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四氢生物蝶呤的合成及其生物学功能
四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子。在人体内中，BH4具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能，并在体内一系列生理和病理过程中起关键作用。研究表明，在糖尿病、肺动脉高压以及病理性心肌重塑等疾病的发生发展中，BH4生物利用度下降及内皮型一氧化氮合酶脱偶联所导致的血管内皮功能障碍扮演了重要角色。本文就目前BH4在上述疾病中的作用进行综述。
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内皮细胞中钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ激活对小鼠动脉粥样硬化的影响
目的 探讨氧化应激诱导的内皮细胞钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)激活在动脉粥样硬化中的作用及机制.方法 体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)CRL-1730,实验分4组:对照组、H2O2组、H2O2+KN93组和H2O2+KN92组,测定各组ROS水平、细胞活力、迁移能力、黏附能力,评价内皮细胞功能;RT-PCR测定notch-1、NF-κB、血管黏附分子1(VCAM-1)表达水平;Western Blotting测定CaMKⅡ、p-CaMKⅡ、ox-CaMKⅡ、notch-1、NF-κB-p65、VCAM-1蛋白表达水平.取30只8周龄雄性ApoE(-/-)小鼠,随机分成3组:高脂组(n=10),高脂饮食且腹腔注射DMSO;高脂+KN93组(n=10),高脂饮食且腹腔注射KN93(10 mg-1·kg-1·d-1);高脂+KN92组(n=10),高脂饮食且腹腔注射KN92(10 mg-1·kg-1·d-1).记录各组体质量及血脂水平,进行主动脉根部HE染色,主动脉大体油红O染色,比较各组主动脉根部的斑块面积及主动脉脂质沉积.结果 与H2O2组、H2O2+KN92组比较,H2O2+KN93组内皮细胞活力、迁移能力、黏附能力均有改善(P<0.05);RT-qRCR结果显示,H2O2+KN93组notch-1和VCAM-1 mRNA水平下调(P<0.05);Western Blotting结果显示,KN93处理明显降低了ox-CaMKⅡ、p-CaMKⅡ、notch-1、NF-κB-p65、VCAM-1蛋白表达水平(P<0.05).DAPT抑制notch-1未影响CaMKⅡ、ox-CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白表达.KN93处理后的ApoE-/-小鼠主动脉根部的斑块面积(25.15±1.04)%及主动脉脂质沉积(12.70±0.89)%较对照组[(41.60±1.05)%、(25.28±1.77)%]和KN92组[(41.83±1.17)%、(25.57±0.78)%]明显减少,而各组之间小鼠体质量及血脂水平差异无统计学意义(P>0.05).结论 KN93能通过CaMKⅡ/notch-1/NF-κB-p65/VCAM-1减弱内皮细胞功能紊乱,延缓动脉粥样硬化的发生发展.
