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155端粒酶与肿瘤的发生和防治
研究表明端粒酶与肿瘤的发生密切相关,抑制端粒酶的活性对肿瘤的预防和治疗有重要意义.本文拟对端粒酶和肿瘤的发生和防治作一综述.
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087 端粒、端粒酶与癌变
端粒是真核细胞染色体末端的一种保护性结构，与端粒酶一起具有维持基因组稳定和决定细胞寿命的作用。研究表明端粒酶激活是多种细胞癌变的一个重要环节，且该环节可处在整个癌变过程的早期或晚期，其作用在于维持癌变细胞的永生性。
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卵泡发育与端粒酶表达及调控
端粒酶是一种核糖核蛋白,具有合成端粒的功能.细胞的年龄和寿命与端粒酶的活性和端粒的长度密切相关.卵巢是一个以周期性的细胞增殖分化和凋亡为特征的器官,在正常的卵巢中端粒酶的表达随卵泡发育的不同阶段而变化.故卵巢端粒酶的活性是衡量卵泡功能的重要指标.端粒酶活性受雌激素和孕激素调控,并且均通过有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)路径介导.
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端粒酶在石英致细胞恶性转化中的作用
目的观察在石英诱发人胚肺成纤维细胞恶性转化中端粒酶的作用.方法将端粒酶功能片段(hTERT)导入人胚肺成纤维细胞(HELF)中.经细胞毒性实验确定染毒剂量后,用石英粉尘(160μg/cm2)对导入/未导入hTERT的HELF进行染毒,分离转化灶,观察细胞生物性状,测定细胞生长曲线、端粒酶活性和端粒长度,进行软琼脂集落形成实验,判定转化性质.结果将hTERT成功地导入了人胚肺成纤维细胞系(HELF-T+),发现石英刺激后,导入端粒酶功能片段的人胚肺成纤维细胞的恶性转化率高于未导入端粒酶功能片段的人胚肺成纤维细胞(P＜0.05)且有较高的端粒酶活性和端粒长度.结论端粒酶在石英诱导细胞发生恶性转化的过程中发挥了重要作用.建立的端粒酶基因导入的细胞系可用于其它环境与职业危害因素相关疾病发病过程中的端粒酶作用的研究.
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端粒、端粒酶系统的调控与研究现状
端粒是指位于真核细胞线性染色体末端的特殊结构,由TTAGGG的DNA重复序列和端粒结合蛋白所构成的一种核蛋白复合体.端粒酶对端粒结构的稳定起着重要的作用,而端粒结构和端粒结合蛋白也影响端粒酶活性.在大多数组织端粒酶活性的抑制是在出生前由于hTERT转录水平的抑制,而在90%以上的癌细胞中通过hTERT表达上调被激活.端粒酶活性受多水平调控,本文从以下方面描述:端粒酶活性和细胞分化、端粒酶活性的分子调节、端粒酶活性与细胞周期、端粒酶与肿瘤现状及端粒酶活性与其他因素,因此,可能在不同的细胞有不同的因素.
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端粒、端粒酶的研究及探讨中草药对端粒酶的调节作用的意义
近年来的研究揭示了端粒、端粒酶与细胞衰老和癌变的关系密切,从而为肿瘤学和抗衰老学的研究提供了获得新的进展的希望.具体的研究方向主要集中在以下几个方面:端粒的结构和功能及衰老的关系,端粒酶结合蛋白的分离纯化,端粒酶的激活机制与肿瘤发生的关系,端粒酶基因及其变异的研究,寻找端粒酶的专一性抑制及其在抗癌中的应用等.探讨中草药对端粒酶的调节作用与衰老和抗癌作用的关系是笔者的研究方向之一.
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端粒,端粒酶与肝癌
端粒酶存在于绝大多数的恶性肿瘤中,而正常组织,体细胞中却检测不到,这就为恶性肿瘤的早期诊断,治疗和预后开辟了一条新的思路.端粒是真核生物线性染色体末端一种特殊结构,由简单重复的富含G的DNA序列及相关蛋白组成.端粒酶是由小分子RNA和蛋白质组成的一种核糖和蛋白酶,Tahara等首先对105例肝癌,慢性肝病和正常肝组织进行端粒酶活性的检测发现,端粒酶阳性率在肝癌组织中为85%,其中HBV阳性的肝癌组织的端粒酶阳性率为100%,在慢性肝炎为50%,而在正常肝组织全部为阴性,本文就端粒,端粒酶与肝癌的关系作一综述.
