突变发生情况,分析G-6-PD缺乏症的遗传规律.本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》,并与患儿监护人签署知情同意书.结果 ①本研究12例临床诊断为G-6-PD缺乏症的患儿,全部检出G-6-PD基因突变,突变类型共计7种,包括6种单个基因位点突变及1种复合基因位点突变.11例单个基因位点突变中,c.1388G>A及c.487G>A基因突变各为3例,c.1376G>T基因突变为2例,c.95A>G、c.871G>A及c.1024C>T基因突变各为1例;复合基因突变c.[-8-631G>A;1388G>A]为1例.②本研究12例G-6-PD缺乏症患儿中,10例患儿为母亲遗传,包括9例半合子男性患儿及1例杂合子女性患儿(c.1388G>A);1例半合子男性患儿为自身突变(c.1024C>T);1例纯合子女性患儿为双亲遗传,为少见c.[-8-631G>A;1388G>A]复合基因突变.结论 G-6-PD缺乏症男性半合子、女性纯合子及女性杂合子,均可表现为G-6-PD严重缺乏而发病.外周血基因检测可为G-6-PD缺乏症产前咨询及确诊提供依据,从而预防G-6-PD缺乏引发的急性溶血性贫血.
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X连锁遗传的Emery-Dreifuss肌营养不良一家系的临床、病理及基因突变特点
目的 报道1例X连锁遗传的Emery-Dreifuss肌营养不良(X-EDMD)患者家系的临床、病理及基因突变特点.方法 总结作者单位收治的1例X-EDMD患者的临床及骨骼肌病理特点,并进行EMD及LMNA基因突变检测,同时对患者家系谱进行分析.结果 该家系中有4例患者,主要表现为缓慢型心律失常,2例已猝死,先证者同时有轻度肘关节挛缩及肌萎缩.先证者心电图检查示房性心动过速合并Ⅲ度房室阻滞,交界区逸搏心律;超声心动图检查示全心扩大,二尖瓣及三尖瓣A峰消失,射血分数60％.肌电图检查示右肱二头肌、左第一骨间肌、左腓肠肌、左股四头肌运动单位电压均增高,神经传导未见异常.左肱二头肌活检示肌营养不良样改变,免疫组化染色显示肌核无伊默菌素蛋白表达.基因分析显示先证者存在EMD基因插入突变c.650_654dupTGGGC,为已报道的致病性突变,LMNA基因均未发现致病性突变.结论 EMD基因c.650_654dupTGGGC插入突变导致的X-EDMD患者心脏损害突出,以心房的电活动-机械活动及结构的严重受累为特征,而肌萎缩及关节挛缩症状相对轻微.
关键词： 基因 X连锁 肌营养不良 Emery-Dreifuss型 EMD基因 -
X-连锁遗传性耳聋的研究进展
耳聋是一种常见的公共健康问题,对社会经济造成极大的损失.X染色体基因突变可引起综合征型遗传性耳聋和非综合征型耳聋,其中非综合征型耳聋相关位点报道甚少.本文针对引起非综合征型耳聋和部分综合征型耳聋的X连锁耳聋基因与位点进行综述,并探讨X连锁耳聋家系的研究策略.
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多重竞争性荧光PCR检测X连锁Alport综合征大片段缺失突变
目的:探讨多重竞争性荧光PCR在X连锁Alport综合征分子诊断中的应用.方法:选择20例在北京大学第一医院确诊且未进行基因诊断的X连锁Alport综合征患者为研究对象,同时选择2例经多重连接依赖性探针扩增技术检测到COL4A5基因大片段缺失突变的患者作为阳性对照和1例经肾活检组织电子显微镜检查证实非Alport综合征的男性作为正常对照.首先应用多重竞争性荧光PCR技术扩增COL4A5基因53个外显子和4个参照基因,对于检测到COL4A5基因缺失第1外显子者,进而应用相同技术扩增COL4A5基因外显子1～4、COL4A6基因外显子1～4、两基因共用启动子以及3个参照基因;对于检测到拷贝数缺失者,应用琼脂糖凝胶电泳鉴定扩增后的PCR产物或直接测序.结果:两例阳性对照应用多重竞争性荧光PCR技术检测到的COL4A5基因缺失突变与应用多重连接依赖性探针扩增技术检测到的COL4A5基因缺失突变一致.20例患者中6例(30％)明确了基因型,其中2例患者具有累及COL4A5和COL4A6两个基因5'端的大片段缺失,2例患者具有累及COL4A5基因30个外显子以上的大片段缺失,1例患者具有累及COL4A5基因至少1个外显子的大片段缺失,1例患者具有COL4A5基因缺失13个碱基的小的缺失突变,未检测到重复突变.结论:多重竞争性荧光PCR技术可用于检测X连锁Alport综合征大片段缺失突变,是对该病分子诊断检测方法的重要补充.
