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IKKα、β、ε及TBK1在CD154诱导转录因子NF-κB活化中的作用
目的 研究IκB上游激酶IKK在CD40配体CD154诱导NF-iB活化中的作用机制以及与构架蛋白TRAF的相关性.方法 应用重组CD154刺激EBV/LMP1阴性Ramos B细胞,研究IKK质粒转染表达对NF-κB luciferase活化的影响,并通过IKK免疫复合物激酶试验测定IKK对GST-IκB-α磷酸化活性以及免疫共沉淀试验判断IKK与TRAF的相互关系.结果 IKKα/β、IKKε和TBK1活性在CD154刺激5～15 min内达到高峰;抗IKKα磁珠可以免疫共沉淀IKKβ,反之亦然.而抗IKKε或TBK1磁珠不能共沉淀其他3种IKK;CD154刺激诱导TRAF2与IKKε和TBK1,TRAF5与TBK1共沉淀增加,而TANK与TBK1共沉淀减少.IKKα或IKKβ并不与TANK或任何TRAF共沉淀.结论 CD154刺激诱导IKKα、β、ε及TBK1活化,并诱导TRAF2与IKKε和TBK1结合,TRAF5与TBK1结合,而TANK与TBK1逐渐解离.IKKα/β激酶复合物位于IKKε和TBK1的下游.
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κB抑制蛋白激酶与能量代谢和运动减肥关系研究进展
κB抑制蛋白激酶(IκB kinase,IKK)作为核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信号转导途径的上游激酶,广泛存在于细胞质中,在炎性反应、免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡等多种生物过程中起着不可忽视的重要作用.本文简要介绍了IKK的结构、分布、信号传导、功能调控及其与疾病的关系,着重就IKK与能量代谢、肥胖、运动和运动减肥的近期研究进展做一综述.
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益心舒对不稳定性心绞痛患者IKK-IκBα-NFκB 通路及相关因子的影响
目的 研究益心舒对不稳定性心绞痛患者IKK-IκBα-NFκB通路及相关因子的影响.方法 入选64例同期在本院诊断为不稳定性心绞痛患者,并将其随机分为实验组和对照组,每组32例,实验组在对照组治疗的基础上加用益心舒每次3粒,每天3次,所有患者均于治疗前及14后天检测分别检测IKK、IKB、NF-KB、hs-CRP,IL-6,MMP-1及ICTP的表达情况.结果 治疗后实验组有效率高于对照组;实验组IKK、NF-KB、IL-6,MMP-1及ICTP水平明显高于对照组,IKB明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 益心舒用于治疗不稳定性心绞痛安全有效,其机制可能与其有效抑制IKK-IκBα-NFκB通路,减轻炎症反应及稳定斑块作用有关.
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NF-κ B信号传导通路
NF-κ B(nuclear factor κ B)属于Rel蛋白家族.静息状态下,NF-κ B蛋白二聚体与抑制蛋白I κ B结合成三聚体而滞留于胞浆,胞外刺激可以通过降解I κ B而激活NF-κ B,后者以二聚体进入胞核发挥其功能.IKK(I κ B kinases)是NF-κ B信号传导通路的关键性激酶,不同的刺激信号,不同细胞种类的NF-κ B激活的具体信号通路不尽相同.NF-κ B参与一系列基因表达的调控,与免疫反应、应激反应、炎症的发生及细胞凋亡有关.为此,本文对NF-κ B与I κ B蛋白、NF-κ B活化及信号传导体系、NF-κ B的生物学作用及NF-κ B的临床应用前景和目前存在的问题作一概述.
