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程序性死亡受体与程序性死亡配体1在肿瘤免疫治疗中的进展
由于全球人口增长、老龄化日益加剧及持续存在的不健康的生活方式,肿瘤的发病率越来越高,已成为严峻社会的负担.目前,肿瘤的治疗方式有外科手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗等.由于晚期患者的手术效果受限且传统化学治疗的不良反应较为明显,近年来出现的免疫治疗逐渐引起重视.肿瘤免疫治疗包括免疫调节剂(非特异性)、过继性免疫治疗(被动免疫)、肿瘤疫苗(主动免疫)及免疫检查点阻断治疗.目前,免疫检查点阻断治疗是肿瘤治疗研究的热点,如针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的治疗,针对T细胞程序性死亡受体(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)的治疗等.抗PD-1及其配体PD-L1的相关药物,在多种肿瘤的治疗中显示出较好的治疗效果.现对PD-1、PD-L1在肿瘤免疫治疗中的进展作一综述.
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共刺激分子B7-H4和程序性死亡配体1在膀胱尿路上皮癌组织中的表达及临床意义
目的 检测共刺激分子B7-H4和程序性死亡配体1(PD-L1)在膀胱尿路上皮癌组织中的表达,探讨两者与膀胱尿路上皮癌临床病理特征的相关性.方法2016年1月至2018年4月采用免疫组化染色法检测我院98例膀胱尿路上皮癌患者手术标本中B7-H4和PD-L1的表达情况,以其中42例癌旁正常膀胱组织为对照.98例中男75例,女23例;年龄45 ～ 82岁,平均67.8岁;非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 64例,肌层浸润性膀胱癌(MIBC) 34例;低级别68例,高级别30例;初发患者70例,复发患者28例.NMIBC危险度分级低-中危29例,高危35例.比较B7-H4和PD-L1在膀胱尿路上皮癌与正常膀胱组织中的表达差异,分析B7-H4和PD-L1与膀胱尿路上皮癌临床分期、组织学分级、复发等临床指标的关系,并分析两者在膀胱尿路上皮癌中表达的相关性.结果 B7-H4和PD-L1在膀胱尿路上皮癌中表达的阳性率分别为54.1％(53/98)和59.2％ (58/98),癌旁正常膀胱组织中均无表达,差异有统计学意义(均P ＜0.05).B7-H4在MIBC患者表达的阳性率高于NMIBC[73.5％(25/34)与43.8％ (28/64),P=0.005];高级别肿瘤B7-H4的阳性率高于低级别[70.0％(21/30)与47.1％(32/68),P=0.036];高危患者B7-H4的阳性率高于低-中危患者[57.1％ (20/35)与27.6％(8/29),P=0.018].PD-L1在MIBC患者的阳性率高于NMIBC[79.4％(27/34)与48.4％(31/64),P=0.003];虽然高级别肿瘤的阳性率高于低级别[73.3％(22/30)与52.9％ (36/68)],但差异无统计学意义(P =0.058);高危患者PD-L1的阳性率亦高于低-中危患者[68.6％(24/35)与24.1％(7/29),P＜0.05].B7-H4与PD-L1在膀胱尿路上皮癌中表达呈正相关性(r=0.318,P=0.002),二者联合表达较二者均阴性表达的患者术后复发率明显升高[66.7％(14/21)与30.8％(8/26),P=0.014].结论 B7-H4和PD-L1在膀胱尿路上皮癌中表达上调,与膀胱尿路上皮癌的临床分期、组织学分级、NMIBC的危险度分级和复发密切相关.
