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细胞程序性死亡受体1信号通路在肿瘤免疫疗法中的应用
肿瘤免疫疗法研究在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展.程序性死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)主要表达于T淋巴细胞表面,是一种重要的免疫调节蛋白.PD-1及其配体PD-L1相互作用参与肿瘤诱导的免疫抑制效应.针对PD-1/PD-L1信号通路的抗体药物在临床应用中呈现出显著性的疗效.
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慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T淋巴细胞程序性死亡受体1表达与乙型肝炎病毒DNA载量及丙氨酸氨基转移酶水平的相关性
目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者不同免疫状态下外周血T淋巴细胞程序性死亡受体1(PD-1)表达与乙型肝炎病毒(HBV)DNA载量及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的相关性.方法 选取2017年1月至2018年3月于内蒙古医科大学附属医院接受治疗的CHB患者118例,依据患者不同免疫状态分成3组,分别为HBV e抗原(HBeAg)阴性组(25例)、免疫活化组(67例)和免疫耐受组(26例);同时选取同期在本院健康体检者50例作为对照组.全自动生化分析仪检测肝功能, ELISA法检测HBV核心抗体(HBcAb)、HBV表面抗原(HBsAg)、HBV e抗体(HBeAb)、HBeAg和HBV表面抗体(HBsAb)含量,荧光定量PCR检测患者HBV DNA载量,流式细胞仪检测血清表达PD-1的CD8+T、CD4+T淋巴细胞含量.结果 免疫活化组、HBeAg阴性组患者血清表达PD-1 的CD8+T、CD4+T含量分别为(7.48 ± 1.76)%、(7.48 ± 1.76)%和(10.58 ± 1.95)%、(8.38 ± 1.85)%,均高于对照组[(3.22 ± 1.53)%、(4.05 ± 1.76)%]和免疫耐受组[(4.26 ± 1.89)%、(3.86 ± 1.89)%],差异均有统计学意义(F = 12.084、P = 0.015,F = 13.297、P = 0.032);免疫活化组、HBeAg阴性组患者HBV DNA载量分别为(7.02 ± 1.13)log10拷贝/ml和(5.77 ± 1.25)log10拷贝/ml,低于免疫耐受组患者(8.18 ± 1.08)log10拷贝/ml,差异有统计学意义(F = 11.652、P = 0.006);免疫活化组、HBeAg阴性组患者血清ALT、总胆红素含量分别为(193.02 ± 7.39)IU/ml、(50.06 ± 2.18)mmol/L和(179.14 ± 7.62)IU/ml、(43.65 ± 2.27)mmol/L,均高于对照组[(12.71 ± 6.19)IU/ml、(13.07 ± 2.19)mmol/L]和免疫耐受组[(23.19 ± 6.82)IU/ml、(16.54 ± 2.30)mmol/L],差异均有统计学意义(F = 10.906、P = 0.027, F= 9.583、P= 0.019);Pearson相关分析显示,免疫耐受组、免疫活化组及HBeAg阴性组患者血清内表达PD-1的 CD8+T、CD4+T含量和血清ALT含量无相关性(r =-0.170、0.046、0.068、-0.231、0.048、0.005,P = 0.443、0.750、0.761、0.292、0.709、0.912),与血清HBV DNA载量亦无相关性(r =-0.049、0.107、0.104、-0.301、0.019、0.279,P = 0.810、0.440、0.681、0.201、0.883、0.221).结论 CHB患者机体免疫状态和血清内T细胞PD-1表达量相关,患者肝脏炎症受损对PD-1表达有重要影响,而HBV DNA载量非主要影响因素.
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抗PD-1/PD-L1免疫治疗在子宫内膜癌中的研究和应用
靶定免疫检查点的治疗为恶性肿瘤尤其是晚期恶性肿瘤的治疗开辟了新领域,其中针对程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)的免疫治疗在包括子宫内膜癌在内的多种恶性肿瘤的治疗中展现出极大优势.本文针对PD-1/PD-L1的作用机制及抗PD-1/PD-L1免疫治疗在子宫内膜癌中的研究进展作一综述.