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内皮间质转化在糖尿病大血管病变中的作用
内皮细胞在受到高糖、炎症、低氧、脂代谢异常、吸烟等外界刺激时，会发生内皮间质转化，失去其特异性抗原而获得间质细胞抗原，获得较强的增殖、迁移、收缩能力。发生内皮间质转化的内皮细胞其正常功能受损，包括舒张功能受损，活性氧产生增多，过度的炎症活化，屏障功能受损等，同时发生形态学改变，使血管壁增厚，与糖尿病大血管病变发生发展密切相关。
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糖尿病大鼠肾小球VEGF-NO轴失衡在2型糖尿病早期肾病发生中的作用
目的：探讨2型糖尿病早期肾病肾小球血管内皮生长因子-一氧化氮（VEGF-NO）轴失衡，血管内皮细胞功能障碍在2型糖尿病早期肾病发生中的作用。方法将20只Wistar雄性大鼠随机分为正常对照组（NC 组）和糖尿病肾病组（DN 组）。NC 组予普通饲料喂养，DN 组予高糖高脂饲料喂养并腹腔注射小剂量链脲佐菌素（30 mg/kg）建立2型糖尿病肾病早期大鼠模型。造模成功后检测大鼠血糖（GLU）、血胰岛素（INS）、胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、丙二醛（MDA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）浓度，尿白蛋白/肌酐（ACR）比值，取胸主动脉于器官浴槽中观察离体胸主动脉对乙酰胆碱或硝普钠的舒张反应。用免疫组化法检测肾小球CD34、VEGF表达水平，Griess法检测肾小球NO浓度。结果与NC组比较，DN组GLU、INS、CHO、TG、MDA、hs-CRP、ACR水平明显升高（P＜0.01）。DN组大鼠内皮依赖性血管舒张功能明显受损。与NC组比较，DN组大鼠肾小球CD34表达明显增多（P＜0.05），VEGF蛋白表达明显升高（P＜0.05）， NO水平明显减少（P＜0.05）。结论肾小球VEGF-NO轴失衡与糖脂代谢紊乱所致的炎症和氧化应激增多有关，VEGF-NO轴失衡引起内皮细胞功能紊乱，导致2型糖尿病肾病早期尿微量白蛋白排出量增多。
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辛伐他汀保护小鼠急性肝衰竭肝损伤
目的:了解辛伐他汀对急性肝衰竭肝损伤的保护作用及其机制.方法:D-氨基半乳糖(D galactosamine,D-GaIN)和细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射建立小鼠急性肝衰竭模型.♂6-8周龄Balb/c随机分为正常组、肝衰竭对照组和辛伐他汀组,每组18只.Kaplan-Meier法分析小鼠生存率,生化检测6、12、24和48 h血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和24 h肝脏超氧化物水平.HE染色分析24 h肝脏形态学变化,免疫组织化学分析12h肝脏高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGBl)表达.ELISA检测血清HMGB1、白介素-1β(int erl eukin-1 β,IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6和IL-10水平,免疫印迹分析内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidesynthase,eNOS)、磷酸化内皮型一氧化氮合酶(P-eNOS)和LC3 Ⅱ表达.结果:辛伐他汀组1 wk生存率为83.3％显著高于肝衰竭对照组的33.3％(P＜0.01);6、12、24和48 h血清-ALT水平显著低于急性肝衰竭组(P＜0.01).辛伐他汀组6和12h的HMGB1水平以及24 h的IL-1β水平显著低于肝衰竭对照组(P＜0.01),肝脏炎症坏死和HMGB1胞浆移位较对照明显减轻.辛伐他汀增加急性肝衰竭动物肝脏eNOS、P-eNOS和LC3 Ⅱ表达水平,降低肝组织超氧化物水平.结论:辛伐他汀对急性肝衰竭具有保护作用,其机制与改善内皮细胞功能障碍、氧化应激和促进肝细胞自噬有关.
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糖尿病血管内皮细胞代谢改变的研究进展
血管内皮细胞功能障碍是糖尿病(DM)血管并发症的始动环节.高血糖所致的氧化应激水平升高、异常糖代谢途径激活、晚期糖基化终产物(AGEs)累积和蛋白激酶C(PKC)通路活化等代谢改变均可介导内皮细胞损伤.如何抑制内皮细胞异常代谢并改善内皮细胞功能一直是DM血管并发症的研究重点.本文主要就DM患者血管内皮细胞的代谢改变作一综述.