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B7同源体1和白细胞介素2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义
目的：探讨B7同源体1(B7-H1,即程序性死亡配体1)和白细胞介素2(IL-2)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法回顾性分析2012年6月至2014年9月中国医科大学附属第一医院乳腺外科收治的75例乳腺疾病患者的临床资料,其中乳腺癌患者44例,乳腺良性疾病患者31例。收集其乳腺肿物石蜡标本,应用免疫组织化学染色检测各类组织中B7-H1和IL-2的表达情况。 B7-H1、IL-2阳性表达率的比较采用χ2检验,并用χ2检验和Fisher确切概率检验分析B7-H1、IL-2的表达与乳腺癌临床病理特征的关系。结果 B7-H1在乳腺癌组织中的阳性表达率明显高于乳腺良性病变[79.6%(35/44)比22.6%(7/31),χ2=23.951,P=0.001],而IL-2在乳腺癌组织中的阳性表达率明显低于乳腺良性病变[31.8%(14/44)比71.0%(22/31),χ2=11.168,P=0.001]。在44例乳腺癌患者中,肿瘤直径>2 cm、组织学分级较高、有淋巴结转移、HER-2阳性以及TNM分期ⅢA ~Ⅳ期者,其B7-H1的表达较高(χ2=4.589、7.717、4.475、15.725、22.211,P=0.032、0.014、0.034、0.000、0.000),但是,肿瘤直径>2 cm、有淋巴结转移以及TNM分期ⅢA ~Ⅳ期者IL-2的表达却较低(χ2=12.049、14.850、6.147,P=0.001、0.000、0.013)。结论 B7-H1、IL-2与乳腺癌病情的严重程度相关,两者存在联合参考价值,并有望成为指导乳腺癌综合治疗的新指标。
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肺癌细胞中可溶性程序性死亡配体1的表达及其对T淋巴细胞功能的影响
目的 观察可溶性程序性死亡配体1(sPD-L1)在不同肺癌细胞中的表达特性,并探讨其对人T淋巴细胞生物学功能的影响.方法 采用流式细胞术检测肺癌细胞表面膜型PD-L1(mPD-L1)和人外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1(PD-1)的表达水平,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肺癌细胞分泌的sPD-L1的表达,采用CCK-8法检测mPD-L1和sPD-L1对T细胞增殖的抑制作用.结果 PD-1在人外周血静止T淋巴细胞中的表达水平为(16.08±2.28)％,而在活化T淋巴细胞中的表达水平为(78.06±7.21)％.mPD-L1在H1299、HO8910、SPAC-1、H460和H446细胞中的表达水平分别为(78.34±10.25)％、(68.17±11.56)％、(45.32±7.98)％、(47.52 ±9.62)％和(40.95±8.56)％,而在A549细胞中的表达水平为(16.02±6.28)％.sPD-L1在H1299、HO8910、SPAC-1、H460和H446细胞中的表达水平分别是(0.17±0.01) ng/ml、(0.30±0.03) ng/ml、(0.59±0.03) ng/ml、(0.34±0.02)ng/ml和(0.57±0.03) ng/ml,而在A549细胞中不表达.CCK-8体外实验结果显示,活化T淋巴细胞+ H1299细胞+mIgG组和活化T淋巴细胞+H1299细胞+α-PD-L1组的A值分别为0.92±0.09和1.28±0.13,差异有统计学意义(P＜0.05).活化T淋巴细胞+H1299细胞上清+ α-PD-L1组和活化T淋巴细胞+H1299细胞上清+mIgG组的A值分别为0.92±0.03和0.68±0.03,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 肺癌细胞表达的mPD-L1和sPD-L1均可有效抑制T淋巴细胞增殖,发挥细胞免疫的负性调节作用,这可能导致肿瘤抗原特异性T淋巴细胞失活和肿瘤细胞免疫逃逸.