关键词： 子宫内膜癌 免疫治疗 程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1 -
非小细胞肺癌组织中程序性死亡受体1的表达与表皮生长因子受体基因突变及临床病理特征和预后的关系
目的 探讨程序性死亡受体1(PD-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达与表皮生长因子受体(EGFR)基因突变和其他临床病理特征之间的关系,以及对患者预后的影响. 方法 采用免疫组化SP法检测88例NSCLC组织及癌旁组织中PD-1的表达,采用等位基因特异性扩增测序法检测NSCLC组织EGFR的突变情况和突变类型,并分析其与NSCLC临床病理特征和预后的关系. 结果 PD-1在NSCLC组织中的阳性表达率为63.6%(56/88),明显高于癌旁正常组织(21.6%,19/88;P<0.05).EGFR基因突变型43例,突变率为48.9%,其中PD-1阳性表达30例(69.8%);EGFR基因野生型45例,其中PD-1阳性表达26例(57.8%).43例EGFR基因突变患者中,19Del突变24例,其中PD-1阳性表达20例(83.3%);21L858突变19例,其中PD-1阳性表达10例(52.6%).PD-1在NSCLC组织中的表达与患者是否吸烟、淋巴结转移情况和EGFR基因突变类型有关(均P<0.05).全组PD-1阳性和阴性表达患者的中位无进展生存时间分别为7.03和18.66个月,差异有统计学意义(P=0.007).在EGFR基因野生型患者中,PD-1阳性和阴性表达患者的中位无进展生存时间分别为25.21和38.24个月,差异有统计学意义(P=0.024).在EGFR基因突变型患者中,PD-1阳性和阴性表达患者的中位无进展生存时间分别为21.23和31.44个月,差异无统计学意义(P=0.128). 结论 PD-1在EGFR基因突变型和野生型NSCLC中均有表达,不同基因突变类型中的表达存在差异.PD-1在NSCLC组织中的表达与患者的预后有关,阳性表达患者的预后较差.
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程序性死亡受体1/程序性死亡受体1配体在食管癌中的研究进展
程序性死亡受体1(PD-1)在人类多种免疫细胞和肿瘤细胞中广泛存在,当与程序性死亡受体1配体(PD-L1)结合后可耗竭T细胞致肿瘤免疫逃逸.体内外实验证实抑制PD-1与其配体结合,阻断下游信号通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应.PD-1/PD-L1的表达不仅与食管癌患者临床分期及预后相关,还有可能成为临床生物标志物,而成为肿瘤免疫治疗的新靶点.文章就PD-1/PD-L1与食管癌的关系及相关治疗方案的新研究进行综述.
关键词： 食管肿瘤 程序性死亡受体1 程序性死亡受体1配体 肿瘤免疫 -
程序性死亡受体1及其配体在胃癌免疫治疗中的研究进展
程序性死亡受体1/程序性死亡受体1配体(PD-1/PD-L1)靶点阻断剂已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等实体肿瘤,随后对胃肠道实体肿瘤治疗也开展了初步研究,并取得了一定疗效,显示了较好的应用前景,但同时也发现一些局限性.文章对免疫治疗在胃癌治疗中的研究进展进行综述.
关键词： 胃肿瘤 免疫疗法 程序性死亡受体1 程序性死亡受体1配体 -
CD73在肿瘤免疫微环境中的研究进展
胞外5'-核苷酸酶(CD73)不仅在多种实体肿瘤组织中高表达,而且与肿瘤的分期、治疗及肿瘤的预后有着密切关系.CD73可通过A2A受体、调控调节性T细胞、抑制炎症等多途径发挥广泛的免疫抑制活性.阻断CD73分子不仅能够有效激活抗肿瘤的免疫反应,而且能够显著提高程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抗体抑制肿瘤细胞的临床疗效.因此,CD73作为肿瘤微环境中新的免疫检查点分子,有可能成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1后非常有前景的新免疫治疗靶点.
