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klotho蛋白与疾病的研究进展
klotho基因主要存在于肾脏及脑组织中,通过基因表达,产生两种蛋白物质(1)膜结合型蛋白,即膜结合受体；(2)分泌型蛋白,即体液调节因子。以上两种蛋白物质,均对心血管疾病起到显著的保护效果,其作用途径为调节机体相关元素代谢,比如维生素D,再比如钙和磷等元素。另外,两种蛋白物质在抗衰老过程中的作用也不可忽视。据相关报道显示,klotho蛋白对人体的影响,还涉及到肾损伤﹑癌症以及其他代谢疾病。
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黄芪对维生素D缺乏大鼠骨质的保护作用
目的：观察黄芪对维生素D缺乏大鼠骨质的保护作用。方法：选用30只雄性SD大鼠，随机分为3组：对照组、模型组、黄芪组。实验周期8周。实验结束后，酶免法检测血清25羟维生素D3[25（OH） VD3]、成纤维生长因子-23[FGF-23]、Klotho，股骨HE染色。结果：与正常对照组比较，维生素D缺乏大鼠模型组血清25（OH）VD3、Klotho降低，FGF-23升高，存在骨质疏松。与模型组比较，黄芪组血清25（OH） VD3、FGF-23降低，Klotho升高；黄芪组骨质疏松明显改善。结论：黄芪具有调节维生素D缺乏大鼠FGF-23、Klotho ，保护骨质作用。
关键词： 维生素D3 成纤维生长因子-23 klotho 黄芪 -
电针对APP/PS1小鼠行为学及大脑皮层Klotho基因表达的影响
本研究通过观察APP/PS1小鼠大脑皮层Klotho基因的表达及其空间学习记忆能力,探讨电针治疗阿尔兹海默病(AD)的机理.方法:APP/PS1双转基因小鼠,随机分为模型组、电针组(百会穴、印堂穴、人中穴),以C57BL/6野生型小鼠作为对照组;采用Morris水迷宫进行空间记忆行为学测试,以免疫组化法观察皮层Klotho蛋白表达趋势,real-timePCR技术检测大脑皮层Klotho mRNA表达水平.结果:与对照组相比,模型组逃避潜伏时间增加、平台穿越次数、平台象限游泳路程减少;与模型组相比,电针组逃避潜伏时间明显减少.与正常组相比,模型组大脑皮层Klotho mRNA表达减少;与模型组相比,电针组Klotho mRNA表达增加.Real time PCR结果与免疫组化所示表达趋势一致.结论:电针可提高APP/PS1小鼠的空间记忆能力,其机制可能与上调Klotho mRNA表达有关.
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元气亏虚动物模型初探及复元丹的干预作用
目的:观察单侧肾切除大鼠的变化及复元丹的干预作用,探索元气亏虚动物模型的建立方法.方法:将雄性SD大鼠随机分为空白组、模型组、复元丹组.模型组及复元丹组给予右侧肾切除手术处理,复元丹组自术后第1天开始给予复元丹灌胃,每天1次,共4周,空白组、模型组予以等体积0.9％氯化钠溶液灌胃.记录一般情况、体质量,测定大鼠自主活动次数及时间,学习记忆能力,血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、 8-OHDG、Klotho、肌酐、尿素氮含量,红、白细胞计数及血红蛋白.结果:与空白组比较,模型组术后1-3周体质量显著降低(P＜0.05),术后4周Klotho蛋白、SOD显著降低(P＜0.05,P＜0.01),MDA、8-OHDG显著升高(P＜0.05);与模型组比较,复元丹组大鼠术后1、3周体质量显著增加(P＜0.05),术后4周Klotho蛋白、SOD显著升高(P＜0.05,P＜0.01),8-OHDG显著降低(P＜0.05).结论:本研究可为元气亏虚动物模型的建立提供一个参考,为临床单侧肾切除患者术前、术后的中医治疗提供一个思路.