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食管鳞状细胞癌患者程序性死亡受体配体1表达及其与放疗敏感性及预后的关系
目的 探讨食管鳞状细胞癌(ESCC)组织中程序性死亡受体配体1(PD-L1)的表达与临床病理特征、放疗敏感性以及预后之间的关系.方法 以2012年6月至2015年12月经川北医学院附属医院病理科确诊并完成根治性放疗的90例ESCC患者为研究对象,以20例正常食管黏膜组织作对照.采用免疫组织化学SP法检测PD-L1表达情况.结果 PD-L1在ESCC组织中的阳性表达率高于正常食管黏膜[56.7 %(51/90)和15.0 %(3/20),χ2=11.367,P<0.05].PD-L1表达与患者年龄、性别、肿瘤大直径、病变长度、周围组织侵犯、临床分期及原发肿瘤体积均无关(均P>0.05),与淋巴结转移有关(χ2=4.404,P=0.036).放疗敏感组PD-L1阳性表达率[63.2 %(43/68)]高于放疗抗拒组[39 %(8/22)](χ2=4.888,P<0.05).单因素分析结果显示,肿瘤大直径、放疗敏感性GTV-T与ESCC患者PFS(χ2=6.239,P=0.013;χ2=6.852,P=0.008;χ2=6.312,P=0.012)、总生存(OS)(χ2=8.170,P=0.004;χ2=4.261,P=0.039;χ2=5.003,P=0.025)有关.多因素分析结果显示,放疗敏感性影响ESCC患者PFS(OR=0.512,95 % CI 0.275~0.954,P=0.035);肿瘤大直径影响ESCC患者的OS (OR=0.507,95 % CI 0.266~0.968,P=0.039).结论 PD-L1在ESCC组织中表达高于正常食管黏膜组织.PD-L1不能作为预测食管癌放疗患者预后的指标,可能作为预测食管癌转移潜能和放疗敏感性的生物标志物.
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PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展
免疫治疗作为热门的研究领域之一,在多种实体瘤治疗中取得了突破性进展.由于PD-1/PD-L1信号通路可能通过多种方式介导肿瘤免疫逃逸,因此阻断该信号通路成为肿瘤治疗研究的新热点.三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种亚型,对目前治疗手段不敏感,复发率和死亡率高,患者预后及生活质量差,亟需创新性的治疗手段.抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的临床疗效研究为TNBC的治疗带来了突破.本文将对PD-1/PD-L1抑制剂及其在TN-BC治疗临床试验中的研究进展进行阐述,为TNBC患者治疗提供新思路.
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化疗药物对实体肿瘤PD-1/PD-L1表达情况的研究进展
免疫治疗作为当前热门的治疗研究领域之一,在诸多系统肿瘤临床试验中证实疗效显著.程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面显著表达,能与其受体程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化.PD-1/PD-L1的表达不仅与患者的预后及临床分期具有一定的相关性,同时还有望成为独立的临床生物标志物,进而为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点.
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食管癌PD-1/PD-L1的研究进展
程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)是一对共刺激分子,能负性调节免疫应答,在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用.激活PD-1/PD-L1信号通路有助于肿瘤发生免疫逃逸,而阻断该通路可以减少肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的抑制,从而增强人体自身免疫系统发挥抗肿瘤免疫应答的能力.有研究显示,PD-1和PD-L1在食管癌组织中的表达水平可能与患者的预后有一定的相关性,但两者的关系却存有争议.如何选择合适的患者,提高抗PD-1/PD-L1疗法治疗食管癌的效果及用药安全性仍需要进一步研究.
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PD-1/PD-L1在三阴性乳腺癌中的研究进展
免疫治疗作为热门的研究领域之一,诸多临床研究中心在肿瘤药物试验中证实其疗效显著.程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面表达显著,能与其程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化.三阴性乳腺癌(TNBC),作为乳腺癌的一种亚型,对目前乳腺癌治疗手段均不敏感,患者预后及生活质量较差.本文通过对TNBC中PD-1/PD-L1的表达及相关抑制药物临床试验的疗效进展进行阐述,为制订TNBC患者的个体化治疗方案提供新思路.