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肿瘤细胞凋亡与端粒酶调控
端粒是真核细胞染色体末端由重复的DNA序列组成的特殊结构,能维持染色体的完整和稳定.端粒酶是由RNA和蛋白质组成的一种特殊逆转录酶,能以自身的RNA为模板合成端粒的DNA片断,补充因细胞分裂造成的端粒序列的丢失.在端粒酶的作用下,可使必死细胞转化成永生细胞.大多数正常细胞端粒酶处于低活性状态,而肿瘤细胞的端粒酶活性较高,故基于调节端粒酶为目的的基因治疗而引起的肿瘤细胞凋亡,为抗肿瘤开辟了新的途径.
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MRE11基因在食管鳞癌中的表达
目的 探讨MRE11mRNA在食管癌组织中表达,并探讨其与肿瘤病理参数的相关性.方法 收集22例明确诊断的食管癌中心组织及其相应癌旁组织,提取总RNA并逆转录成cDNA,采用SBYR Green适时荧光定量方法检测MRE11基因在22例食管鳞癌中心组织及其边缘组织mRNA水平的表达,并分析其与性别、年龄、临床分期、淋巴结转移与否以及肿瘤大小等的相关性.结果 MRE11 mRNA在食管鳞癌组织中的表达显著低于癌旁组织(P=0.006).虽然其表达与年龄、分化程度.有无淋巴结转移以及有无吸烟、饮酒史均无关,但与临床分期和肿瘤生长速度有关,T1和T2期患者的MRE11 mRNA的表达显著低于T3和T4期患者(P=0.000),肿瘤生长较慢的患者MRE11 mRNA的表达也低于生长较快的患者(P=0.012).结论 MRE11的表达在食管鳞癌组织中的表达受到抑制可能为食管鳞癌发生的分子机制;且MRE11在较低的临床分期和生长速度较慢的食管鳞癌中表达低于较高的临床分期和生长速度较快的食管鳞癌中表达,MRE11可能在食管鳞癌的发生发展过程具有重要意义.
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成人肺癌切除组织和支气管切缘p53基因突变及端粒酶活性表达的研究
目的探讨肺癌切除组织和支气管p53基因突变及端粒酶活性表达,并对肺癌切除后的效果进行了评价.方法用PCR-SSCP方法,检测60例肺癌和10例肺良性肿瘤手术切除标本的支气管切缘(切缘病理切片无癌细胞残留)的p53基因突变及端粒酶活性的表达.结果在60例肺癌中有16例(26.7%)肺癌支气管切缘和30例(50.0%)肺癌组织存在p53基因突变及端粒酶活性阳性表达.肺癌切除组织基因突变及端粒酶活性表达为小细胞癌(100%)高,次为鳞癌(70%)、腺鳞癌(60%)、腺癌(40%).p53基因突变及端粒酶活性表达与TNM分期有关.Ⅲ期(72.7%)高,其次为Ⅱ期(58.3%),Ⅰ期(25.5%).术后随访3～8个月支气管切缘p53基因突变及端粒酶活性表达,10例(62.5%)发生支气管残端复发转移.而p53及端粒酶阴性者术后无残端癌复发.肺癌组织p53及端粒酶阳者中有20例(66.7%)在随访中发现癌复发转移,而p53及端粒酶阴性者中未发现癌复发转移.结论检测支气管切缘p53基因突变及端粒酶活性表达,作为肺癌切除后的"分子边界",可作为早期预测肺癌术后残端复发重要依据.
关键词： 肺肿瘤 支气管切缘p53基因 端粒 末端转移酶 -
茶多酚、茶色素对人肝癌细胞株HepG2端粒酶活性的影响
目的利用人肝癌细胞株HepG2观察茶多酚和茶色素对端粒酶活性的影响.方法采用TRAP-PCR-ELISA方法对HepG2细胞端粒酶活性进行定性和定量检测.结果 TRAP-PCR定性分析表明空白对照组、茶多酚组和茶色素组均端粒酶阳性;ELISA定量结果显示,50 mg/L和100 mg/L茶多酚组端粒酶活性(A450～690值)分别为1.56和1.46;50 mg/L和100 mg/L茶色素处理组为1.55和1.49,与空白对照组(A450～690值为2.11)相比,茶多酚和茶色素处理后HepG2细胞端粒酶活性有统计学意义.结论茶多酚和茶色素显著抑制HepG2细胞端粒酶活性,端粒酶活性可能是癌症化学预防研究的一个有用的生物标志物.