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基于Klotho研究三七总皂苷对大鼠肾缺血-再灌注损伤的保护机制
目的 观察三七总皂苷对肾缺血-再灌注损伤大鼠Klotho蛋白表达的影响,探讨其对模型大鼠的保护机制.方法 实验大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药组和三七总皂苷高、中、低剂量组,各给药组给予相应药物,每日1次.建立大鼠肾缺血-再灌注损伤模型,造模4 h后腹主动脉取血处死大鼠.检测大鼠血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)水平及肾组织丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,HE染色观察肾组织形态变化,免疫组化检测Klotho、核因子-κB(NF-κB) p65蛋白的表达.结果 与假手术组比较,模型组大鼠血清 BUN、SCr 水平明显升高(P＜0.05),肾组织 Klotho蛋白表达降低,NF-κB p65蛋白表达升高(P＜0.05);与模型组比较,各给药组Klotho蛋白表达升高,NF-κB p65蛋白表达降低(P＜0.05);与阳性药组比较,三七总皂苷高剂量组Klotho蛋白表达升高,NF-κB p65蛋白表达降低(P＜0.05).NF-κB p65蛋白表达与Klotho呈负相关(r＝-0.895,P＜0.05).结论 三七总皂苷可能通过上调Klotho蛋白表达,减少NF-κB p65蛋白表达,抑制氧化应激和对抗炎症,从而发挥保护肾脏作用.
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老年肾脏病患者血清Klotho水平与肾功能不全关系的研究
目的 探讨老年慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者血清Klotho水平变化与肾功能不全的关系及影响因素.方法 收集我院CKD患者100例,根据年龄分为老年组41例(年龄65≥岁)及非老年组59例(年龄＜65岁)、匹配健康对照组30例,采用ELISA法分别检测三组受试者血清Klotho水平,并进一步分析其与肾功能不全的关系及影响因素.结果 CKD组血清Klotho水平明显低于对照组;其中,老年CKD组血清Klotho水平又明显低于非老年组(P＜0.05);在排除肾功能的影响后,老年组血清Klotho水平仍然低于非老年组,差异有统计学意义;Pearson相关分析显示,老年患者血清log Klotho水平与血钙、体重、血色素、GFR呈正相关,与年龄、log FGF-23、log Scr、血磷呈负相关;多元逐步回归分析显示,年龄、log FGF-23、log Scr是影响老年组患者血清log Klotho水平的独立危险因素.结论 CKD患者血清Klotho水平下降,其中老年组患者Klotho水平的较非老年组减少更明显,Klotho的减少可能参与了老年CKD的发生发展.
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腺相关病毒介导的klotho基因表达对去势大鼠骨Runx2及MMP-13表达的影响
目的 探讨腺相关病毒介导的klotho(KL)基因表达对去势骨质疏松大鼠的调控作用.方法 SD雌性大鼠随机分为假手术组(S组)和手术组,外科去势术后12周再随机分为模型组(O组)、17β-雌二醇组(E组)、KL基因组(KO组)和空质粒组(GO组),实验12周后处死.取股骨、胫骨测骨密度；冰冻切片及免疫组化法观察肾KL荧光及KL蛋白表达；RT-PCR和免疫组化法检测骨Runx2、MMP-13 mRNA及蛋白表达；HE染色观察骨组织形态学变化.结果 KO组和E组骨密度高于O组和GO组(P＜0.05)；KO组大鼠肾有小鼠KL基因特异性表达；与O组相比,KO组Runx2 mRNA表达明显上调,MMP-13 mRNA表达显著下调(P＜0.05)；免疫组化分析KO组Runx2吸光度值为411±96,显著高于O组的353±50(P＜0.05)；KO组MMP-13吸光度值为397±84,显著低于O组的656±89(P＜0.05).KO组、E组和S组大鼠骨小梁排列紧密,连接成网,形态结构较完整,明显优于O组和GO组.结论 KL基因表达上调可减缓去势大鼠骨质疏松症的发展及骨组织微结构的破坏,提示KL基因可能在骨质疏松症的发展中扮演重要角色.
