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缺氧诱导因子-1和肿瘤放射敏感性的研究进展
人体实体肿瘤中存在低氧微环境是放射治疗预后较差的一个重要原因，肿瘤细胞在低氧微环境中会产生一系列生理、生化改变，其中缺氧诱导因子-1（HIF-1）起重要作用。HIF-1在实体肿瘤中呈普遍高表达，其调控下游多个靶基因，而这些靶基因在肿瘤发展、侵袭和转移中发挥着重要作用，导致肿瘤放射治疗预后较差。因此，研究 HIF-1与肿瘤放射敏感性的关系可以改善肿瘤的预后。本文就HIF-1生物学特性、HIF-1降低肿瘤放射敏感性的机制及HIF-1抑制剂能提高放射敏感性等方面进行综述，旨在探讨 HIF-1与放射敏感性的关系，为以后进行更多前瞻性研究提供基础资料。
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CpG ODN增强人肺癌细胞株A549放射增敏作用的研究
目的 初步探讨CpG ODN增强人肺腺上皮细胞株A549放射增敏作用.方法 ELISA法检测细胞TNF-α、IL-12和INF-γ的分泌水平,Griess检测细胞NO的含量并观察CpGODN1826与β射线诱导A549细胞AP-1活化的抑制作用.结果 CpG ODN增加了人肺癌细胞株A549 TNF-α、IL-12、INF-γ和NO的分泌,在联合β射线照射后对A549细胞的杀伤作用更加显著,并显著抑制A549细胞AP-1的活化.结论 CpG ODN对A549有明显的放射增敏作用,其机制可能与CpG ODN增强+4549细胞分泌TNF-α、IL-L2、INF-γ、NO和抑制A549细胞AP-1的活化有关.
关键词： 辐射耐受性 CpG ODNI826 A549 -
吉非替尼对肝癌Bel7402细胞株放射增敏作用机制的探讨
目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib对人肝癌Bel7402细胞株的放射增敏作用及机制.方法 实验分四组:实验组(药物Gefitinib+放疗)、药物组、放疗组、对照组(无药物和放疗),采用流式细胞技术分别检测四组作用于肝癌Bel7402细胞株后细胞周期分布状况.细胞免疫化学方法从形态学上观察相关蛋白(Mre11、P53、CDK1)在各实验组的表达情况,Western blot方法分别检测四组作用肝癌Bel7402细胞株后Mre11、P53、CDK1蛋白的表达情况.结果 (1)流式细胞技术显示:药物组G0/G1期细胞比例略有增长,S期细胞比例减少;放疗组G2/M期细胞比例呈上升趋势,而S期细胞比例下降;实验组G2/M期细胞比例显著增加,G0/G1期及S期细胞均呈现明显下降趋势,且其对S期细胞的比例减少更优于其他三组(P<0.05).(2)细胞免疫化学法显示Mre11、P53、CDK1蛋白在肝癌Bel7402细胞中均有表达,P53实验组面密度、光密度值与其他三组比较均升高,有显著差异,Mre11、CDK1实验组面密度、光密度值均低于其他三组.(3)Western blot结果显示,在对肝癌Bel7402细胞株Mre11、CDK1蛋白的表达中,药物组及对照组无明显变化,放疗组及实验组均可使其表达下降,而以实验组对其表达下降的趋势更加显著.实验组与其他组比较P53表达水平明显增高.结论 (1)Gefitinib与射线共同作用于肝癌Bel7402细胞株后放射敏感的G2/M期阻滞增加,放射耐受的S期比例下降.(2)实验组可使Mre11、CDK1蛋白表达下降,实验组下降更明显,实验组与其他组比较:P53表达水平明显增高,Gefitinib可能上调人肝癌Bel7402细胞放射敏感性.