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不明原因智力障碍或发育迟缓患儿已知基因的新生点变异研究
目的 分析不明原因智力障碍或发育迟缓患儿已知基因的新生点变异.方法 收集首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊2015年9月至2017年4月就诊的120例智力障碍或发育迟缓患儿,采用目标基因捕获测序技术进行遗传病因诊断,根据美国医学遗传学与基因组学学会对基因变异解读的指南,利用多种生物信息学软件分析测序数据,结合患儿的表型,对明确或疑似致病性基因变异采用Sanger测序方法进行验证及父母传递分析,同时对新生点变异患儿的致病基因的生理功能及分子信号通路进行比较.结果 120例患儿中发现23例携带明确致病性新生点变异,新生点变异发生率为19.2％,23例患儿中男12例、女11例,年龄2个月～6岁6个月.早发性癫痫脑病5例,精神发育迟滞5、6、8、19、20、22、39型各1例,Weill-Marchesani综合征2型1例,Wiedemann-Steiner综合征1例,Coffin-Siris综合征2例,Rubinstein-Taybi综合征1例,GLUT1缺陷综合征1例,Rett综合征1例,心面皮肤综合征3型1例,神经退行性变伴脑铁沉积1例,胼胝体局部发育不全1例,先天性眼外肌纤维化1例,其中共发现了20种新突变.对其中6例新生点变异的携带者及其父母外周血DNA样本进行基于扩增子的深度测序,均未发现体细胞变异.20个致病基因主要参与染色质重塑、转录调控、自噬体装配、MAPK信号通路、DNA甲基化、钾离子及钠离子转运、细胞骨架装配及骨骼肌发育等,显著富集于以下几个生物学过程:Ras信号通路、转录因子结合及癌症相关信号通路等.结论 智力障碍或发育迟缓病因复杂,有害的新生点变异在不明原因智力障碍或发育迟缓疾病发生中具有重要作用,基于核心家系的目标外显子组捕获测序有助于患者的明确诊断和更多基因的发现.
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X连锁无丙种球蛋白血症一例误诊分析
1 病例资料男,3岁.因左膝部疼痛、肿胀并功能障碍3 d收入骨科.病程中无发热、咳嗽.查体:精神稍差,咽稍红,心肺及腹部检查未见明显异常,双下肢无水肿.左膝肿胀、压痛,主、被动活动时疼痛加重,皮肤无发红,皮温不高,浮髌试验(+),肢端血液循环正常,余肢体无异常.入院诊断为左膝滑膜炎.查血常规、肝功能、肾功能、C反应蛋白均正常.左膝关节X线正位片示:左股骨远端骨骺边缘欠光整,未见骨质破坏,周围软组织明显肿胀.给予抗感染及对症治疗,症状无改善,患儿入院后反复高热、咳嗽,左膝关节局部皮肤搔抓后出现脓疱.行关节穿刺抽取关节腔积液检查:红细胞(++++),生化及细菌培养未见异常.
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X连锁无丙种球蛋白血症并粒细胞缺乏症
目的 探讨X连锁无丙种球蛋白血症(X linked agammaglobulinemia,XLA)的临床特点并分析误诊原因.方法 对我院收治的1例XLA并粒细胞缺乏症的临床资料进行回顾性分析.结果 本例为3.5岁男性患儿,因咳嗽9d、发热6d入院.于出生后6个月开始反复发热,先后诊断为扁桃体脓肿、支气管炎、重症肺炎、脓毒血症、化脓性中耳炎、皮肤软组织感染、手足口病等,多次查血常规示粒细胞明显降低.本次人院经免疫球蛋白及T、B细胞亚群检查,确诊为XLA并粒细胞缺乏症,予人丙种球蛋白治疗后临床治愈出院.结论 XLA发病率低,临床应提高对本病的认识,以便早期诊断并治疗.
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肾上腺脑白质营养不良一例报告
目的 分析肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,ALD)的诊治要点.方法 对我院收治的1例ALD的临床资料进行回顾性分析并复习相关文献.结果 本例因双眼视物不清、进行性记忆力减退2年入院.CT检查表现为局限于脑白质的低密度蝶形病灶;颅脑MRI表现为对称性位于双侧顶枕区白质的长T1长T2信号,周边呈指状,胼胝体压部早期受累,呈“蝶翼状”.查血浆、皮肤成纤维细胞极长链脂肪酸(very long-chain fatty acid,VLCFA)增高,明确诊断为ALD,予改善脑代谢、营养神经、泼尼松及多奈哌齐等对症治疗后病情稍改善,智能无改变,带药出院.结论 ALD可有多种临床类型,诊断需结合临床表现及影像学检查,VLCFA测定是目前诊断ALD的主要生化指标.本病目前尚无特效治疗方法,且预后不良.