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1,25-（OH）2D3通过NF-κB通路对小鼠溃疡性结肠炎的影响
目的：研究1,25-(OH)2D3对小鼠溃疡性结肠炎中核转录因子κB(nulear factor-κB，NF-κB)家族的影响，探讨其在小鼠溃疡性结肠炎中的作用。方法6w龄雌性C57BL/6小鼠36只，随机分为正常对照组，溃疡性结肠炎模型组，1,25-(OH)2D3低、高剂量干预4组，除对照组外其余三组分别用葡聚糖硫酸钠（DSS）对小鼠进行溃疡性结肠炎造模，9d后处死小鼠，取血清和结肠组织。根据小鼠一般情况进行疾病活动指数(disease activity index，DAI)评分，观察小鼠结肠大体形态和病理学损伤情况，对其进行组织病理学评分。酶联免疫吸附法（ELISA）法检测小鼠血清TNF-α、IL-6含量，免疫组化测定结肠组织磷酸化IκB 激酶β(phosphorylated inhibitor of nuclear factor kappa-B kinaseβ， p-IKKβ)、磷酸化核转录因子κB抑制蛋白α(phosphorylated inhibitor of NF-κB，p-IκB)、NF-κBp65蛋白表达情况。结果与DSS模型组比较，1,25-(OH)2D3干预组结肠组织IKKβ磷酸化减少，IκBα降解明显降低，NF-κB活化减少，小鼠血清TNF-α、IL-6含量下降，小鼠溃疡性结肠炎大体形态改善，组织学损伤较轻。结论1,25-(OH)2D3可以通过抑制NF-κ B通路，对小鼠溃疡性结肠炎起保护作用。[营养学报，2015，37（4）：356－360]
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糖尿病与NF-KB信号转导通路
糖尿病及其合并症的病理生理机制与NF-KB信号转导通路密切相关,NF-KB及其相关基因作为一种转录因子调节众多基因的表迭,参与糖尿病及其合并症的发生发展,作用NF-KB信号通路可以作为治疗糖尿病及其合并症的一研究方向.
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IKK抑制剂对大鼠颈动脉球囊损伤术后再狭窄的影响
目的：研究核转录因子κB抑制蛋白激酶（ inhibitor of kappa B kinase， IKK）抑制剂对大鼠颈动脉球囊损伤后再狭窄的影响。方法：将32只雄性Wistar大鼠随机分为3组：假手术组、盐水组和药物组，盐水组和药物组建立大鼠颈总动脉球囊损伤模型。盐水组与假手术组均给予生理盐水注射，药物组给予IKK抑制剂注射，造模成功后15 d，采用HE染色观察血管内皮形成及内膜的增生情况，采用蛋白质印迹法检测核转录因子κB （ NF?κB）、 IKK、 NF?κB抑制蛋白（ inhibitor of nuclear factor kappa B， IκB）的表达情况，采用放射免疫法检测白细胞介素?6（ IL?6）、肿瘤坏死因子?α（ TNF?α）的含量，采用基质金属蛋白酶1（ MMP?1）检测试剂盒检测MMP?1的含量。结果：假手术组、药物组及盐水组大鼠颈总动脉内膜均逐渐增厚。假手术组和药物组与盐水组内膜面积， NF?κB、 IKK、 IκB表达水平，及IL?6、 TNF?α、 MMP?1含量比较差异均有统计学意义（ P＜0?05或0?01），假手术组和盐水组上述指标比较差异无统计学意义（ P＞0?05）。结论： IKK抑制剂通过抑制IKK?IκB?NF?κB通道所诱导的炎症反应，可以抑制血管损伤后再狭窄的发生。
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炎症与衰老
炎症作为细胞衰老及机体老化的伴随反应,在维持和促进衰老过程中发挥重要的作用.衰老过程中,机体内促炎性细胞因子如TNF -α、IL- 1β以及IL-6等的长期刺激可导致慢性、低度、微炎性的炎性衰老状态,从而引起或增加与年龄相关的退行性疾病的发生.揭示炎性衰老的分子机制对干预衰老及衰老相关代谢性疾病具有重要意义.本文综述了衰老过程中炎症与老年性疾病如肥胖、2型糖尿病、肿瘤、动脉粥样硬化等的关系,并对IKK信号通路、JNK信号通路以及RIG -I信号通路促进炎性衰老的分子机制进行了深入探讨.