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PD-1/PD-L 1抗体在非小细胞肺癌治疗中的研究现状
程序性死亡因子1(programmed death-1,PD-1)存在于活化的T细胞和 B细胞表面,是一种重要的免疫共抑制分子。当 PD-1与程序性死亡配体1/2(programmed death-ligand 1/2, PD-L1/2)结合后,可以引起一系列的免疫抑制作用,并使肿瘤逃避免疫破坏。阻断 PD-1/PD-L1通路,则可能减弱其对免疫活性细胞的抑制作用,从而达到增强细胞免疫、杀灭肿瘤细胞的目的。目前大量研究证明PD-1/PD-L1抗体在非小细胞肺癌治疗中有显著的抗肿瘤活性。本文将对其研究现状加以综述。
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幽门螺杆菌促进程序性死亡配体1在胃癌中的表达
目的 探讨幽门螺杆菌(Hp)引起程序性死亡配体(PD-L)1在胃癌细胞中表达变化情况,并试图阐明Hp诱导胃癌发生的机制.方法 收集感染或未感染Hp患者胃黏膜标本,使用Hp同SGC-7901细胞系及人原代胃上皮细胞共培养,采用RT-PCR法检测Hp感染和未感染患者胃黏膜PD-L1表达,干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α对AGS细胞中PD-L1表达的影响.采用酶联免疫吸附实验测定Hp上调CD4+T细胞分泌IFN-γ和TNF-α表达及Hp刺激后AGS细胞促进CD4+T细胞的凋亡率.结果 Hp阳性组PD-L1表达显著高于Hp阴性组(P<0.05).与对照组相比,IFN-γ和TNF-α促进AGS细胞中PD-L1表达(P<0.05).与对照组相比,Hp上调CD4+T细胞分泌IFN-γ和TNF-α(P<0.05).与对照组相比,Hp刺激后的胃癌细胞促进T淋巴细胞凋亡(P<0.05).结论 Hp感染导致了PD-L1分子表达上升,可能是导致胃癌发生的免疫机制之一.
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PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展
程序性死亡蛋白-1 (programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子.PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受.肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击.适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1.PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段.分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案.本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述.
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慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞亚群表面程序性死亡配体1表达
目的 探讨程序性死亡配体1(PD-L1)在慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞亚群表面的表达情况.方法 利用荧光抗体标记结合多色流式技术,检测慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞各亚群表面PD-L1分子的表达.结果 慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞PD-L1的表达率与血清AST水平呈正相关(r=0.358,P=0.035),且免疫活化(IA,即免疫清除期)患者的CD14highCD16+单核细胞上PD-L1的平均荧光强度(16.75±9.36)高.结论 慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞PD-L1表达上调,且与AST水平正相关,可能与乙型肝炎感染慢性化相关.
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日本血吸虫感染小鼠肝脏和脾脏淋巴细胞及其表面程序性死亡配体1表达动态变化的研究
目的 初步研究日本血吸虫感染对小鼠肝脏和脾脏淋巴细胞数量及其表面程序性死亡配体1(PD-L1)功能的影响.方法 30只BALB/c小鼠随机分为感染组和未感染组,每组15只,感染组小鼠经腹部皮肤感染日本血吸虫尾蚴(20±2)条/鼠.感染后2、4、6、8和10周,分别随机取两组小鼠各3只,颈椎脱臼处死小鼠,分离小鼠肝脏和脾脏的淋巴细胞,采用流式细胞术检测CD3+T细胞(CD3+CD19-)、CD19+B细胞(CD3-CD 19+)、CD4+T细胞(CD3+CD19-CD4+CD8-)和CD8+T细胞(CD3+CD19-CD4-CD8+)淋巴细胞比例的动态变化,以及这些细胞群上的PD-L1表达变化.组间差异比较采用ANOVA检验.结果 感染日本血吸虫后4～8周,小鼠肝脏和脾脏中的CD3+T细胞、CD19+B细胞和CD4+T细胞比例均低于未感染组(P＜0.05或0.01,P＞ 0.05).感染日本血吸虫后6周的小鼠肝脏中CD8+T细胞比例增加[(38.03±7.41)％],与未感染组[(23.37±3.98)％]比较,差异有统计学意义(P＜0.01);但脾脏中无明显变化.在感染日本血吸虫后6周,小鼠肝脏中CD19+B细胞上PD-L1的表达被显著抑制[(7.25±3.47)％],与未感染组[(22.77±8.90)％]比较,差异有统计学意义(P＜0.01);脾脏相对肝脏较晚,感染后8周CD19+B细胞上PD-L1的表达被抑制[(22.37±4.01)％],与未感染组[(51.97±1.62) ％]比较,差异有统计学意义(P＜0.01),且此后在肝脏和脾脏中保持低水平表达.感染后2～10周,肝脏中的CD3+T和CD4+T细胞表面PD-L1的表达低于未感染组(P＜0.05或0.01,P＞0.05),脾脏中的CD3+T和CD4+T细胞表面PD-L1的表达分别于感染后4～8周和6～10周低于未感染组(P＜0.05).肝脏和脾脏中CD8+T细胞上PD-L1的表达在感染早期无变化,感染后10周比例增加,为(34.80±3.68)％、(31.90±2.53)％,与未感染组[(25.5±0.80)％、(29.91±3.55)％]比较,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 日本血吸虫感染BALB/c小鼠后,肝脏和脾脏中CD19+B、CD3+T和CD4+T淋巴细胞亚群的比例显著降低,但对CD8+T细胞比例影响不明显.感染对PD-L1在上述淋巴细胞亚群的表达也有相同的变化,在CD19+B、CD3+T和CD4+T细胞上表达受抑制,在CD8+T细胞上的表达影响较小,且肝脏局部淋巴细胞的变化早于脾脏.