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黄连素对前列腺癌裸鼠移植瘤的放射增敏作用及其机制研究
目的：探讨黄连素对前列腺癌LNCaP细胞裸鼠移植瘤的放射增敏效应及作用机制。方法建立前列腺癌LNCaP细胞裸鼠移植瘤模型；移植瘤平均体积增至约125 mm3时，将裸鼠24只随机分为4组：对照组、单纯药物组（5 mg/kg黄连素）、单纯照射组（8 Gy）、药物＋照射组（5 mg/kg黄连素＋8 Gy）。36 d后测量移植瘤体积，计算肿瘤体积抑制率，并对移植瘤标本进行Western blot检测移植瘤组织中HIF-1α及VEGF蛋白的表达。结果药物＋照射组裸鼠移植瘤体积为（505.0±110.7）mm3，显著低于单纯药物组（1384.2±182.0）mm3和单纯照射组（1119.7±248.2）mm3（P＜0.05），其抑制率达（74.5±4.4）%。Western blot 结果显示，药物＋照射组移植瘤组织中 HIF-1α、VEGF 蛋白表达水平较单纯照射组明显降低（P 均＜0.0001）。结论黄连素对前列腺癌LNCaP细胞裸鼠移植瘤具有放射增敏作用，可能与其抑制HIF-1α、VEGF途径有关。
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siRNA干扰S100A4mRNA对人胰腺癌细胞放射敏感性的影响
目的 探讨siRNA干扰S100A4蛋白mRNA后对人胰腺癌细胞放射敏感性的影响.方法 体外培养人胰腺癌细胞株BxPC-3、AsPC-1正常传代,取对数期细胞为实验对象,研究分为三组:正常对照组(不做任何处理),阴性对照组(转染阴性对照片段),干扰组(转染S100A4蛋白siRNA片段),体外化学合成siRNAS100A4片段干扰S100A4蛋白mRNA后,以0、1、2、3、5、7、10 Gy给予6MV的X线照射,运用克隆形成实验,Giemsa染色后计算克隆形成率及SF2,并拟合细胞存活曲线.所有实验均重复6次.结果 siRNA干扰S100A4mRNA后BxPC-3细胞SF2值分别是:对照组0.68±0.02,阴性对照组0.65±0.01,干扰组0.38±0.02,P＜0.05；AsPC-1细胞SF2值分别是:对照组0.48±0.02,阴性对照组0.47±0.02,干扰组:0.37±0.04,P＜0.05.结论 siRNA干扰S100A4mRNA后增加人胰腺癌细胞株的放射敏感性.
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耐药胰腺癌细胞株对放射敏感性影响的初步探讨
目的初步探讨耐药胰腺癌细胞株的耐药性对其放射敏感性的影响.方法选取人胰腺癌细胞株SW1990经氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素和吉西他滨诱导后建立三株耐药细胞亚株(SW1990/FU、SW1990/ADM、SW1990/GZ),通过流式细胞仪及直线加速器照射后进行细胞周期及放射生物学相关参数检测.结果细胞周期分析显示,与亲本株SW1990相比,SW1990/FU与SW1990/GZ的G0/G1期比例增高,G2/M期比例明显降低;SW1990/ADM各细胞周期百分比变化不大.集落实验结果表明,与亲本株SW1990相比,SW1990/FU及SW1990/GZ的存活分数(SF2)分别升高26.9%(P＜0.01)和14.4%(P＜0.01),差异有统计学意义;SW1990/ADM的SF2升高1.1%,差异不明显.结论耐药胰腺癌细胞株的耐药性对其放射敏感性具有一定影响,胰腺癌耐药细胞株放射敏感周期G2/M期比例降低,从而导致其放射敏感性降低,耐放射性增加.
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重组腺病毒介导的野生型p53基因对结直肠癌细胞的放射治疗增敏作用
目的探讨野生型p53基因通过重组腺病毒转染至结直肠癌细胞后对放射治疗(放疗)的增敏作用.方法将含野生型p53基因的重组腺病毒转染SW480结直肠癌细胞后,采用4、6 Gy对其进行放疗.并通过噻唑蓝比色法检测生长抑制率、末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记检测细胞凋亡水平、免疫组化检测增殖细胞核抗原的表达.结果经4、6 Gy放疗后,转染野生型p53基因的SW480细胞生长受到了明显的抑制(P<0.05),凋亡率增加,增殖细胞核抗原比率下降.结论野生型p53基因可增加p53突变的结直肠癌细胞对放射治疗的敏感性.