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飞行员脂肪负荷餐后高甘油三酯应答与动脉粥样硬化相关指标改变的关系
目的观察脂肪负荷餐后高甘油三酯(TG)应答与某些动脉粥样硬化(AS)相关指标改变的关系,探讨它在AS发生、发展中的作用. 方法 50名飞行员分为试验组和对照组,每组25人.两组在定量早餐后,试验组加服脂肪负荷餐.采集空腹、脂肪负荷餐后(早餐后)3、8 h静脉血,测定血浆一氧化氮(NO)、冯维尔布兰德因子(vWF)、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、纤溶酶原(PLG)、抗纤溶酶(AP)、睾酮(T)、雌二醇(E2)11项指标水平. 结果试验组餐后3 h 血浆NO、vWF、ATⅢ、T水平和餐后8 h vWF、PT、TT、FIB、ATⅢ、PLG水平与两组空腹,对照组3或8 h同时间点相比差异有显著性意义(P＜0.01或0.05). 结论脂肪负荷餐后高TG应答可引起内皮细胞功能障碍,凝血、抗凝血、纤溶活性增高及男性T水平降低,某些指标的异常延续时间可能比高TG应答更长.持续高TG应答或富含甘油三酯的脂蛋白清除延迟可能使这些改变产生不可逆的病理损伤,与AS形成和发展相关.
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内质网应激与血管内皮细胞功能障碍关系的研究进展
内质网是调控细胞蛋白质合成、钙稳态和细胞凋亡的重要细胞器，内皮细胞具有高度发达的内质网，越来越多的研究发现内质网应激参与内皮细胞功能障碍。多种病理状态如高同型半胱氨酸血症、高血流剪切应力、高脂血症、高血糖等都可引起内皮细胞发生内质网应激，适当的内质网应激通过激活未折叠蛋白反应恢复内质网稳态，而内皮细胞内质网功能的长期损伤将导致慢性内质网应激和未折叠蛋白反应，进而增加内皮细胞氧化应激和炎性反应，终致死亡。由于内皮细胞在维持血管稳态中作用关键，其收缩舒张功能障碍，且内皮细胞分泌的血管活性物质失衡，是多种血管性疾病发病的重要环节，尤其在体循环高血压和肺高血压病理生理过程中起着关键作用。
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内皮细胞损伤与炎性反应及器官功能不全的关系
目的探讨血管内皮细胞功能状态在SIRS和MODS发生发展中的变化及其作用.方法动态观察SIRS及非SIRS患者外周血一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、组织纤溶酶原激活物(t-Pa)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、循环内皮细胞(CEC),并予Marshall评分.结果ET-1、PAI-1、CEC在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组显著升高(P＜0.05).NO、t-Pa在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组显著降低(P＜0.05).Marshall评分在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组显著增高(P＜0.05).结论内皮细胞的损伤表现为ET-1、PAI-1、CEC增加,NO、t-PA减少,内皮细胞损伤在SIRS发展演变为MODS过程中起主要作用.Marshall评分对于器官功能不全的评估是敏感指标.
关键词： 多脏器功能不全综合征 全身炎性反应综合征 内皮细胞功能障碍 -
血管内皮细胞功能障碍与动脉粥样硬化关系的研究进展
血管内皮细胞损伤、内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始环节,其参与动脉粥样硬化的启动和进展过程.内皮功能障碍及形态学损伤引起白细胞-内皮细胞黏附、血管收缩、血小板聚集、氧化应激、平滑肌增殖及血栓形成.内皮细胞功能调节与多种相关因子之间的作用机制是复杂的,本文以内皮细胞功能障碍与动脉粥样硬化关系为切入点,综述血管内皮细胞功能与动脉粥样硬化发生发展的研究进展.
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内皮细胞损伤与器官功能不全的关系
目的探讨血管内皮细胞功能状态在SIRS和MODS发生发展中的变化及其作用.方法动态观察SIRS及非SIRS患者外周血一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、循环内皮细胞(CEC),并予Marshall评分.结果ET-1、PAI-1、CEC在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组均显著升高(P＜0.05).NO、t-PA在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组均显著降低(P＜0.05).Marshall评分在SIRS组、MODS亚组、死亡亚组均显著增高(P＜0.05).结论内皮细胞的损伤表现为ET-1、PAI-1、CEC增加,NO、t-PA减少,内皮细胞损伤在SIRS发展演变为MODS过程中起主要作用.Marshall评分对于器官功能不全的评估是敏感指标.