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低剂量长期砷暴露对HaCat细胞PKB/Akt及其下游信号因子IKK、IκB和NF-κB的影响
目的 探讨低剂量长期砷暴露对人皮肤角质形成细胞系(HaCat)细胞蛋白激酶B(PKB/Akt)及其下游信号因子IKK、IκB和NF-κB的影响.方法 将HaCat细胞暴露于浓度为0、0.05、0.10 μmol/L的NaAs0215周后,采用WesternBlot法检测细胞磷酸化Akt(p-Akt)、磷酸化IKK(p-IKK)和磷酸化IκB (p-IκB)及胞核和胞浆中核转录因子NF-κB的蛋白表达水平.结果 0.05、0.10 μmol/L染砷组细胞内p-Akt、p-IKK、p-IκB及胞核NF-κB蛋白表达水平与对照组相比均显著增高(P＜0.05);胞浆NF-κB蛋白表达水平与对照组相比均显著降低(P＜0.05).结论 长期低剂量砷暴露可诱导HaCat细胞Akt蛋白磷酸化活化,激活其下游信号因子IKK,进而诱导IκB的磷酸化及核转录因子NF-κB的入核表达.
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齐墩果酸预处理对大鼠肝脏缺血再灌注损伤过程中IKK/I-κB/NF-κB通路的影响
目的:探讨齐墩果酸(oleanolie acid,OA)预处理对大鼠肝脏缺血冉灌注损伤(hepatic ischemic/reperfusion injury.HIRI)过程中IKK/I-κB/NF-κKB信号转导通路的影响.方法:将128只SD大鼠随机分为假手术组(SH组)、缺血再灌注组(IR组)、0.5%羧甲基纤维素钠组(CM组)和齐墩果酸预处理组(OA组).OA组以100 mg/kg的齐墩果酸混悬液,SH和IR组以相同容积的水,CM组以相同容积的0.5%CMC-Na分别每日灌胃1次,连续7天.第8天建立70%肝脏缺血模型,缺血60 min后再灌注.于术前、再灌注0、3、6 h取肝组织.用Western blot法测定肝脏细胞内IKK2,I-κBα及细胞核内NF-κB p65蛋白含量.结果:术前、0 h,各组胞浆未检测到IKK2,核内仪检测到极少量NF-κB,各组I-κBα蛋白量之间没有统计学差异.3、6 h时,SH组胞浆IKK2和核内NF-κB的蛋白含量均分别明显低于其余3组(P＜0.05);此时OA组该两个蛋白含量分别明显低于CM组和IR组(P＜0.05).3、6 h时,SH组I-κBα的蛋白含量均分别明显高于其余3组(P＜0.05),OA组此值分别明显高于CM组和IR组(P＜0.05),CM组和IR组各时点之间的细胞内IKK2,I-κBα及细胞核内NF-κB p65蛋白量均无统计学差异(P＞0.05).结论:HIRI能促进胞浆内IKK2蛋白的表达,使I-κB磷酸化水解,NF-κB活化进入细胞核内介导炎症反应,损伤肝细胞.缺血前使用OA可抑制IKK/I-κB/NF-κB信号传导通路的激活,这可能是OA预处理减轻HIRI的机制之一.
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NF-κB的生物学功能
NF-κB因其广泛参与机体的免疫及其它应激反应而受到人们的关注,其常见的形式是由p50和p65组成的异源二聚体.细胞受到外部因素刺激后,NF-κB由细胞质转移到细胞核中,并发生磷酸化和乙酰化,启动相关基因的表达.目前研究表明受NF-κB调节的基因有200多种,其激活因子不少于150种,所以对NF-κB在各种条件下的激活过程及信号传导网络的研究具有重要的意义.本文综合了当前关于NF-κB研究的新进展,着重阐述了由TNF-α、IL-1及LPS刺激而引起NF-κB激活的信号传导通路,并进一步阐述了其在人类某些疾病当中的生物学功能.