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细胞自噬在宫颈癌中的相关研究进展
细胞自噬指细胞利用溶酶体降解细胞质中错误折叠的蛋白质及受损细胞器等,重新利用降解物质及胞内有害物质的过程,以维持细胞内环境稳定.正常状态下细胞的自噬维持在低水平,当细胞处在不利因素条件下,自噬也会被激活应对不利因素.自噬在肿瘤发生、发展、转移、复发、药物抵抗等方面有着重要作用,但自噬在这些方面的详细机制仍不清楚.我们在文中对宫颈癌细胞中自噬相关基因的表达情况进行了阐述,自噬治疗在宫颈癌中具有重要的应用前景.
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FGF21的生物学功能
FGF21是新近发现的FGF基因家族中的一位新成员,与糖脂代谢的调节密切相关.但是,目前在FGF21研究领域,如FGF21的表达;FGF21受体的组成以及FGF21作为药物的治疗前景等方面仍存在许多的分歧.此文中,我们将着重介绍FGF21的生物学功能和药理作用的新进展,从而为该分子未来的研究提供方向.
关键词： 成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子受体 β klotho -
Klotho 的研究进展
Klotho 是新发现的一种抗衰老基因，其表达受多种因素的调控，如活性肽降钙素基因相关肽、成纤维细胞生长因子2等可以上调 Klotho 表达，而肾素-血管紧张素、尿毒素、炎症反应与氧化应激则可下调 Klotho 表达。Klotho 蛋白有膜结合型和分泌型两种形式。现有研究表明，Klotho 参与了多种疾病的发生发展，包括血管钙化、动脉粥样硬化、高血压、肾病损伤、甲状旁腺功能亢进、糖尿病及肿瘤等。本文就 Klotho 的表达调控及其与疾病的关系简要作一综述。
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Klotho与自噬在脓毒症急性肾损伤小鼠中的表达趋势
目的 研究脓毒症急性肾损伤小鼠中Klotho与自噬的关系.方法 选用清洁级健康雄性Balb/c小鼠,用盲肠结扎穿刺术(cecal ligation and puncture,CLP)建立小鼠脓毒症急性肾损伤模型,分别在CLP造模后3h、6h、12h、1d、2d、3d、5d处死小鼠(n=12只);假手术组(Sham) (n=6)1 d处死,正常组(Normal)(n=6)同时处死.留取血清检测血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN),肾组织行HE和PAS染色,观察光镜病理结果,电镜超微结构观察自噬体的形成,Western blot和免疫组化检测肾组织Klotho蛋白、LC3蛋白和P62蛋白的表达以及分布.SPSS 23.0软件采用独立样本资料的t检验进行统计学分析.结果 CLP术后Scr和BUN明显升高,1d肘达高峰,分别为(165.64 ±20.56) μmol/L和(45.51 ±4.05) mmol/L;HE和PAS染色显示肾小管刷状缘上皮细胞脱落,基底膜暴露,间质炎症细胞浸润,电镜显示肾脏可见自噬小体和吞噬泡.与Sham组相比,Klotho蛋白浓度从3h开始逐渐变淡,至1d时达低值(t=51.851,P＜0.01),2d时有所恢复,然后逐渐转浓;LC3-Ⅱ呈相反的变化趋势,从3h开始逐渐增浓,至1d时达峰值(t=-22.676,P＜0.01),2d时有所下降,然后逐渐变淡,而P62(=6.43,P=0.002)作为自噬的相关蛋白与LC3-Ⅱ反应相反,表明自噬的激活作用,在1d这个时间点显著.免疫组化显示Klotho蛋白和LC3-Ⅱ蛋白主要分布于肾小管胞浆内.CLP术后1d,Klohto蛋白明显减弱(t=-8.371,P＜0.01),LC3-Ⅱ蛋白明显增浓(t=4.995,P=0.001).结论 脓毒症急性肾损伤是Klotho减少,自噬增强的一个过程,Klotho和自噬的表达具有一定的时间依赖性.