关键词： 遗传性疾病 X连锁 肾上腺脑白质营养不良 误诊 -
中国一先天性角化不良家系患者端粒长度测量
目的 研究一X连锁先天性角化不良(dyskeratosis congenita,DC)家系患者端粒长度与临床表型轻重关系.方法 采用荧光定量PCR方法,对DC患者、DC家系正常人、正常对照组进行端粒长度测量,结果进行两样本间的t检验.同时对患者进行全身体格检查和血液学、肺通气等实验室检查.结果 此家系DC患者、家系正常人与正常对照组相比端粒长度差异无统计学意义(t =0.827,P＞0.05),患者实验室检查未见异常.结论 此家系DC患者端粒长度与正常对照组相比差异无统计学意义.患者临床表型为轻型.
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无脉络膜症的发病机制及诊疗进展
无脉络膜(CHM)是一种X染色体连锁的遗传性进行性视网膜色素上皮,光感受细胞和脉络膜血管逐渐退化,终致盲的疾病.该病是由于位于Xq21上的REP-1缺失突变导致失活,导致CHM基因不能表达,从而出现脉络膜血管层发育障碍,进行性视网膜色素上皮和脉络膜营养不良,变性及进行性脉络膜萎缩消失.男性患者一般在十几岁至二十几岁时开始出现夜盲,周边视野逐渐丧失,形成管状视野,严重者仅剩5-10度的中央视野,终失明.女性携带者大多无症状.
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剂量敏感的性别反转先天性肾上腺发育不良基因1与雄激素受体相互作用的研究
目的：剂量敏感的性别反转-先天性肾上腺发育不良基因1（dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1, DAX1）和雄激素受体（androgen receptor, AR）在男性生殖系统中均发挥着不可替代的作用，以往研究证明二者之间存在某些联系，本实验主要检测DAX-1和AR蛋白在细胞内的相互作用情况。方法构建人的带HA多肽标签的DAX-1真核表达载体,以脂质体方式将该质粒和雄激素受体真核表达质粒共转染至非洲绿猴肾成纤维细胞（COS-7）中，转染48h后收集细胞提取总蛋白，利用免疫共沉淀技术检测DAX-1和AR蛋白在细胞内的相互作用。结果成功构建了人DAX-1真核表达载体；免疫共沉淀实验结果显示DAX-1和AR蛋白在COS-7细胞内可以相互作用。结论 DAX-1与AR蛋白在细胞内可能存在相互作用，为后续研究DAX-1功能、突变致病及DAX-1与AR的作用机制奠定基础。
关键词： 基因 X连锁 受体 雄激素 男性泌尿生殖系统疾病 -
治疗法布里病新药——migalastat
法布里病属罕见的X伴性遗传性疾病,患者体内α-半乳糖苷酶不足或缺失,造成该酶的代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在不同组织细胞溶酶体内聚积.migalastat为小分子药物,能够恢复特异性突变的α-半乳糖苷酶的活性.该药由Amicus制药公司开发,于2016年5月16日获欧盟批准用于年龄在16岁以上特异性突变型法布里病的长期治疗.本文从药效学、药动学、临床疗效及不良反应等方面对migalastat进行了介绍.
关键词： migalastat 法布里病 α半乳糖苷酶 遗传性疾病 X连锁 -
单相抑郁症X连锁显性遗传方式的探讨
目的:探讨单相抑郁症X连锁显性遗传方式的可能性. 方法:对115例单相抑郁症患者家系采用分离分析法进行分析. 结果:女性患者为男性患者的2倍,先症者中男女之比为38:77;在家族中单相抑郁症男女之比为47:105(P均>0.05).母病父正常时女儿的患病率为37.5%(X2=1.0000,P均>0.05),儿子的患病率为16.7%(X2=5.3333,P<0.05);父病母正常时女儿的患病率为83.3%;父母均患病时女儿的患病率为66.7%(X2=0.1667,0.8333;P均>0.05).无父亲-儿子传递现象.女性患者兄弟的患病率为4.0%,明显低于姐妹的患病率为12.5%(P<0.05);男性患者兄弟的患病率为2.4%,与姐妹的患病率相近(P>0.05).亲-子代同病率为12.2%,母-子代同病家系为5.3%,先证者父母、同胞的患病率分别为5.2%及7.0%(P<0.05或P<0.0001). 结论:单相抑郁症与X连锁显性遗传方式密切相关.