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温石棉诱发人胚肺细胞恶性转化中端粒酶的作用
目的研究端粒酶在石棉诱发人胚肺成纤维细胞恶性转化中的作用.方法将端粒酶基因功能片段(hTERT)导入人胚肺成纤维细胞(HELF)中.选用2.5 μg/cm2温石棉粉尘分别对导入和未导入hTERT的HELF进行染毒,分离转化灶,观察细胞生物性状,测定细胞生长曲线、端粒酶活性和端粒长度,进行软琼脂集落形成实验,判定转化性质.结果将hTERT成功导入HELF,建立了导入端粒酶功能片段的人胚肺成纤维细胞系(HELF-T+).HELF和HELF-T+被石棉刺激后均发生了恶性转化,HELF-T+恶性转化率为(2.08±1.08)转化灶/皿,显著高于HELF染毒组的恶性转化率[(1.08±0.10)转化灶/皿].恶性转化的细胞和HELF-T+均具有较高的端粒酶活性和较长的端粒长度.结论端粒酶活性较高、端粒长度较长的细胞,经石棉刺激后恶性转化率也较高,表明端粒酶在石棉诱导细胞发生恶性转化的过程中发挥了重要作用.
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温石棉诱发人胚肺细胞恶性转化中端粒酶的作用
目的研究端粒酶在石棉诱发人胚肺成纤维细胞恶性转化中的作用.方法将端粒酶基因功能片段(hTERT)导入人胚肺成纤维细胞(HELF)中.选用2.5 μg/cm2温石棉粉尘分别对导入和未导入hTERT的HELF进行染毒,分离转化灶,观察细胞生物性状,测定细胞生长曲线、端粒酶活性和端粒长度,进行软琼脂集落形成实验,判定转化性质.结果将hTERT成功导入HELF,建立了导入端粒酶功能片段的人胚肺成纤维细胞系(HELF-T+).HELF和HELF-T+被石棉刺激后均发生了恶性转化,HELF-T+恶性转化率为(2.08±1.08)转化灶/皿,显著高于HELF染毒组的恶性转化率[(1.08±0.10)转化灶/皿].恶性转化的细胞和HELF-T+均具有较高的端粒酶活性和较长的端粒长度.结论端粒酶活性较高、端粒长度较长的细胞,经石棉刺激后恶性转化率也较高,表明端粒酶在石棉诱导细胞发生恶性转化的过程中发挥了重要作用.
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不同海拔地区不同年龄组人外周血白细胞端粒DNA长度变化
目的 探讨不同海拔地区不同年龄组人外周血白细胞端粒DNA长度变化.方法 分别选取高原组(花石峡海拔4380 m)与平原组(北京海拔43 m)健康人外周血标本172份.其中高原组95名(男性47名,女性48名),平原组77名(男性39名,女性38名).两组年龄分布基本相同.实验采用Southern杂交方法检测其端粒限制性片段长度(terminal restriction fragment,TRF),邻苯三酚氧化法测定超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥(TBA)比色法测定丙二醛(MDA)并做统计学分析.结果 高原组与平原组健康人平均TRF检测结果,高原组男性TRF值为10.45±1.35,女性为10.50±1.45;平原组男性TRF值为11.29±1.10,女性为11.31±1.13;高原组与平原组男性与女性TRF.值均与年龄呈负相关性;对高原组与平原组分别进行男性与女性4个不同年龄段间方差分析,4个年龄段均数间进行比较发现无论男性或女性,高原组与平原组25及55岁组比较,差异有统计学意义.25～44岁和45～65岁高原组和平原组相同年龄段组SOD,MDA测定值相比较,差异有统计学意义.结论 高原组人FRF均随年龄增长而逐渐缩短,TRF与年龄间存在负相关关系;高原组与平原组不同性别TRF不同,高原组TRF水平低于平原组;随着年龄的增长高原组TRF缩短更明显.
