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CYP2C19、ALDH2和MTHFR基因多态性与冠心病的相关性研究
目的 探讨细胞色素P450 2C19 (cytochrome P450 2C19,CYP2C19)、乙醛脱氢酶2(acetaldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)和亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因多态性与冠心病的相关性.方法 分别采用DNA微阵列芯片技术和PCR-芯片杂交方法,对187例冠心病患者和166名健康体检者的CYP2C19、ALDH2和MTHFR位点进行多态性分析.结果 CYP2C19*2/*2、ALDH2 AA和MTHFR TT基因型及频率在冠心病组分别为8.9％、12.3％和34.9％,在对照组分别为3.6％、1.8％和4.1％,两组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05);Logistic回归分析发现ALDH2和MTHFR基因多态性是冠心病发生的重要危险因素,ALDH2 GA和AA基因型:OR值=2.09,MTHFR CT和TT基因型:OR值=2.11.结论 ALDH2和MTHFR基因多态性可增加冠心病的发生风险.
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ALDH2在糖尿病及其并发症中作用的研究进展
人类已有19种乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)基因被鉴定,称为“ALDH超家族”,其中ALDH2对酒精代谢产物乙醛的解毒作用为显著.近年来研究发现,ALDH2与糖尿病(diabetes mellitus,DM)及其并发症如糖尿病心血管病变、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)等密切相关,本文综述了ALDH2在糖尿病及其并发症的患病风险、相关作用机制方面的研究进展,为糖尿病及其并发症的防治提供新思路和新方向.
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线粒体乙醛脱氢酶2在心肌缺血再灌注损伤中的作用
一、乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)2的基本知识●●ALDH是一种四联体蛋白,是人体内乙醇代谢的关键酶之一. 乙醇在体内首先经乙醇脱氢酶( ethanol dehydrogenase,ADH)代谢为乙醛,再由ALDH代谢为乙酸进入三羧酸循环.它在肺和肝脏大量表达,同时也存在于需要消耗大量ATP的器官如心脏和大脑[1].已发现的ALDH 同工酶有19种,常见的为ALDH1～ALDH4[2].其中,ALDH2主要位于线粒体内,与其余3种位于胞浆内的同工酶ALDHl、ALDH3和ALDH4比较,ALDH2与乙醛的亲和力高,故在乙醛氧化为乙酸过程中发挥主要作用[3].
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正交优化乙醛脱氢酶2基因多态性PCR体系
目的 建立通用的ALDH2基因PCR反应体系,筛选出各反应因素的佳水平.方法 采用正交设计L16(45)在4个水平5个因素(Taq酶、引物、Mg2+、dNTP和模板DNA)对ALDH2基因PCR反应体系进行实验,两次结果分别用统计软件MINITAB进行分析,利用梯度PCR确定引物佳退火温度.结果 ALDH2基因PCR反应的佳反应条件为:为25μL体系中包含:Mg2+(25 mM)2.5μL、dNTPs(2.5 mM)2.0μL、引物上游和引物下游各(2.5μM)3.0μL、模板DNA 3.0μL、10×PCR buffer 2.5μL、Taq酶1.5U,退火温度为60℃.结论 这一通用PCR反应条件的建立为实现ALDH2基因多态性检测建立了基础.