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RNA干扰技术阻抑survivin基因表达对子宫颈癌细胞放射和化疗敏感性的影响
目的 探讨利用RNA干扰(RNAi)技术阻抑survivin基因的表达,对宫颈癌HeLa细胞放射敏感性和化疗敏感性的影响.方法 通过脂质体介导,将含survivin基因小分子干扰RNA的重组真核表达质粒pSilencer2.1-s2、阴性对照质粒pSilencer2.1-NC和空载质粒pSilencer2.1-U6 neo转染宫颈癌细胞系HeLa,获得HeLa-s2、HeLa-NC和HeLa-U6 neo细胞,同时设未转染的HeLa细胞为阴性对照.RT-PCR技术、蛋白印迹法分别检测survivin mRNA和蛋白的表达水平,并计算survivin mRNA和蛋白表达抑制率;激酶活性检测法测定波长在405 nm处的吸光度(A405)值,表示半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性;流式细胞仪检测细胞凋亡率;平板克隆形成实验观察细胞的放射敏感性变化,以克隆形成率表示;四甲基偶氮唑蓝比色法检测细胞存活率并计算顺铂的50%抑制浓度(IC50).结果 与HeLa-NC、HeLa-U6 neo及未转染的HeLa细胞比较,HeLa-s2细胞survivin mRNA和蛋白表达水平明显下降,survivin mRNA和蛋白表达抑制率分别为(62.8±0.3)%和(60.1±0.5)%.HeLa-s2细胞的A405值为1.261±0.043,未转染的HeLa细胞的A405值为0.314±0.012,两者比较,差异有统计学意义(P＜0.05).HeLa-s2与未转染的HeLa细胞相比,细胞凋亡率明显升高(P＜0.05),分别为(29.23±1.41)%和(2.74±0.32)%.不同照射剂量下,HeLa-s2与未转染的HeLa细胞分别比较,克隆形成率均明显降低(P＜0.05).在同一顺铂浓度下,HeLa-s2与未转染的HeLa细胞比较,细胞存活率显著降低(P＜0.05),HeLa-s2细胞对顺铂的IC50值较未转染的HeLa细胞下降显著(P＜0.05),分别为(0.873±0.021)和(9.212±0.033)μg/ml.结论 利用RNAi技术可阻抑HeLa细胞中survivin基因的表达,增强caspase-3活性,诱导细胞凋亡,显著提高细胞的放射敏感性和对顺铂的化疗敏感性.
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鼻咽癌活检组织SF2的检测方法初探
目的:探讨用组织块培养图象分析技术测定鼻咽肿瘤活检组织2 Gy照射后的细胞存活分数(survival fraction at 2 grey,SF2)的可行性.方法:取初发鼻咽肿瘤新鲜活检标本65例,用组织块培养图象分析技术测定SF2和3例肿瘤组织在不同照射剂量下的细胞存活分数,描述剂量-反应关系.结果:65例中60例成功测得SF2值,分布于0.12～0.99,标准差0.053～0.190,变异系数0.096～0.442.3例肿瘤组织的存活分数和照射剂量之间有明显的剂量反应关系,用L-Q模型能良好拟合其结果.结论:该方法可以测定出不同患者鼻咽活检肿瘤组织间SF2值的差别,简便快捷、有效可行.