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端粒酶逆转录酶基因多态性与中国人群肝细胞肝癌遗传易感性的关系
目的 探讨端粒酶逆转录酶(TERT)基因多态性与中国人群乙型肝炎病毒阳性肝细胞肝癌(HCC)易感性的关联.方法 采用病例-对照研究设计,以经确诊的1300例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性HCC患者作为病例组,同时选取1344例HBsAg阳性人群作为对照组.选取TERT基因rs2736098和rs2736100为研究位点,应用TaqMan探针法进行多态性检测,并用logistic回归计算OR值(95%CI),比较不同基因型与HCC发病风险的关系.结果 rs2736098 位点3种基因型GG、AG及AA在病例组分布频率分别为39.3% (500/1273)、44.2% (563/1273)及16.5%(210/1273);在对照组中分别为39.6% (526/1328)、45.5% (604/1328)及14.9% (198/1328).rs2736100位点3种基因型AA、AC及CC在病例组分布频率分别为33.7% (428/1269)、49.9% (633/1269)及16.4% (208/1269),在对照组中分别为34.0% (449/1322)、49.2% (651/1322)及16.8% (222/1322).多因素logistic回归分析显示,在调整年龄、性别、吸烟和饮酒因素后,携带至少1个rs2736098位点突变等位基因A的个体与携带GG基因型的个体相比,HCC发病风险差异无统计学意义[AA+AG对GG:调整OR=1.00(95%CI:0.86～1.18)];与携带AA基因型个体比较,携带至少1个rs2736100位点突变等位基因C的个体HCC发病风险差异无统计学意义[AC+CC对AA:调整OR=1.03(95%CI:0.87～1.22)].结论 TERT基因rs2736098和rs2736100多态改变可能不是中国人群HCC易感性标志物.
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SYBR Green染色法检测肺癌及癌旁组织端粒酶活性
目的研究TRAP-SYBR Green染色法定性检测端粒酶活性的方法及端粒酶活性在肺癌及癌旁组织中的表达,并探讨端粒酶的表达与P53之间可能的关系.方法采用TRAP-SYBR Green染色法检测36例肺癌、36例癌旁组织、8例肺部良性病变组织和A549肺腺癌细胞株端粒酶活性的表达,并利用免疫组化技术检测肺癌组织P53蛋白表达水平.结果 TRAP-SYBR Green染色法可检测出5个A549肺腺癌细胞所表达端粒酶活性.83.3%(30/36)的肺癌组织,3/8肺部良性病变组织,19.4%(7/36)的癌旁组织表达端粒酶活性.端粒酶活性的表达与肺癌组织的病理类型、肿瘤大小、临床分期无相关性.在30例表达端粒酶活性的肺癌组织中P53呈现过度表达的占80%(24/30),端粒酶活性与P53蛋白表达水平之间具有相关关系.结论 TRAP-SYBR Green染色法是一种较为灵敏、快速、简便的定性检测端粒酶活性的方法;端粒酶活性的定性检测可作为肺部恶性肿瘤诊断的辅助指标之一;端粒酶与P53之间的关系有待进一步阐明.
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稀土暴露对人外周血单个核细胞端粒酶及细胞凋亡的影响
目的探讨稀土暴露对正常人外周血单个核细胞的端粒酶活性及细胞凋亡的影响.方法选取我国大的离子吸附型稀土矿江西省寻乌县稀土矿区矿工(一线作业8年以上)30名健康成人为调查对象,同时选取地质结构和社会经济特征基本相同的离矿区35 km外的寻乌县另一村居民30名健康成人作为对照.运用电感耦合等离子体-质谱法对随机选取的暴露组和对照组进行血稀土含量测定.端粒酶重复扩增法和流式细胞仪检测稀土暴露和正常人群的单个核细胞端粒酶活性和细胞凋亡以及细胞周期变化.结果血稀土含量镧(La)暴露组为(1.268 5±1.070 5)μg/L,对照组(0.171 7±0.206 1)μg/L.暴露组与对照组比较La、铈(Ce)、镝(Dy)、钇(Y)、镨(Pr)、钕(Nd)、钐(Sm)、钆(Gd)、镱(Yb)具有统计学意义;暴露组的总血稀土含量与对照组相比有统计学意义.端粒酶活性检测结果阳性率暴露组为37.0%(11/30),对照组为16.7%(5/30),两组比较有统计学意义.暴露组平均年龄为(38.69±8.02)岁,对照组平均年龄为(40.45±9.02)岁,两组年龄无统计学意义.端粒酶活性与血总稀土含量有高度相关性.暴露组和对照组外周血单核细胞的凋亡率比较,没有统计学意义,但在细胞周期分析中,暴露组与对照组相比S期和G2-M期细胞明显增多.结论可观察到在暴露水平下的接触人群稀土暴露能提高外周血单个核细胞端粒酶活性,对细胞凋亡没有影响,能促进二倍体DNA的复制及蛋白质合成,使进入S期和G2/M期细胞比例增加.