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维持性血液透析患者血清FGF23和Klotho水平及其与左心室肥厚的关系
目的 检测维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)和Klotho蛋白水平,探讨它们与左心室肥厚之间的关系. 方法 选取首都医科大学附属复兴医院病情稳定的MHD患者46例.采用酶联免疫吸附技术测定血清FGF23和Klotho蛋白水平.其他指标有血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、血钙、血磷、白蛋白、B型脑钠肽、血红蛋白、肾功能等,并进行超声心动检测,根据Devereux公式计算左室质量指数(LVMI). 结果 ①MHD患者血清FGF23水平为(1829.29±1947.05)ng/L,明显高于正常人水平(10.48±8.93)ng/L,差异有统计学意义(P＜0.01).,MHD患者血清Klotho水平为(283.26±219.06)ng/L,明显低于同年龄正常人血清Klotho水平(1125.50±126.96) ng/L,差异有统计学意义(P＜0.01).②Pearson相关分析显示,MHD患者Log Klotho与Log FGF23呈负相关(r=-0.929,P＜0.01).Log Klotho和Log FGF23与超声心动图检测的各项指标无相关关系.③MHD患者左心室肥厚的发生率为61％,LVMI与收缩压、B型脑钠肽呈正相关(P＜0.01).多元逐步回归分析显示,B型脑钠肽是影响左心室肥厚的独立危险因素.结论 ①MHD患者血清FGF23水平明显升高,血清Klotho水平明显降低.②MHD患者左心室肥厚的发生率高,B型脑钠肽是影响左心室肥厚的独立危险因素,未发现血清FGF23和Klotho水平与左心室肥厚有相关关系.
关键词： 血液透析 klotho 成纤维细胞生长因子23 左心室肥厚 B型脑钠肽 -
Klotho 基因在小鼠窦房结表达的增龄性变化研究
目的：探讨小鼠衰老相关基因Klotho随增龄在窦房结表达的规律。方法取出生后1 d、4 d、1个月、3个月、8个月及15个月龄的昆明小鼠各10只，处死后取窦房结组织，通过RT-PCR及Western blot检测所有小鼠窦房结Klotho基因的mRNA及蛋白表达水平。结果 RT-PCR及Western blot检测结果显示随着小鼠增龄，Klotho基因mRNA及蛋白表达水平的表达逐步上升，到达8个月时达到顶峰，而后至15个月时下降的倒“U”形曲线变化。结论随着增龄，Klotho基因在窦房结的表达由出生后逐渐增加，至成年后达到顶峰，随之逐步减少的倒“U”形变化。
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老年急性冠脉综合征患者KLOTHO基因C-1818T多态性分析
目的:观察中国苏皖地区汉族老年(≥60岁)人群KLOTHO基因第4外显子C-1818T多态性分布,探讨其与老年人急性冠脉综合征(ACS)的可能关系.方法:采用聚合酶链反应及基因芯片技术,检测272例老年ACS患者(ACS组)和139例老年非冠心病者(对照组)的KLOTHO基因C-1818T多态性.结果:(1)与对照组相比:ACS组CT基因型频率明显升高,差异有统计学意义(30.9％vs 20.9％,P=0.031),CC、TT基因型及T等位基因频率差异均无统计学意义(分别为72.7％vs 65.4％、6.5％v8 3.7％和16.9％vs 19.1％,P值均>0.05).(2)将ACS组按性别进行进一步分析后发现,分别与对照组相比:①男性CT基因型频率明显升高,差异有统计学意义(28.5％vs 16.7％,P=0.041),CC、TT基因型及T等位基因频率差异无统计学意义(分别为75.6％vs 68.5％、7.7％vs 3.0％和16.0％vs 17.3％,P值均>0.05);②女性CC、CT、TT基因型及T等位基因频率差异无统计学意义(分别为68.9％vs 56.9％、26.2％vs 37.5％、4.9％v8 5.6％和18.0％vs 24.3％,P值均>0.05).在调整相关危险因素并经多元Logistic回归分析后,与对照组相比:ACS组(优势比=1.993,95％可信区间=1.180-3.367,P=0.010)和ACS组男性患者(优势比=2.156,95％可信区间=1.010-4.602,P=0.047)CT基因型频率均显著升高,差异有统计学意义.结论:在中国苏皖地区汉族老年人群(特别是老年男性)中,ACS患者CT基因型频率升高,提示KLOTHO基因C-1818T多态性CT基因型与老年人特别是老年男性ACS的发病存在相关性.