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DNA-PK作为放化疗增敏靶点的研究进展
目的:总结国内外对DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)作为放化疗增敏靶点研究的现状.方法:检索Medline及CHKD期刊全文数据库检索系统,以"DNA-PK、放射敏感性和化疗敏感性"为关键词,检索1998-01-2008-03关于DNA-PK研究的文献,共检索到英文文献1 660篇,中文文献115篇.纳入标准:1)DNA-PK的功能;2)DNA-PK作为肿瘤治疗靶点的研究;3)DNA-PK抑制剂研究.根据纳入标准,精选82篇文献,后纳入分析35篇文献.结果:放射线和类放射线药物均可导致肿瘤细胞DNA双链断裂(DSB),从而杀伤肿瘤细胞,DNA-PK具有包括促进DSB修复在内的诸多功能.抑制DNA-PK的功能和活性,就可抑制DSB的修复,提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性.结论:DNA-PK可以成为肿瘤治疗的理想靶点,但在临床应用方面仍有很多问题需要解决.中华肿瘤防治杂志,2009,16(1):74-77
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hTERT及Ki-67的表达与中晚期宫颈癌放射敏感性的关系
目的:探讨人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)和Ki-67的表达与中晚期宫颈癌放射敏感性的关系.方法:应用免疫组化方法检测72例中晚期宫颈癌组织hTERT和Ki-67的表达情况.全部患者均采用单纯放射治疗,外照射用直线加速器6MV X线等中心盆腔野常规放疗DT＝40～44 Gy,腔内后装治疗(192Ir)每周1次6 Gy,A点参考剂量42 Gy.结果:hTERT和Ki-67的表达指数分别分布为56.4%～95.2%和4.8%～52.4%,平均值分别为75.8%和26.6%.hTERT和Ki-67的表达强度与放射敏感性相关,随着hTERT和Ki-67表达的增高,其放射敏感性有增高趋势.Logistic多因素回归分析,筛选出对放射敏感性有影响的因素依次为:hTERT、肿瘤的分化程度和肿瘤的体积.结论:hTERT和Ki-67表达与中晚期宫颈癌的放射敏感性呈正相关.
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c-erbB-2-siRNA对结肠癌HT-29细胞放射敏感性影响的研究
目的:观察单纯放射及放射联合应用siRNA对细胞增殖、细胞周期、凋亡和放射增敏性的影响.方法:分别用X射线单纯放射和放射合并转染c-erbB-2-siRNA质粒的结肠癌细胞(分别分为3组pGenesil-erbB-2实验组、阴性质粒对照组和转染试剂对照组),MTT法、平板克隆形成实验检测细胞增殖和放射敏感性,流式细胞仪检测细胞周期和凋亡.结果:6、8GyX射线照射组较0、2和4 Gy组的吸光度A值分别为0.314±0.035、0.117±0.009和0.721±0.044、0.608±0.018、0.584±0.041,6、8 Gy组显著低于0、2和4 Gy组,P=0.000 1；放射合并c-erbB-2-siRNA组在0、2、4、6和8 Gy照射组的吸光度A值分别为0.741±0.024、0.611±0.071、0.538±0.041、0.245±0.029和0.117±0.011,均显著低于其他两组,P=0.000 1.4、6、8组和0、2 Gy组G2/M期细胞数分别为12.19±0.41、15.02±0.38、18.56±0.94及6.50±0.43、5.26±0.71,前者显著高于后者,P=0.000 1;4 Gy X射线照射合并c-erbB-2-siRNA组、转染试剂对照组及阴性质粒对照组G0/G1期细胞数分别为79.93±0.79、69.34±1.17和69.40±0.84,实验组显著高于其他两组,P=0.000 1.0、2、4、6和8 GyX射线照射诱导HT-29细胞发生凋亡的无明显差别,P=0.065;4 Gy X射线照射合并c-erbB-2-siRNA组、阴性质粒对照组和转染试剂对照组的细胞凋亡率分别为19.21±3.54、6.82±0.74和7.56±0.35,实验组显著高于其他两组,P=0.000 1.放射合并c-erbB-2-siRNA组的放射增敏比为1.283和1.242,均＞1.结论:放射联合应用c-erbB-2-siRNA对结肠癌HT-29细胞具有抑制细胞增殖、诱导凋亡和放射增敏作用.
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肝癌细胞γH2AX水平与电离辐射敏感性的研究
目的:探讨磷酸化组蛋白(γH2AX)的表达水平,预测肝癌细胞对于电离辐射的敏感性.方法:以不同剂量X射线照射肝癌细胞系HepG2.215,流式细胞术检测肝癌细胞中表达γH2AX的细胞分数;免疫细胞化学法检测肝癌细胞中γH2AX灶点数,MTT比色法检测放射线照射后的细胞活性.结果:肿瘤细胞经X射线照射后,γH2AX的表达呈剂量依赖性,随照射剂量的增高而增高;γH2AX的表达水平与细胞死亡率呈正相关(r2=0.984,P<0.05),即γH2AX的表达越高,细胞的死亡率越高.结论:γH2AX表达水平预测肝癌细胞对于放射线治疗的敏感性有较高的可行性和可靠性.