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鼻渊舒口服液影响分子伴侣HSP70及辅助因子CHIP干预CRS模型鼻窦黏膜炎症的研究
目的:观察慢性鼻-鼻窦炎(CRS)时,鼻渊舒口服液对鼻窦黏膜上皮分子伴侣HSP70及其辅助因子CHIP的影响,从分子伴侣系统角度探索鼻渊舒治疗CRS的机制.方法:140只雄性C57小鼠,每组20只,随机分为正常对照组、假手术组、模型组、克拉霉素阳性对照组及鼻渊舒口服液低、中、高剂量组,建立CRS模型,以相应药物治疗14 d.HE染色观察鼻窦黏膜组织病理学变化,实时定量PCR鼻窦黏膜HSP70、CHIP mRNA表达,Westem Blot法检测鼻窦黏膜HSP70、CHIP蛋白表达及IKK活性.结果:模型组鼻窦黏膜上皮大片坏死脱落,慢性炎细胞浸润明显;HSP70及CHIP的mRNA及蛋白表达较正常对照组及假手术组显著降低(P＜0.05或P＜0.01),p-IKKα/β表达较正常对照组及假手术组显著增高(P＜0.01).与模型组比较,鼻渊舒中、高剂量组鼻窦黏膜上皮修复较好,排列较为整齐,慢性炎细胞浸润明显减轻;CHIP及HSP70 mRNA及蛋白表达显著增高(P＜0.01),p-IKKα/β表达显著降低(P＜0.01).结论:鼻渊舒能促进CRS小鼠鼻窦黏膜上皮修复,其机制可能与其增加鼻窦黏膜上皮分子伴侣HSP70及其辅助分子CHIP表达,增强细胞内蛋白质损伤保护机制,抑制IKK活性及其下游的NF-KB炎症通路有关.
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NF-κB及其相关分子研究进展
NF-κB是细胞内一种重要的核转录因子,它参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡及肿瘤发生等多种生物进程.NF-κB的活化是涉及多种信号转导分子的复杂过程,它们包括κB抑制蛋白、IκB激酶及其上游信号分子等.本文就NF-κB及其相关分子近年来的研究进展作一简要介绍.
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喉癌NF-κB信号转导通路的免疫组化研究
目的:探讨NF-κB信号转导通路中的IKK、IκB、NF-κB P65在喉癌组织中的表达情况及意义.方法:采用免疫组织化学染色S-P法检测40例喉癌组织、20例正常喉粘膜组织的IKKα、IκBα、NF-κB P65的表达水平.结果:喉癌组织中IKKα、NF-κB P65的表达水平明显高于正常组织,IκBα的表达水平明显低于正常组织(P＜0.05).有颈淋巴结转移的喉癌组织中IKKα、NF-κB P65表达水平比无转移的喉癌组织表达明显增强,IκBα表达水平则明显下降(P＜0.05).结论:NFκB信号转导通路可能在喉癌的发生、发展及转移中发挥重要作用.
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Heregulin通过Her2激活SKBR3细胞内IKK／NF－κB信号通路
目的：初探Her2激动剂Heregulin（HRG）对人乳腺癌SKBR3细胞内IKK／NF－κB信号通路的激活机制。方法：Western blotting法检测 HRG对 SKBR3细胞中 PI3K／Akt／IKK信号通路的影响。以 TNF －α／RIP1／IKK这条经典信号通路为对照，引入各通路中关键蛋白（PI3K、RIP1及IKK）的抑制剂，对比各抑制剂对两条通路的影响。实时无标记细胞分析技术监测HRG对SKBR3细胞增殖的促进作用及IKK抑制剂TPCA1对HRG的拮抗作用。结果：HRG与TNF－α均能激活IKK引起 NF－κB入核，RIP1的抑制剂Necrostatin－1能阻断由TNF－α引起的IKK活化，但不能阻断由HRG引起的IKK活化，表明HRG并非通过传统的途径激活IKK。PI3K抑制剂LY294002能阻断由HRG引起的IKK激活，PI3K是Her2信号通路的关键蛋白之一，因此推测HRG是经由PI3K／Akt信号通路，完成对IKK／NF－κB通路的激活。细胞生长曲线反映，HRG能促进SKBR3细胞的增殖，TPCA1对HRG具有拮抗作用，对数期细胞经100nmol／L的TPCA1处理后，细胞增殖受到抑制，数量迅速下降。结论：HRG可以通过Her2／PI3K／Akt途径激活SKBR3细胞内IKK／NF－κB信号通路。