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NMOSD患者外周血滤泡辅助性T细胞及其亚群的表达研究
目的 通过研究视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者外周血中滤泡辅助性T(Tfh)细胞的表达,探讨Tfh细胞与NMOSD发病的关系.方法 采用流式细胞术分别检测53例NMOSD急性发作期患者(NMOSD组)和20名健康对照(对照组)的外周血中不同表型的Tfh细胞占CD4+T细胞的比例及其三个亚群Tfh1、Tfh2、Tfh17占CD4+CXCR5+T细胞的比例.结果 NMOSD组CD4+CXCR5+Tfh细胞 、CD4+CXCR5+PD-1+Tfh细胞占CD4+T细胞的比例均高于健康对照组〔分别(22.80±6.78)%vs.(18.94±3.84)%,t=3.042,P=0.003;(9.54±3.29)%vs.(4.21±1.31)%,t=9.914,P=0.000〕.在CD4+CXCR5+T细胞中,NMOSD患者组Tfh17细胞所占比例高于对照组〔(30.70±4.56)%vs.(27.33±2.89)%,t=3.071,P=0.003〕,Tfh1细胞比例低于对照组〔(26.41±4.42)%vs.(30.26±3.66)%,t=-3.474,P=0.001〕,Tfh2细胞比例与对照组差异无统计学意义(P=0.127);(Tfh2细胞比例+Tfh17细胞比例)/Tfh1细胞比例的比值高于对照组(2.41±0.65 vs.1.88±0.39,t=4.264,P=0.000).结论 NMOSD急性发作期患者外周血中Tfh细胞比例增高,同时存在着Tfh细胞的三个亚群的比例失调,尤其是Tfh17细胞比例显著增高,推测Tfh细胞与NMOSD的发病存在一定关系.
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PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展
免疫治疗作为热门的研究领域之一,在多种实体瘤治疗中取得了突破性进展.由于PD-1/PD-L1信号通路可能通过多种方式介导肿瘤免疫逃逸,因此阻断该信号通路成为肿瘤治疗研究的新热点.三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种亚型,对目前治疗手段不敏感,复发率和死亡率高,患者预后及生活质量差,亟需创新性的治疗手段.抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的临床疗效研究为TNBC的治疗带来了突破.本文将对PD-1/PD-L1抑制剂及其在TN-BC治疗临床试验中的研究进展进行阐述,为TNBC患者治疗提供新思路.
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拉米夫定联合干扰素α-2a治疗对乙型肝炎患者PD-1及Toll-4表达的影响
目的 探讨拉米夫定联合干扰素α-2a治疗对乙型肝炎患者程序性死亡受体1(PD-1)及Toll受体4(Toll-4)表达水平的影响.方法 选择2011年1月～2013年12月我院收治的伴有HBV-DNA、HBeAg及DNA多聚酶阳性等病毒复制标志阳性的慢性活动性乙型肝炎患者100例,将其随机分为两组,每组50例.对照组进行拉米夫定抗病毒治疗、提高机体免疫力、保证营养支持及保肝护肝等处理;观察组在对照组基础上联合应用干扰素α-2a治疗.比较治疗后两组CD8+T细胞的PD-1、Toll-4表达水平及乙型肝炎病毒DNA载量和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT),比较治疗后两组患者临床症状发生率.结果 观察组CD8+T细胞PD-1及Toll-4表达水平均显著低于对照组(P＜0.05);观察组患者血清乙型肝炎病毒DNA载量及血清ALT均显著低于对照组(P＜0.05);观察组患者厌食、乏力、恶心呕吐及肝区隐痛的发生率显著低于对照组(P＜0.05).结论 干扰素α-2a能显著降低CD8+T细胞PD-1及Toll-4的表达水平,提高机体免疫力,降低乙型肝炎病毒DNA水平,改善患者肝功能.
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肿瘤免疫治疗:回顾与展望
随着肿瘤免疫学的迅速发展,免疫治疗逐渐引起肿瘤治疗领域专家的重视,相关研究为晚期肿瘤患者提供了新的治疗机会.以程序性死亡受体1及其配体、 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4为代表的免疫检查点抑制剂是目前晚期肿瘤临床治疗的研究热点,已有多种免疫检查点抑制剂获得美国食品药品监督管理局批准用于晚期肿瘤免疫治疗,其不仅安全性高,且在晚期黑色素瘤、 非小细胞肺癌、 肾癌、 尿路上皮癌、 非霍奇金淋巴瘤中展现出令人振奋的治疗效果,有效延长了患者生存期.嵌合抗原受体T细胞疗法也是目前免疫治疗领域的明星产品之一,对急性白血病、 非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤展现出强大持久的治疗效果,以Simpuleucel-T为代表的肿瘤疫苗曾一度成为肿瘤免疫治疗里程碑式的成功范例.肿瘤免疫治疗已取得了突破性进展,研究前景不可估量.