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基于PD-1/PD-L1抑制剂的肺癌免疫治疗预测标志物的研究进展
近年来,免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得突破性进展,正迅速改变着肺癌的治疗模式,也标志着免疫治疗2.0时代的到来.新的肿瘤治疗模式对精准医学提出更高要求,对程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制剂预后生物标志物也在不断地探索之中,主要包括以下几个方面:PD-L1表达水平、肿瘤基因组异质性与肿瘤新抗原、T细胞特点、肿瘤微环境以及机体整体状态等.本文将针对目前PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌免疫治疗中的潜在生物标志物新临床研究进展及其研究前景进行综述.
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PD-L1基因3'UTR单核苷酸多态性与膀胱尿路上皮癌关系的病例对照研究
目的:探讨免疫关卡点分子程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1,PD-L1)基因3'端非翻译区(3'untranslated region,3'UTR)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)发病风险及临床病理特征之间的关系.方法:采用病例-对照研究方法,PCR-LDR技术分别检测2013年6月至2015年12月在青岛大学附属医院泌尿外科住院手术治疗的213例BUC患者和251例同期健康体检者PD-L1基因3'UTR的rs4143815位点和rs2297136位点基因型分布频率,采用卡方检验和非条件多因素Logistic回归分析不同基因型与BUC发病风险以及临床病理特征之间的关系.结果:BUC组PD-L1基因3'UTR的rs4143815位点基因型分布频率与对照组相比存在明显差异,GG基因型个体发生BUC的风险是CC基因型的2.83倍(95％CI:1.82～4.64,P＜0.01),携带G突变基因(CG/GG基因型)个体BUC发病风险是CC型基因个体的1.53倍(95％CI:1.01～2.24,P＜0.01),同时BUC组rs4143815位点携带G突变基因频率与BUC病理分级和临床分期具有相关性(P＜0.05或P＜0.01);而在rs2297136位点,BUC组和对照组基因型分布频率无显著差异,CC、CT及TT基因型个体之间发生BUC的风险亦无显著差异(均P＞0.05).结论:PD-L1基因3'UTR的rs4143815位点SNP与BUC的发病风险和恶性进展可能具有相关性.
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非小细胞肺癌组织PD-L1的表达及其与临床因素的关系
目的:探索程序性死亡配体1 (programmed death-ligand 1,PD-L1)在中国非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者肿瘤组织中的表达水平及影响因素.方法:免疫组织化学法检测2008年4月至2014年8月天津医科大学肿瘤医院122例NSCLC初治患者肿瘤组织中PD-L1、PD-1和CD3+T细胞表达情况,采用x2和kruskal-wallis检验分析PD-L1表达在临床因素中分布差异性,用Person检验和Spearman检验分析PD-L1表达与EGFR基因型、CD3+T细胞数量及淋巴细胞PD-1表达的相关性,以及原发灶与淋巴结PD-L1表达相关性.结果:所有患者原发灶肿瘤细胞PD-L1表达百分比中位值1.5％(0～93.2％),PD-L1表达在TNM分期分布上有统计学差异(P =0.003),与TNM分期呈显著正相关(r=0.273,P=0.002),与性别、年龄、有无吸烟史、肿瘤大径、病理类型、CEA水平分布无显著相关(P ＞0.05);PD-L1表达水平与CD3+T细胞数量、淋巴细胞PD-1表达水平无相关性,PD-L1表达阴性、低表达和高表达与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变亦无显著相关(P ＞0.05);48例有淋巴结转移的NSCLC患者原发灶与相应转移淋巴结肿瘤细胞PD-L1表达水平无统计学相关性(P＞0.05).结论:NSCLC患者原发灶肿瘤细胞PD-L1表达在TNM分期分布上有差异,与CD3+T细胞数量、淋巴细胞PD-1表达水平、EGFR基因突变情况无相关性;原发灶与相应转移淋巴结之间肿瘤细胞PD-L1的表达亦没有相关性.