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X连锁显性遗传性原卟啉症一家系及ALAS2基因突变分析
目的：报道中国人X连锁显性遗传性原卟啉症一家系，并对其5?氨基酮戊酸合成酶2（ALAS2）基因突变进行研究。方法收集该家系成员资料，进行临床调查。用二代测序方法检测后再行Sanger测序，测定该家系中患病者及部分表型正常者ALAS2致病基因。用皮肤镜观察皮肤卟啉皮损，根据Fotofinder系统和甚高频皮肤超声系统评估皮肤卟啉症的光损伤严重程度，对该家系成员做肝胆B超检查，同时检测血液学改变。结果该家系中所有患者X染色体的1706号到1709号碱基发生AGTG缺失，导致转录时移码突变，终导致翻译得到的ALAS2酶C端19、20个残基替换或缺失，ALAS2酶活性升高。XLDPP患者皮肤光损伤显著，肝胆可出现卟啉损伤，随年龄增加而加重，可出现贫血和铁过载。结论 X染色体1706?1709碱基AGTG缺失突变可能是该ALDPP家系患者的发病原因。
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POU3 F4基因突变所致X连锁的非综合征型耳聋患者影像学表现
目的 回顾性分析POU3F4基因突变所致X连锁的非综合征型耳聋患者HRCT和MRI表现及特征.方法 收集4例POU3F4基因突变所致X连锁的非综合征型耳聋患者的HRCT和MRI资料,在二维图像上(多平面重组图像)上回顾性评价耳蜗、内听道、前庭、半规管、前庭导水管、内听道底神经管、镫骨和耳蜗神经,在三维图像上(CT仿真内镜图像)评价耳蜗神经孔.收集10例听力正常的患者影像资料作为对照组.结果 患者内耳畸形是双侧对称性的.耳蜗畸形表现为耳蜗外形大致正常,蜗轴缺如,内听道与耳蜗内腔直接沟通;内听道外侧部扩张;CTVE直接显示螺旋形耳蜗内腔而非对照组所示的螺旋形蜗神经孔.面神经管迷路段和上前庭神经管扩张.Bill嵴肥大,部分气化.7耳发现镫骨底板增厚和镫骨前间隙消失,1耳镫骨呈柱状.结论 蜗轴缺如、内听道外侧部扩张及镫骨底板增厚是本组POU3F4基因突变所致X连锁的非综合征型耳聋患者的典型影像学特征.此类患者术前检查可指导治疗方法的选择,应避免镫骨底板切除术而行人工电子耳蜗植入术,同时,影像学检查可预测电子耳蜗植入术中并发症,如脑脊液漏和电极进入内听道.
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基因检测确诊1例先天性角化不良
报道1例典型X连锁先天性角化不良患者,通过基因检测方法证实该患者为DKC1基因p.Ala353Val突变所致,其母亲为相应突变杂合携带者,并出现部分先天性角化不良的临床表现.
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肾上腺脑白质营养不良1例及文献复习
X连锁肾上腺脑白质营养不良( X-linked adre-noleukodystrophy, X-ALD)是由三磷酸腺苷( adeno-sine triphosphate, ATP)结合盒转运子亚家族D 成员 1 ( adenosine triphosphate-binding cassette D1, ABCD1)基因突变引起的遗传性疾病. 临床表现差异较大,以肾上腺皮质功能减退和神经系统异常为主要表现[1]. 所有患者都有 ABCD1 基因突变, ABCD1基因位于染色体Xq28,在所有组织及体液中累积了长链脂肪酸( very long chain fatty acids, VLCFA). 男性X-ALD患者都在儿童时期发生肾上腺皮质功能不全和成年期进行性脊髓病及周围神经病变. 本病发病率低,临床较少见,90％以上是男性,极少数为女性杂合子[2]. 青岛市市立医院内分泌科于2017 年8 月收治1 例14 岁男性X-ALD患者,报道如下.
关键词： 肾上腺脑白质营养不良 X连锁 遗传性疾病 -
X连锁隐性遗传寻常型鱼鳞病一家系报告
先证者,男,12岁.患儿出生后9～10月发病,四肢伸侧、腹部和颈部皮肤干燥,覆盖鱼鳞状鳞屑,经多年治疗无改善,夏季减轻,冬季加重,严重时皮肤发生皲裂,无隐睾病史;其父母非近亲结婚.
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一个X连锁显性遗传性聋家系听力学特征分析
目的 分析一个X连锁遗传性聋大家系的临床听力学特征及遗传规律.方法 通过家系调查、对家系成员进行全面体查及听力学检查,总结遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析.结果 家系成员(含已故和配偶)共计106人,家系中男性患者9人,分布于第二代和第四代,耳聋发生于5～15岁,呈进行性加重,成年(18岁)后表现为双侧对称全频下降的重度至极重度感音神经性听力下降.女性患者7人,分布于第三代,于40岁后开始出现听力下降,表现为单侧中重度或双侧轻到中度感音神经性听力下降.结论 本家系的临床听力学特征及遗传系谱分析符合X连锁显性遗传.