关键词： 肿瘤 免疫治疗 程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1 嵌合抗原受体T细胞疗法 -
Foxp3+调节性T细胞及程序性死亡受体1在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床病理意义
目的 探讨Foxp3+调节性T细胞(Foxp3+ Tregs)及程序性死亡受体1(PD1)在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床病理意义.方法 选取2011年6月至2014年6月收治的上皮性卵巢癌患者129例,采用免疫组织化学法检测上皮性卵巢癌组织及其癌旁正常组织中Foxp3+Tregs、PD1的表达,分析Foxp3+ Tregs、PD1的表达与上皮性卵巢癌临床病理的关系.结果 上皮性卵巢癌组织中Foxp3+ Tregs、PD1阳性表达率明显高于癌旁正常组织[71.32%(92/129)比1.55% (2/129)、65.89%(85/129)比 3.10%(4/129)],差异有统计学意义(P＜0.05);上皮性卵巢癌中Foxp3+ Tregs、PD1的表达与患者淋巴结转移、TNM分期、分化程度有关(P＜0.05),与患者年龄、肿瘤大小、病理类型无关(P>0.05);随访3年期问,在生存率方面,Foxp3+ Tregs阳性表达者明显低于阴性表达者[21.74%(20/92)比78.38%(29/37)],PD1阳性表达者明显低于阴性表达者[28.24% (24/85)比56.82%(25/44)](P＜0.05);上皮性卵巢癌组织中Foxp3+ Tregs、PD1表达之问存在正相关(P＜0.05).结论 上皮性卵巢癌中Foxp3+ Tregs、PD1的表达异常与肿瘤的发生发展有关,可作为评估患者病理进展及预后的重要生物学标志物,值得临床作进一步推广.
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化疗药物对实体肿瘤PD-1/PD-L1表达情况的研究进展
免疫治疗作为当前热门的治疗研究领域之一,在诸多系统肿瘤临床试验中证实疗效显著.程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面显著表达,能与其受体程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化.PD-1/PD-L1的表达不仅与患者的预后及临床分期具有一定的相关性,同时还有望成为独立的临床生物标志物,进而为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点.
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食管癌PD-1/PD-L1的研究进展
程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)是一对共刺激分子,能负性调节免疫应答,在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用.激活PD-1/PD-L1信号通路有助于肿瘤发生免疫逃逸,而阻断该通路可以减少肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的抑制,从而增强人体自身免疫系统发挥抗肿瘤免疫应答的能力.有研究显示,PD-1和PD-L1在食管癌组织中的表达水平可能与患者的预后有一定的相关性,但两者的关系却存有争议.如何选择合适的患者,提高抗PD-1/PD-L1疗法治疗食管癌的效果及用药安全性仍需要进一步研究.
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错配修复/微卫星不稳定性在晚期结直肠癌中的研究进展
结直肠癌是一种异质性肿瘤,它的发生是一个涉及多基因、多阶段的复杂生物学过程,即使病理分期相同,其临床表现、预后、个体对治疗的反应也会有很大的差异.在临床工作中,除了通过综合治疗提高恶性肿瘤疗效外,寻找有效的预后及预测指标亦很重要,这些指标能在临床工作中为判断预后、确定治疗策略、制定随访计划等提供重要参考依据.
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PD-1/PD-L1在三阴性乳腺癌中的研究进展
免疫治疗作为热门的研究领域之一,诸多临床研究中心在肿瘤药物试验中证实其疗效显著.程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面表达显著,能与其程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化.三阴性乳腺癌(TNBC),作为乳腺癌的一种亚型,对目前乳腺癌治疗手段均不敏感,患者预后及生活质量较差.本文通过对TNBC中PD-1/PD-L1的表达及相关抑制药物临床试验的疗效进展进行阐述,为制订TNBC患者的个体化治疗方案提供新思路.