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CPT-11对食管癌细胞株ECa-109细胞周期及放射敏感性的影响
目的:研究CPT-11对食管癌细胞株Eca-109细胞周期及其放射敏感性的影响.方法:将Eca-109细胞株分为单纯培养组(对照组)、单纯化疗组、单纯放疗组、同时化放疗及时相化放疗组;MTT法检测细胞存活率,选择CPT-11的佳实验浓度;流式细胞仪(FCM)观察CPT-11诱导Eca-109细胞阻滞于G2期的时间,作为时相化放疗组加药后行放疗的时间点,并分析各组细胞的凋亡率;克隆形成实验观察CPT-11作用后各放疗组细胞的存活率.结果:3.85 μg/mL CPT-11为佳实验浓度; FCM检测细胞周期显示,细胞处于G2期的时间点约为加药后12 h; FCM检测细胞凋亡显示,化疗组、放疗组、同时化放疗组、时相化放疗组疗效依次递增P＜0.05;化疗组与对照组差异无统计学意义,P＞0.05;细胞克隆形成实验显示,CPT-11能降低Eca-109放疗后存活率;时相化放疗组及同时化放疗组均优于单纯放疗组,且前者优于后者;两者的放疗增敏比分别为1.39和1.11.结论:CPT-11对Eca-109细胞株有放射增敏作用且时相化放疗的增敏作用更强.
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人鼻咽癌放射抗拒细胞株建立及其细胞周期的观察
-2R的存活率大于CNE-2(89.0% vs 71.7%),P=0.001;细胞分布周期改变,CNE-2R的S期比例增高,G0/G1和G2/M期细胞减少,χ2=7.312,P=0.034; CNE-2R在照射后12～36 h出现明显的G2/M期阻滞,亲本CNE-2仅在照射后12～24 h G2/M期略有增加.结论:人鼻咽癌细胞株CNE-2经间歇性大剂量γ射线多次照射后得到的CNE-2R具有稳定放射抗拒性,并且显示出与亲代不同的细胞周期特征.
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NF-κB抑制对宫颈癌HeLa细胞放疗敏感性影响的观察
目的:探讨抑制核转录因子κB(NF-κB)表达对宫颈癌HeLa细胞放疗敏感性的影响.方法:通过对HeLa细胞加入NF-κB的抑制剂100,umol/LPDTC或2umol/L PS-341,均作用2 h来抑制NF-kB的表达.将HeLa细胞分为PDTC组、PS-341组及对照组加入等量生理盐水.各组均给予直线加速器照射,剂量分别为0、2、4和6 Gy.用蛋白质印迹法来观察细胞核内NF-κB含量的变化,用TUNEL法来检测细胞的凋亡,用MTT法检测细胞增殖.结果:辐射可以使HeLa细胞内NF-κB的表达增多,PDTC及PS-341均可以抑制由射线介导NF-κB的增加.在0 Gy条件下对照组与PDTC组及PS-341组HeLa细胞的凋亡指数分别为3%、12%和15%,两实验组的凋亡指数均高于对照组,P<0.01;6 Gy条件下实验组细胞的凋亡指数都高于同条件下对照组,P<0.01.结论:在宫颈癌HeLa细胞中,PDTC及PS-341均可抑制NF-κB的表达从而增加了由射线介导的细胞凋亡,增加HeLa细胞的放疗敏感性.
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松胞素阻滞微核法检测鼻咽癌细胞株放射敏感性的研究
目的:探讨用松胞素阻滞微核法来预测鼻咽癌细胞株放射敏感性价值.方法:用松胞素阻滞微核法微核率、微核细胞率检测鼻咽癌高分化鳞癌细胞株CNE1及低分化鳞癌细胞株CNE2,在不同X线剂量照射下染色体断裂或缺失程度的差异,与经典的克隆形成法存活分数比较.结果:CNE1、CNE2的微核率、微核细胞率在照射剂量0、0.5 Gy时,差异无统计学意义,P＞0.05;但在剂量1、2、4、6和8 GY时,CNE2的微核率、微核细胞率明显比CNE1大,P＜0.05.CNE1、CNE2的微核率、微核细胞率与照射剂量间呈线性正相关,其斜率CNE2明显比CNE1大.微核率、微核细胞率与细胞株的存活分数明显负相关.结论:松胞素阻滞微核法微核率、微核细胞率敏感检测出CNE1、CNE2放射敏感性差异,与克隆形成法检测结果一致.松胞素阻滞微核法是一种检测鼻咽癌细胞株放射敏感性准确、简便和有效的方法.