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端粒长度与职业性多环芳烃暴露的关系研究
目的 探讨多环芳烃(PAHs)暴露与端粒长度的关系,以寻找评价多环芳烃致外周血遗传物质损伤的效应性生物标志物.方法 以145名焦炉作业工人(炉顶工30名、炉侧工76名、炉底工39名)作为暴露组,68名医护人员作为对照组,收集其工作周末班6 h后的尿液和1 ml肘静脉血.测定研究对象工作环境空气中苯溶物和颗粒相苯并(a)芘浓度、尿中1-羟基芘(1-OHPyr)水平;应用定量PCR方法测定其外周血全基因组DNA的相对端粒长度(RTL),分析端粒长度与PAHs外暴露水平和相关影响因素的关系.结果 暴露组空气中苯溶物和颗粒相苯并(a)芘浓度的中位数分别为328.6 μg/m3和926.9 ng/m3,均高于对照组区域[苯溶物为97.8 μg/m3,颗粒相苯并(a)芘浓度为49.1 ng/m3].暴露组尿1-OHPyr水平(12.2 μmol/mol Cr)高于非暴露组(0.7 μmol/mol Cr),差异有统计学意义(t=26.971,P<0.01).暴露组RTL为1.10 ±0.75,短于非暴露组的1.43±1.06,差异有统计学意义(t=2.263,P=0.026),校正每日吸烟量和尿1-OHPyr水平后的协方差分析也显示差异有统计学意义(F校正=5.496,P校正=0.020).分层分析中发现PAHs暴露对RTL的影响在男性(暴露组:1.08 ±0.73;非暴露组:1.51±1.10;F=9.212,P=0.003)和不饮酒(暴露组:0.96±0.38;非暴露组:1.26±0.46;F=6.484,P=0.012)的工人中更为显著.非暴露组的RTL与年龄呈负相关(r=-0.284,P=0.019).结论 PAHs暴露可对工人外周血全基因组DNA的端粒长度产生影响,这种影响在男性和不饮酒的焦炉工中更为明显,提示端粒长度可能是PAHs暴露致遗传物质损伤的效应生物标志物之一.
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跑步运动对小鼠端粒长度和体内氧化抗氧化的影响
目的:观察跑步运动对小鼠端粒长度和体内氧化抗氧化的影响,探讨中医学"流水不腐,户枢不蠢"运动养生观的现代生物学机制.方法:选取并将8周龄雄性ICR小鼠随机分为3组(未施加运动组,运动1组,运动2组),两运动组按2种不同的运动量,每天跑步,共运动8周后取材.荧光定量PCR的方法检测血液细胞和肝脏组织中基因端粒的长短变化,化学法测定试剂盒检测肝脏组织中还原型胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)比值的变化,总超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、心肌组织中蛋白质羰基和丙二醛(MDA)的水平,用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测心肌组织中8-异前列腺素F2α(Direct 8-iso-PGF2α8)的水平和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)的水平.结果:运动1组和运动2组血液细胞中端粒的长度均长于未施加运动组,差异有统计学意义(P<0.05);肝脏组织中端粒的长度,虽长于未施加运动组,但差异无统计学意义(P>0.05).运动1组与未施加运动组比较,小鼠肝组织中GSH/GSSG的比值变大,差异有统计学意义(P<0.05),运动2组与未施加运动组比较,差异无统计学意义(P>0.05);运动1组和运动2组与未施加运动组比较,肝组织中过氧化氢酶(CAT)的水平升高,差异有统计学意义(P<0.05),3组小鼠肝组织中总超氧化物歧化酶(SOD)水平差异无统计学意义(P>0.05).运动1组和运动2组与未施加运动组比较,8-OHdG水平、蛋白质羰基水平、异前列腺素F2α 水平均降低,差异有统计学意义(P<0.05).运动1组与未施加运动组比较,丙二醛水平降低,差异有统计学意义(P<0.05),运动2组与未施加运动组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论:一定强度的运动可以升高抗氧化防御作用,降低氧化损伤,减缓端粒的缩短速度.
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端粒与中医补肾益精的关系
端粒是染色体末端独特的DNA--蛋白质结构,在保护染色体的完整性和维持细胞的复制能力方面起着重要的作用.端粒的长度随着年龄和细胞分裂次数的增加而逐渐变短,因而导致染色体不稳定,因此端粒长度的变化与细胞衰老密切相关.中医理论认为,补肾益精可以延缓衰老,很有可能正是通过补肾益精使端粒获得了稳定,从而控制了细胞的衰老.