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PD-1通路在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠免疫细胞中的作用
目的:探讨银屑病小鼠免疫细胞中程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)通路的作用.方法:16只BALB/c小鼠随机分为模型组和对照组,每组8只.模型组小鼠涂抹咪喹莫特乳膏以诱导银屑病.造模成功后,用流式细胞术检测模型组与对照组小鼠脾脏与外周血免疫细胞中PD-1与PD-L1的表达.结果:模型组小鼠较对照组小鼠脾脏明显增大.在增加的脾脏细胞中,PD-1与PD-L1表达均增加,且与银屑病相关的辅助性T细胞中PD-1,及树突状细胞(DC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)中PD-L1的表达均上调.在外周血中,PD-1与PD-L1总的表达也均增加.DC中PD-L1的表达上调,但是辅助性T细胞中PD-1及pDC中PD-L1的表达均下调.结论:外周血辅助性T细胞中PD-1及pDC中PD-L1表达的下调,可能引起银屑病小鼠免疫细胞的失衡,从而导致或加重银屑病.
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程序性死亡配体1在索拉非尼耐药肝癌细胞中的表达和功能
目的 探讨程序性死亡配体1(PD-L1)在索拉非尼耐药人肝癌细胞中的表达及其功能.方法 采用浓度递增法构建索拉非尼耐药人肝癌细胞株(Hep3B-SR和HepG2-SR),用CCK-8法检测半数抑制浓度(IC50)并计算耐药指数,蛋白质印迹法和qPCR检测P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)和PD-L1的表达.转染siRNA沉默耐药细胞PD-L1的表达并检测沉默效率.沉默PD-L1表达后,CCK-8法检测IC50、计算耐药指数,并检测耐药基因的表达,用细胞增殖实验检测细胞增殖情况,划痕实验检测细胞迁移情况,平板克隆形成实验检测细胞克隆形成情况,流式细胞术检测细胞凋亡情况.结果 Hep3B-SR和HepG2-SR的耐药指数分别为5.4和5.2.耐药细胞中P-gp、MRP1和PD-L1表达较亲本细胞上调(P均<0.01).沉默PD-L1表达后,Hep3B-SR和HepG2-SR的耐药指数分别下降为1.8和1.5,P-gp和MRP1的表达下调(P均<0.01);沉默PD-L1表达可抑制耐药细胞的增殖、迁移、克隆形成并促进其凋亡(P均<0.01),合用索拉非尼时作用更为显著.结论 PD-L1在索拉非尼耐药人肝癌细胞中高表达;抑制PD-L1表达可部分逆转索拉非尼耐药人肝癌细胞的耐药性,提高索拉非尼的抗癌效果;抑制PD-L1表达可有效抑制索拉非尼耐药人肝癌细胞的生长,合用索拉非尼其抗癌效果更强.
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程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂在晚期胃癌治疗中的应用
在肿瘤微环境中,程序性死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,PD-1)与程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的结合可促进肿瘤细胞的免疫逃逸;而PD-1/PD-L1抑制剂的应用可重塑机体免疫功能,从而有效识别并杀伤肿瘤细胞.近年来,PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤的治疗中展现出可观的临床效应,PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗巳获美国食品药品监督管理局批准用于不可切除/转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗.而PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期胃癌治疗的临床研究也越来越多,其中多数研究的总生存期和客观缓解率等结果均显示其具有一定效果.该文就PD-1/PD-L1信号通路,PD-L1表达与胃癌分型、预后的关系,以及PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的新临床研究进展展开综述.