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叠氮胸苷对人胶质瘤细胞辐射后DNA损伤单链修复的影响
目的:观察逆转录酶抑制剂叠氮胸苷(AZT,3'-azido-3'-deoxythmidine)对人脑胶质瘤细胞U251放射性DNA单链损伤(single strand break,SSB)修复的影响,探讨其放射增敏的机制.方法:实验分为四组:1)空白组:未行AZT与γ射线处理;2)放射组:细胞接受2 Gy γ射线单次照射;3)加药组:细胞培养液中加入终浓度为0.8 mmol/L的AZT作用24 h;4)药放组:细胞经过0.8 mmol/L的AZT作用24 h后再行2 Gy γ射线单次照射.用碱性单细胞凝胶电泳方法检测辐射后DNA SSB的尾矩.结果:空白组与加药组细胞无慧尾,两组差异无统计学意义,F=0.238,P=0.628,表明AZT本身不会导致DNA SSB;而放射组和药放组均出现明显的彗星图象,药放组与放射组的初始SSB相比差异无统计学意义,P=0.628,但前者的修复速度较慢(15 min、30 min、1 h和2 h时间点两组的SSB差异有统计学意义,F值分别为4.652、4.160、7.134和4.715,P值分别为0.038、0.049、0.011和0.037),照射后2 h放射组的SSB基本修复完全(放射组与空白组比较,P=0.099),而药放组仍有显著残留(药放组与空白组比较,P<0.000 1).结论:端粒酶抑制剂AZT放射增敏可能与其抑制DNA SSB的修复有关.
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HIF-1α基因沉默对裸鼠人肺癌移植瘤放射敏感性影响的观察
目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)基因沉默对裸鼠肺癌移植瘤放射敏感性的影响.方法:采用A549和A549/HIF-1α(一)细胞株建立人肺癌移植瘤模型,分别给予5、10、15和20 Gy单次剂量X射线照射,观察放射治疗对肿瘤的抑制作用,根据肿瘤生长延缓和照射剂量分析肿瘤剂量效应及HIF-1α基因沉默对在体肿瘤放射敏感性的影响.结果:放射治疗能明显抑制肿瘤生长,并观察到随照射剂量的增加肿瘤生长延缓愈显著,接受等剂量照射HIF-1α基因沉默肿瘤生长延缓更明显,根据肿瘤剂量效应曲线计算放射增敏比分别为1.40、1.34和1.31.结论:放射治疗能显著抑制A549和A549/HIF-1α(一)肿瘤生长,A549/HIF-1α(-)肿瘤对放射治疗更敏感.
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辐射诱导辐射耐受鳞癌细胞株的建立及其生物学特性
目的通过辐射人喉鳞癌细胞株Hep-2获得辐射耐受细胞株Hep-2R,建立一个放射敏感性研究的对比模型.方法用7线反复照射Hep-2细胞,建立辐射耐受细胞Hep-2R.成克隆实验法测定两株细胞不同剂量照射后的细胞存活分数,拟合细胞存活曲线比较两种细胞株的放射生物学参数.光镜、电镜、活细胞计数、染色体分析及流式细胞仪周期分布比较其生物学差异.结果经7个月辐射诱导得到了一个放射敏感性不同于亲本细胞株的Hep-2R细胞株,并已稳定传30代以上且辐射耐受性能稳定.其SF2=0.680、d0=3.24 Gy、Dq=1.90 Gy、N=1.80,而Hep-2细胞SF2=0.415、D0=2.06Gy、Dq=1.01 Gy、N=1.64.Hep-2R细胞形态及染色体数目发生了改变,群体倍增时间较亲本细胞延长.细胞周期分析显示G1期细胞增多,S、G2期细胞减少.结论通过辐射诱导可以从Hep-2细胞株得到辐射耐受细胞株Hep-2R,这种相同背景、不同放射敏感细胞株为进一步研究放射敏感性的分子机制提供了一个良好对比模型.