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FGF23／Klotho在骨质疏松与血管钙化共病机制中的研究进展
骨质疏松和血管钙化均为伴随衰老而发病率增高的退行性疾病，受多种因素影响。两者的发生发展都与钙磷代谢密切相关。近年来，涌现出许多关于骨质疏松和动脉硬化共同发病机制的研究报道，成纤维细胞生长因子23（ FGF23）／Klotho轴是热点之一，本文将对其在骨质疏松和血管钙化中的作用进行阐述。
关键词： 成纤维细胞生长因子23 klotho 骨质疏松 血管钙化 钙磷代谢 -
宫颈鳞状细胞癌中Klotho和c-myc的表达及相关性研究
目的：通过对正常宫颈上皮组织和宫颈鳞状细胞癌（ CSCC ）中Klotho和c-myc的检测，探讨两者在宫颈癌发生、发展过程中的作用及其相关性。方法：使用免疫组化SP法检测Klotho及c-myc在正常宫颈上皮组织及CSCC组织中的表达。结果：Klotho在正常宫颈组织中的表达显著高于 CSCC组织，其表达与宫颈癌患者年龄、宫颈癌FIGO分期与淋巴结转移无关，差异无统计学意义（P＞0．05）。 c-myc在CSCC组织中的阳性表达明显高于正常宫颈上皮组织，其表达与组织学分级、FIGO分期及淋巴结转移有关，差异有统计学意义（P＜0．05）。 Klotho与c-myc的表达呈负相关（rs ＝-0．486，P＜0．05）。结论：Klotho可能在宫颈癌的发病过程中起重要作用；c-myc与宫颈癌的侵袭及转移有关。联合检测Klotho与c-myc对宫颈癌的预防、早期诊断和治疗提供理论依据。
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维生素D分子机制及其与成纤维生长因子23、Klotho相关性的新进展
维生素D（ VD）的经典作用为调节钙磷和骨代谢，同时还与免疫系统、细胞增殖和分化等有重要联系。1α，25－羟基维生素D（1，25（OH）D）配体结合维生素D受体（VDR）引发VDR与维甲酸X受体（RXR）紧密结合，且配体结合的VDR－RXR异二聚体识别VD调控基因序列中的维生素D应答元件（VDREs）。虽然1，25（OH）D－VDR可通过非基因机制快速发挥作用，但1，25（OH）D－VDR主要通过基因机制实现功能。1，25（OH）D－VDR可控制基因转录，VD配体、VDRE的DNA序列以及招募的共激活因子／共阻遏因子都能影响基因表达。1，25（OH）D－VDR调节基因的VDREs具有重要功能。通过推测RANKL基因染色质成环模型表明DNA成环和染色质的结构在VD调节基因表达的作用中发挥主要作用。1，25（OH）D－VDR调节基因表达可以延缓衰老和老年性疾病，比如癌症、2型糖尿病和心血管疾病。针对VD在磷酸盐代谢与衰老方面的关系已有了新的认识，认为1，25（OH）D－VDR诱导的骨骼中FGF23和肾脏中Klotho蛋白在该代谢途径中发挥重要作用，VD调节磷酸盐稳态可能是延缓衰老及相关慢性疾病的机制。
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Klotho基因在肿瘤中的研究进展
Klotho基因是20世纪末发现的具有抗衰老功能的新型基因,近些年来发现其在某些肿瘤中表达下调,如胃癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌等,提高Klotho基因在这些癌细胞株中的表达可抑制肿瘤复制扩散能力,甚至使肿瘤细胞趋向凋亡,因此推测Klotho基因可能是一种具有抗肿瘤功能的新型基因.