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ADH2和ALDH2基因多态及饮酒与食管癌关联的研究
目的：分析ADH2和ALDH2基因多态以及饮酒习惯与食管癌的相关性。方法选取我院100例男性食管癌患者，随机抽样选取同期健康居民100例作为对照组，分析观察ADH2和ALDH2基因多态及饮酒与食管癌关联性。结果 ADH2和ALDH2基因的不同组合与食管癌发生情况没有直接关系，差异无统计学意义(P>0.05)，食管癌与ADH2、ALDH2基因多态型以及饮酒习惯之间也没有直接关系，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ADH2和ALDH2基因多态及饮酒与食管癌之间没有相关性，有待进一步证实。
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2型糖尿病合并冠心病及高血压患者血栓前状态和CYP2C19、ALDH2基因多态性的相关性研究
目的 探讨2型糖尿病合并冠心病及高血压患者的血栓前状态及细胞色素P4502C19 (CYP2C19)、乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因(GLu504Lys)多态性位点的关系.方法 选择新疆医科大学第一附属医院住院治疗的无亲缘关系的2型糖尿病合并冠心病和高血压患者90例(病例组),单纯冠心病患者117例(冠心病组),及新疆医科大学第一附属医院体检中心体检的健康人129例(对照组).采用流式细胞仪法、酶联免疫吸附测定(ELISA)法、电阻抗法等检测各组人群血栓前状态指标及各生化指标,采用DNA微阵列芯片法将分析细胞色素P4502C19(CYP2C19)和乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因GLu504Lys多态性位点在3组中分布的差异.结果 3组纤维蛋白原(FIB)、糖化血红蛋白(HbA1c)、葡萄糖(GLU)、体质质数(BMI)及CYP2C19基因和ALDH2基因(GLu504Lys)多态性位点在3个组之间,差异均有统计学意义(P＜0.05);血红蛋白、低密度蛋白胆固醇(Hb、LDL-C)在病例组和对照组差异有统计学意义(P＜0.05),而冠心病组与其他两个组差异无统计学意义(P＞0.05);总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(TC、HDL-C)在病例组与冠心病组和健康对照组差异均有统计学意义(均P＜0.05),但病例组与冠心病组两者之间差异无统计学意义(P＞0.05).其他指标在3个组之间差异均无统计学意义(均P＞0.05);结论 与冠心病组和健康对照组比较,2型糖尿病合并冠心病及高血压组患者存在血栓前状态.HbA1c、BMI、CYP2C19基因及ALDH2基因GLu504Lys多态性位点是2型糖尿病合并冠心病及高血压组的危险因素;BMI是单纯冠心病组的危险因素.
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乙醇激动ALDH2对糖尿病大鼠肾脏JNK表达的影响
目的:观察乙醇激动乙醛脱氢酶2(ALDH2)对糖尿病大鼠肾脏c-Jun氨基末端激酶(JNK)表达的影响.方法:18只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病组、乙醇+糖尿病组(n=6).造模8周后,测定血糖、糖化血红蛋白、肾功能、24h尿蛋白含量等指标,测定肾重指数,观察肾脏病理结构改变,检测肾脏组织ALDH2、p-JNK及JNK蛋白表达.结果:与正常对照组相比,糖尿病组血糖、糖化血红蛋白、尿素氮、肌酐、24h尿蛋白量及肾重指数均明显升高.病理切片显示:肾小球系膜基质增多、基底膜增厚、毛细血管腔变窄.肾脏组织ALDH2蛋白表达下降,p-JNK、JNK蛋白表达增加,p-JNK/JNK显著增高.给予乙醇干预后,肾功能损伤降低,病理改变减轻,肾脏组织ALDH2增高,p-JNK、JNK表达下降,p-JNK/JNK降低.结论:增加ALDH2表达可能通过抑制JNK信号通路的活性减轻糖尿病大鼠肾脏损伤.
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饮酒及ADH2、ALDH2基因多态性与OSAHS的关系
目的 探讨饮酒及乙醇脱氢酶2(ADH2)、乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleepapnea hypopnea syndrome,OSAHS)的关系.方法 以2014年2月—2017年2月因打鼾在我院就诊并行多导睡眠呼吸监测的321例男性为研究对象,经多导睡眠呼吸监测后分为OSAHS组208例和非OSAHS组113例.回顾性统计研究对象一般资料;采用聚合酶链式反应-连接酶检测反应技术检测ADH2 Arg47His和ALDH2 Glu487Lys基因型,应用logistic回归分析评价OSAHS发病危险因素,并评价基因多态性与OSAHS病变程度的相关性.结果 OSAHS组颈围、腰围大于非OSAHS组,鼾龄长于非OSAHS组,体重指数、高血压病患病率、糖尿病患病率、平均收缩压、平均舒张压均高于非OSAHS组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01).两组基因型和等位基因分布频率比较差异无统计学意义(χ2=1.23,χ2=2.37,P均>0.05);大量饮酒是OSAHS发病的危险因素(OR=1.022,95％CI=0.990,0.990);与携带ADH2(A/A)或ALDH2(G/G)基因型者比较,其他基因型者患OSAHS的危险性未增加(P>0.05).结论 大量饮酒与OSAHS的发病相关;ADH2、ALDH2基因多态性与OSAHS易感性无关;OSAHS严重程度与ADH2及ALDH2基因多态性无关联.