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乳腺癌免疫检查点的意义及其临床应用相关研究进展
免疫治疗是肿瘤治疗中一种备受关注的治疗方式,在乳腺癌等领域已开展了深入的研究,其中以免疫检查点阻断为代表,它通过阻断免疫抑制性通路激活免疫系统,抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,促进了对肿瘤细胞的杀伤作用.本文介绍了有关乳腺癌免疫治疗的新进展,分析了肿瘤浸润性淋巴细胞在抗肿瘤免疫中的临床价值,列举了以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1和淋巴细胞活化基因3这三种免疫检查点为代表的通路,并探索了免疫治疗与传统的化疗及放疗等方式联合应用的可能性.
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程序性死亡受体1和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3在乳腺癌肿瘤微环境中的表达、分布及其与临床病理特征的关系
目的 探讨程序性死亡受体1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM-3)在乳腺癌肿瘤微环境中的表达、分布特征,并分析两者之间的相关性及其与临床病理特征的关系.方法 收集嘉兴市第一医院乳腺病科2016年6月至2017年5月收治的30例浸润性乳腺癌确诊患者术后肿瘤组织标本及癌旁组织标本,将标本沿中心分为两份,一份经包埋、冷冻切片后,采用免疫荧光组织染色法观察肿瘤组织中PD-1、TIM-3蛋白表达情况及分布特征,另一部分标本经剪碎、消化后,采用非连续密度梯度离心法提取肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs),通过实时荧光定量PCR技术(qRT-PCR)测定TILs中PD-1、TIM-3的mRNA相对表达量,同时通过Western blotting技术测定其蛋白表达量.分析PD-1、TIM-3的表达与乳腺癌临床病理参数的关系,并对PD-1、TIM-3之间进行相关性分析.结果 免疫荧光结果可见相对于癌旁组织,肿瘤组织中观察到了较多的PD-1、TIM-3阳性细胞.qRT-PCR显示TILs中PD-1、TIM-3 mRNA表达量均显著高于癌旁组织淋巴细胞(3.09 ±0.38比1.26±0.23、3.42 ±0.31比1.57±0.29,t=4.16、4.37,均P＜0.05).蛋白水平上,肿瘤组织淋巴细胞中PD-1、TIM-3的表达水平(0.66±0.08、0.80 ±0.11)均明显高于癌旁组织(0.10 ±0.01、0.26±0.02)(t=6.79、4.57,均P＜0.05).病理资料分析,在肿瘤组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移方面,患者肿瘤组织淋巴细胞PD-1、TIM-3 mRNA表达水平差异均有统计学意义(t=2.22～2.99,均P＜0.05).相关性分析显示,肿瘤组织中PD-1、TIM-3的表达之间呈显著正相关(r=0.616,P＜0.01).结论 在乳腺癌肿瘤微环境中,PD-1、TIM-3介导的信号通路对于乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用,为乳腺癌的组合靶向治疗提供新的依据.
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胃癌组织中PD1的表达及其临床病理意义分析
目的:对胃癌组织中PD1的表达及其临床病理意义进行探讨.方法:对66例胃癌确诊患者(胃癌组)和66例同期健康体检者(对照组)展开癌组织和正常胃黏膜组织中PD1的表达水平检测,并对检测结果进行统计分析.结果:胃癌组织中PD1的表达水平显著增加,明显高于正常胃黏膜组织(P<0.05);胃癌TNM分期、淋巴结转移等对PD1的表达有明显影响.结论:在胃癌组织中,PD1的表达水平的变化可为临床诊断、预后评估等提供可靠的参考依据,能够作为一种生物学标志物对胃癌疾病诊疗情况作出评估.
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肺癌免疫治疗标志物研究进展认识
肺癌是我国发病率和死亡率高的恶性肿瘤.目前临床对于晚期肺癌的治疗,仍以靶向治疗和放化疗为主.但近年来随着免疫治疗的快速发展,由此开创了晚期肺癌新的治疗方案,也引领了整个晚期肺癌治疗的变革,给患者带来了新希望.以程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗问世,打破了恶性肿瘤既往治疗僵局,特别在晚期肺癌患者中取得了空前长效的临床疗效.2018年4月权威医学期刊《Journal of Clinical Oncology》发布重磅临床数据,CA209-003研究的5年随访数据表明,既往接受过1～5线治疗的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者接受纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗后,5年生存率由5％提升至16％.这是目前报道过的PD-1抑制剂应用于晚期NSCLC患者时间长的随访数据,有望使得NSCLC成为一种慢性病.