关键词： 多脏器功能不全综合征 全身炎症反应综合征 内皮细胞功能障碍 -
白藜芦醇对衰老的人脐静脉内皮细胞小窝蛋白-1表达的影响
目的:观察小窝蛋白-1(Cav-1)在白藜芦醇(Res)作用于衰老的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中的变化.方法:体外培养HUVECs,通过传代形成细胞的衰老模型,以衰老相关β-半乳糖苷酶活性、细胞增殖能力和p53、p21蛋白为衰老标志物进行观察.通过不同浓度Res作用衰老的HUVECs后,SA-β-gal法检测β-半乳糖苷酶活性、流式细胞术检测细胞周期来反映细胞增殖能力,Western blot蛋白印迹法检测p53、p21和Cav-1蛋白表达.结果:与衰老组相比,随着Res作用浓度的增加,各用药组蓝染细胞逐渐减少(P<0.05),但与青年组相比,蓝染细胞增多(P<0.01);与衰老组比较,Res不同浓度组G0/G1 期细胞比例均降低(P<0.01),S期细胞比例均明显增多(P<0.01),但与青年组相比,G0/G1 期细胞比例增高(P<0.01);与衰老组比较,Res不同浓度组p53、p21和Cav-1表达均降低,且呈Res浓度依赖性.结论:Res可以延缓HUVECs衰老,其分子机制可能与下调衰老细胞Cav-1表达有关.
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冠状动脉痉挛的基础研究
冠状动脉痉挛是临床上常见的疾病,其发病机制至今尚未完全明了.冠脉血管内皮功能障碍、平滑肌高收缩反应、氧化应激等因素介入了冠状动脉痉挛的病理生理过程.本文就冠状动脉痉挛的病理生理机制以及相关的分子生物学基础研究进展进行综述.
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动脉粥样硬化病变相关的内皮细胞衰老及抗衰老机制
内皮细胞衰老引起内皮功能障碍,与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关.许多因素可以造成内皮细胞衰老,主要是通过细胞复制性衰老和应激诱发的细胞早衰两种机制.该文主要就动脉粥样硬化病变处内皮细胞衰老的机制以及近期研究发现的抗衰老机制作一综述.
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不对称二甲基精氨酸与动脉粥样硬化
不对称二甲基精氨酸是一种内源性竞争性一氧化氮合酶抑制剂,可明显抑制血管内皮细胞一氧化氮的合成并降低其生物利用度,目前已认为不对称二甲基精氨酸是内皮功能障碍及心血管疾病的一个新的独立危险因素.该文通过综述不对称二甲基精氨酸的合成代谢及其与一氧化氮、氧化应激、单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞、血小板等之间的关系,来探讨其促动脉粥样硬化发生发展的作用.
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2型糖尿病患者胰岛素抵抗、血管内皮细胞功能与微量白蛋白尿
目的观察伴或不伴微量白蛋白尿的2型糖尿病(DM)患者胰岛素抵抗(IR)状态及内皮细胞功能,探讨2型DM大血管病变危险性增加的发病机制.方法伴微量白蛋白尿的2型DM组(DM-MA)、尿白蛋白正常的2型DM组(DM-NA)及正常对照组(NC)各12例.3组研究对象均采用正常血糖高胰岛素钳夹试验评价其外周组织葡萄糖利用率(GDR),采用彩色多普勒超声技术测定其内皮细胞依赖性血管舒张功能(EDV)以及非内皮细胞性血管舒张功能(EIV).结果 DM组GDR明显低于正常对照组,且DM-MA组GDR较DM-NA组更低[对照组(13.06±1.98)mg·kg-1·min-1,DM-MA和DM-NA组分别为(7.90±1.79)、(9.46±1.52) mg·kg-1·min-1,P＜0.05或P＜0.01].两组DM患者的EDV较正常对照组降低(均P＜0.05),且DM-MA组EDV受损程度重于DM-NA组(P＜0.05).3组间的EIV差异无显著性.DM组的血游离脂肪酸(FFA)水平明显高于正常对照组(P＜0.05),其中DM-MA组FFA水平高.偏相关分析显示:GDR与EDV呈显著正相关(r=0.47,P＜0.01,n=36).结论与尿白蛋白正常的2型DM患者相比,伴有微量白蛋白尿的2型DM患者具有更严重的IR,EDV明显受损和较高的血FFA水平.提示伴微量白蛋白尿的2型DM患者大血管病变危险性增高的机制可能与IR以及伴随的内皮细胞功能障碍有关.