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ADH2、ALDH2 基因多态性及饮酒和胃癌关联的研究
[目的] 探讨乙醇脱氢酶2(ADH2)、乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性及饮酒和胃癌的联系. [方法] 采用病例对照研究的方法,利用变性高效液相色谱法(DHPLC)检测常熟市201例男性原发性胃癌患者和对照组ADH2、ALDH2基因型,结合饮酒因素分析其在胃癌发生中的作用. [结果] 与携带ADH2(A/A)或ALDH2(G/G)基因型者相比,其它基因型并不增加患胃癌的危险性(P＞0.05),结合ADH2、ALDH2基因多态性及饮酒因素发现,即使饮酒量超过1.5 kg·年饮酒者任何基因型组合和不饮酒者携带ADH2(A/A)或ALDH2(G/G)基因型者相比,患胃癌的危险性并未增加(P＞0.05). [结论] ADH2、ALDH2基因多态性与胃癌易感性无关.
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线粒体乙醛脱氢酶在心肌缺血再灌注中的作用——从实验台到临床
急性心肌梗死是目前严重威胁人类健康的致死疾病之一,及时再灌注是限制心肌梗死面积的有效方法,然而,再灌注本身会导致进一步的心肌损伤.线粒体乙醛脱氢酶(mitochondrial aldehyde dehydrogenase,ALDH2)被广泛熟知为代谢乙醛的酶.越来越多的证据表明ALDH2在心肌缺血再灌注中起到心肌保护的作用.动物实验表明ALDH2可减少心肌梗死面积,减轻心功能紊乱,防止再灌注性心律失常的发生.突变型ALDH2*2基因编码的ALDH2酶活性显著降低,而该基因的突变率在亚洲人群中约为40％.在亚洲人中的流行病学调查表明,ALDH2基因多态性与急性心肌梗死面积和冠状动脉疾病发生率紧密相关.因此,将ALDH2作为治疗心肌缺血再灌注损伤的靶点将很有前景.本文综述ALDH2对缺血再灌注心肌的保护作用及机制,并探讨ALDH2的转化应用研究前景.
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乙醛脱氢酶2基因多态性与酒精性肝病患者饮酒特点和疾病发生的关系
目的：分析乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因多态性与酒精性肝病（ALD）患者饮酒特点与疾病发生的关系。方法采用TaqMan荧光定量PCR法，对无血缘关系的296例健康对照者（HC）以及221例ALD患者进行ALDH2基因多态性检测，并分析其与ALD患者饮酒特征和疾病发生的关系。结果 ALDH2在健康人中突变频率为31.1%（92/296），远高于欧美、非洲等国家（几乎为零），稍高于亚洲平均水平（22%）；ALDH2*1/*1基因型频率， ALD患者组明显高于健康人[93.7%（207/221） Vs 69.0%（204/296），OR=6.668，P<0.0001]，ALDH2*1等位基因的频率，ALD患者组亦明显高于健康人[96.8%（428/442） Vs 82.9%（491/592），OR=6.289，P<0.0001]；ALDH2*1/*2基因型频率，ALD患者组明显低于健康人[6.3%（14/221） Vs 28.0%（83/296），OR=0.174，P<0.0001]，ALDH2*2/*2基因型频率，ALD患者组亦明显低于健康人[0%（0/221） Vs 3.0%（9/296），OR=0.13，P<0.05]。ALDH2*2等位基因频率，ALD患者组亦明显低于健康人[3.2%（14/442） Vs 17.1%（101/592），OR=0.159，P<0.01]；ALDH2基因多态性在ALD患者疾病进程的各个阶段分布无明显统计学差异；与ALDH2*1/*1基因型相比，拥有ALDH2*2携带者基因型饮酒者在较少的总饮酒量情况下即可发生ALD（P均<0.05）。结论 ALDH2*1等位基因是饮酒者发生ALD的重要危险因素，在较多饮酒量和较长时间饮酒的情况下才发生ALD；ALDH2*2等位基因可“保护”机体避免发生ALD，但饮酒者在较少饮酒量和较短饮酒时间的情况下即可发生ALD。
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激动ALDH2对抗糖尿病大鼠肝脏损伤的机制探讨
目的：观察激动线粒体乙醛脱氢酶2(aldehyde dehy-drogenase 2,ALDH2)对糖尿病大鼠肝脏损伤的保护机制,并分析JNK在其中的作用。方法健康♂ SD大鼠30只,随机分成3组：正常对照组、糖尿病组、糖尿病+线粒体乙醛脱氢酶2激动剂乙醇组。造模8周后测定空腹血糖和糖化血红蛋白水平,检测血清谷丙转氨酶(AST)、谷草转氨酶(ALT)的变化,HE染色观察肝脏病理结构改变,测定肝脏组织ALDH2、JNK、p-JNK蛋白的表达。结果与正常对照组比较,糖尿病组大鼠空腹血糖、糖化血红蛋白水平明显升高,血清AST、ALT水平升高,病理切片显示,肝小叶结构异常,肝细胞边界不清,细胞索排列紊乱,细胞肿胀,大量炎症细胞浸润,肝脏组织ALDH2蛋白表达降低,p-JNK、JNK蛋白表达增加,p-JNK/JNK比值增加。乙醇干预组与糖尿病组相比,大鼠空腹血糖、糖化血红蛋白水平无明显降低,血清AST、ALT水平降低,病理改变减轻,肝脏ALDH2蛋白表达增加, p-JNK、JNK蛋白表达降低,p-JNK/JNK比值降低。结论增加ALDH2的表达,可能通过抑制JNK的表达,减轻糖尿病对肝脏的损伤。
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ALDH2双向调节线粒体自噬改善移植肾质量的研究进展
肾移植是治疗终末期肾病的佳手段,但移植过程中会发生热缺血、冷缺血及缺血再灌注等损伤,影响移植肾近、长期预后.大量研究表明移植肾损伤与线粒体自噬介导的细胞凋亡有密不可分的联系,ALDH2在其中可能扮演着重要的角色.ALDH2可以双向调控线粒体自噬,影响细胞凋亡的进程,减少或增加移植肾损伤.本文综述了ALDH2调控线粒体自噬与移植肾损伤之间的关系,为肾移植领域提出可能的新靶点和研究方向.