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血清Klotho蛋白浓度与轻度认知功能障碍的相关研究
目的 比较新疆维吾尔自治区维吾尔族与汉族人群Klotho蛋白浓度的差异,探讨其与轻度认知功能障碍MCI的相关性.方法 采用分层、随机、多级整群抽样的方法,对新疆维吾尔自治区维吾尔族和汉族年龄≥60岁的老年常住居民进行MCI流行病学调查,纳入资料完整的MCI患者161例(MCI组;其中维吾尔族90例,汉族71例);选取民族、性别、年龄及血压相匹配的非MCI者161名(对照组;其中维吾尔族88名,汉族73名).采用酶联免疫吸附法检测2组血清Klotho蛋白的浓度,采用病例-对照方法进行Klotho蛋白浓度与MCI的相关性分析.结果 (1)MCI组Klotho蛋白浓度(2 480.12±1 379.05) ng/L显著低于对照组(3 070.34±1 390.53) ng/L(t =3.841,P＜0.05).(2)MCI组中汉族患者的Klotho蛋白浓度(2 810.35±1 417.74) ng/L显著低于对照组中的汉族对照者(3 341.87±1 375.47) ng/L(t =2.304,P＜0.05),MCI组中维吾尔族患者的Klotho蛋白浓度(2 215.37 ±1 297.67) ng/L显著低于对照组中的维吾尔族对照者(2 840.36±1 361.65) ng/L(t=3.134,P＜0.05);MCI组中维吾尔族患者的Klotho蛋白浓度显著低于MCI组中汉族患者(t=2.760,P＜0.05);对照组中维吾尔族对照者Klotho蛋白浓度显著低于对照组中汉族对照者(t=2.328,P＜0.05).(3)Klotho蛋白浓度与MMSE评分呈正相关(rs=0.209,P＜0.05),与年龄呈负相关(rs=-0.240,P＜0.05).结论 新疆维吾尔自治区维吾尔族人群Klotho蛋白浓度低于汉族人群;Klotho 蛋白含量可能与MCI的发病相关.
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Klotho对缺血性脑损伤的抗氧化保护作用及机制研究
本实验通过侧脑室注射慢病毒载体编码的小鼠klotho基因(LV-KL),研究klotho过表达对缺血再灌损伤的抗氧化保护作用及潜在机制.C57Balc/6J小鼠双侧侧脑室注射慢病毒4周后,通过双侧颈总动脉结扎法(2VO)建立小鼠全脑缺血再灌注模型.应用神经行为学评分、Nissl染色、qPCR及Western blot等指标研究klotho对脑缺血的作用及相关抗氧化机制.实验结果表明,klotho过表达明显改善了2VO小鼠的神经行为学障碍,改善海马CA1区和纹状体区(Cpu)神经元损伤.同时,LV-KL增加了脑内锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和过氧化氢酶(CAT)的表达,减少了脑内丙二醛(MDA)含量.Western blot结果显示,klotho过表达抑制了Akt和FoxO1的磷酸化,表明klotho的抗氧化作用可能与抑制Akt/FoxO1信号通路有关.由此可见,利用klotho或klotho增强剂可以减缓衰老相关的klotho表达下降,而本实验也为治疗老年急性缺血性脑卒中提供了一种新的研究方向.
关键词： klotho 脑缺血 氧化应激 Akt/FoxO1信号通路 衰老