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衰老对大鼠阴茎海绵体内皮细胞功能的影响
目的:探讨衰老对大鼠阴茎海绵体内皮细胞功能的影响.方法:利用YH-4压力传感器分别检测了青龄(5个月)和老龄(20个月)两组大鼠阴茎海绵体内压(ICP)在乙酰胆碱(Ach)、硝普钠(SNP)和A23187作用下的变化;并测定了两组大鼠阴茎海绵体一氧化氮合酶(NOS)的活性.结果:青龄组基础ICP为(9.4±2.3)mmHg(1mmHg=0.133kPa),老龄组为(7.2±1.7)mmHg,二者间差异无显著性(P>0.05).在浓度分别为10-6、10-5、10-4mol/L的Ach作用下,两组大鼠ICP值间差异均有显著性(P<0.01).当Ach浓度为10-4mol/L时,两组大鼠ICP值达到高,青龄组为(54.8±4.2)mmHg,老龄组为(40.3±2.8)mmHg.A23187(10μmol/L)可以进一步提高老龄组ICP值,由(40.3±2.8)mmHg上升到(56.2±4.1)mmHg,两者间差异有显著性(P<0.01);青龄组提高不明显,由(54.8±4.2)mmHg上升到(55.8±4.7)mmHg,两者间差异无显著性(P>0.05).在SNP(10-4mol/L)作用下青龄组ICP值为(58.9±4.7)mmHg,老龄组为(51.7±5.3)mmHg,两者间差异无统计学意义(P>0.05).两组大鼠阴茎海绵体内NOS的活性差异无统计学意义(P>0.05).结论:大鼠阴茎海绵体内皮细胞对内皮细胞激动剂的反应能力随着年龄的增长而降低,这可能是老年性阴茎勃起功能障碍的发病机制之一.
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5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种罕见疾病,其疾病特点为血管增生和重塑所导致的肺动脉阻力进行性增高、右心衰竭和死亡.PAH的发病机制是多因素的,而内皮细胞功能障碍是发病因素之一.其内皮细胞功能障碍的特点是缩血管因子和细胞增生因子(如内皮素1)的过度生成,并伴有扩血管因子和抗细胞增生因子(如前列环素和一氧化氮)的生成减少.
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非编码RNA与血管内皮功能障碍的研究进展
血管内皮功能障碍(vascular endothelial dysfunction,VED)是动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合征等多种疾病的前期阶段,研究表明,VED与非编码RNA(noncoding,ncRNA)关系密切,ncRNA主要包括微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)、环状RNA(circular RNA,cir-cRNA)等,本文中作者就miRNA、lncRNA、circRNA与血管内皮的关系作一综述.
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蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛内皮细胞功能障碍研究进展
脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)后危险的并发症,是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)患者致死和致残的重要原因.虽然SAH后CVS的确切发病机制尚未完全清楚,但内皮细胞功能障碍相关因素所起的作用已经得到广泛认可,而且与其相关的药物治疗也越来越受到临床实践者的重视.有鉴于此,文中对SAH后CVS内皮细胞功能障碍相关因素和治疗作一综述.