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脑死亡供肝中乙醛脱氢酶表达与细胞凋亡的关系
目的:探究脑死亡供肝中乙醛脱氢酶(ALDH2)表达与细胞凋亡的关系,为临床脑死亡供肝质量评估提供新指标.方法:应用免疫组化学方法检测脑死亡家兔肝脏组织中p-ALDH2表达;细胞水平建立缺氧模型并应用抑制剂大豆苷或激动剂Alda-1干扰ALDH2表达,应用免疫印迹法检测p-ALDH2和Cleaved-caspase 3的表达.结果:p-ALDH2主要表达于内皮细胞和肝细胞,且脑死亡组中p-ALDH2表达较低;人脐静脉内皮细胞中缺氧组p-ALDH2表达水平较正常组低而Cleaved-caspase 3较高;大豆苷十缺氧组中p-ALDH2表达降低,Cleaved-caspase 3表达升高;在Alda-1+缺氧组中,与正常组相比,p-ALDH2的表达水平较低,Cleaved-caspase 3表达水平较高,而与缺氧组相比,p-ALDH2的表达水平较高,Cleaved-caspase 3表达水平较低,差异均具有统计学意义(P＜0.05).结论:脑死亡供肝ALDH2表达降低可增加细胞凋亡,引起肝脏损伤.
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ALDH2 shRNA质粒构建及其对酒精致HepG2细胞毒性的影响
目的 构建抑制人乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因表达的shALDH2-PLKO.1重组慢病毒质粒,并将重组质粒转染HepG2细胞株,为构建ALDH2基因沉默细胞株及研究ALDH2在酒精致HepG2细胞毒性中的作用奠定基础.方法 设计3对ALDH2 shRNA序列并插入到PLKO.1-GFP载体中,通过测序鉴定.将ALDH2 shRNA和包装质粒共转染293FT细胞,收集24、48和72 h病毒液进行浓缩,通过梯度稀释法测定病毒液滴度.Western blot和qRT-PCR检测转染shRNA的HepG2细胞ALDH2蛋白和mRNA表达量.MTS比色法检测转染shRNA的HepG2细胞在酒精染毒后的增殖能力.结果 测序结果显示shALDH2-PLKO.1质粒构建成功;滴度测定结果显示包装系统成功包装出病毒颗粒,病毒滴度为:4× 107 TU/ml;Western blot及qRT-PCR结果显示,与对照组比较,转染了shALDH2-1和shALDH2-3的HepG2细胞蛋白和mRNA表达量明显下调,其中shALDH2-1组抑制率为51％ (P=0.046),shALDH2-3组抑制率为72％ (P=0.008),差异有统计学意义;MTS结果显示转染shRNA的HepG2细胞株酒精染毒后细胞增殖能力明显下降.结论 成功构建了靶向ALDH2基因的重组慢病毒表达质粒,而且shALDH2-PLKO.1可以有效抑制HePG2细胞中ALDH2基因的表达,为研究ALDH2基因在酒精性肝病和肝癌中的作用机制奠定了基础.
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华南地区汉族人群心脑血管相关基因多态性分析
目的：了解心脑血管相关基因细胞色素P450酶（CYP）2C19、CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因的单核苷酸多态性频率在华南地区汉族人群分布的情况。方法采用芯片技术对252例心脑血管疾病患者的CYP2C19、ALDH2、CYP2C9以及 VKORC1位点基因多态性进行检测，并统计男女间基因型频率的差异。结果 CYP2C19的野生型*1／*1占42．5％，突变型*1／*2占36．9％，*1／*3占7．9％，*2／*2占9．9％，*2／*3占1．6％，*3／*3占1．2％，在男女人群间各类基因型的发生率差异无统计学意义（P＞0．05）；CYP2C9只检测到2种等位基因CYP2C9*1／*1和CYP2C9*1／*3，男性基因频率分别为98．6％和1．4％，女性基因频率分别为90．1％和9．9％，在男女人群间的分布差异有统计学意义（P＜0．05）；VKORC1有3种基因型AA、AG和GG ，频率分别为80．6％、18．7％和0．8％，在男女人群间的分布差异无统计学意义（P＞0．05）；ALDH2有3种基因型GG、GL和LL型，频率分别为55．2％、37．3％和7．5％，在男女人群间的分布差异无统计学意义（P＞0．05）。结论 CYP2C9的多态性分布与性别有关，CYP2C19、VKORC1和ALDH2的多态性分布与性别无关。
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乙醇代谢通路基因拷贝数变异与结直肠癌易感性的关联分析
目的 探讨主要的乙醇代谢基因乙醇脱氢酶1B(ADH1B) 、乙醛脱氢酶-2(ALDH2) 和细胞色素P450 2E1(CYP2E1) 拷贝数变异与中国西南地区人群结直肠癌(colorectal cancer,CRC) 风险的关联.方法 共纳入2001年1月至2004年6月陆军军医大学3所附属医院收集到的449例CRC和449例无癌对照.采用多重基因拷贝数定量方法AccuCopyTM对3个候选基因进行拷贝数检测,随机选取10％的样本进行拷贝数验证,采用二元Logistic回归分析CNV与CRC风险之间的关联.结果 ADH1B和ALDH2基因拷贝数在CRC病例和对照人群中没有变化,均为2拷贝.CYP2E1拷贝数在CRC患者和对照人群中分布差异有统计学意义(P = 0.046) .Logistic回归分析发现CYP2E1拷贝数增加是CRC发生的危险因素(OR = 2.47, 95％CI: 1.04～5.85,P = 0.041) .分层后结果 显示,年龄＞ 50岁,肿瘤位于结肠,乙醇摄入量≤50 g的人群中,CYP2E1拷贝数增加与CRC风险具有关联.结论 CYP2E1拷贝数增加与中国西南地区人群CRC的发病风险具有显著关联.
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ALDH2基因多态性与中国人缺血性脑卒中关系的Meta分析
目的 系统评价ALDH 2基因多态性与缺血性脑卒中的关系.方法 计算机检索Web of Science、PubMed、CNKI、CBM和WanFang Data数据库,搜集ALDH 2基因多态性与缺血性脑卒中相关性的病例-对照研究,检索时限从建库至2016年10月.由2名研究者分别独立按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Stata 12.0软件进行数据分析.结果 共纳入7个病例-对照研究,Meta分析结果显示ALDH 2 A等位基因及AA基因型与中国人缺血性脑卒中患病相关[A vs.G∶ OR=1.430,95％CI (1.006,2.033),P=0.046;AAvs.AG+GG∶ OR=1.734,95％CI(1.267,2.373),P=0.001;AAvs.GG∶ OR=1.757,95％CI(1.274,2.424),P=0.001].结论 ALDH 2基因多态性与中国人缺血性脑卒中有关,A等位基因是其潜在危险因素.
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Real-time PCR、焦磷酸测序及基因芯片快速检测ALDH2?2基因多态性
目的：建立 ALDH2基因多态性的快速检测方法,研究 ALDH2基因多态性是否与中国人群饮酒相关。方法Real-time PCR、焦磷酸测序仪及基因芯片用于检测 ALDH2?2多态性,302个志愿者参与这项研究,评估饮酒行为与ALDH2?2多态性之间的关系。结果 Real-time PCR、焦磷酸测序及基因芯片能成功的鉴别 ALDH2?2多态性位点,ALDH2?2等位基因的频率在中国人群中为0.2036,其中在饮酒人群中占0.1633,而在非饮酒人群中为0.2783(P=0.001),ALDH2?1/?2与 ALDH2?2/?2基因型频率在非饮酒人群中为0.4528,而在饮酒人群中占0.3265(P=0.030),中国人群ALDH2?2等位基因的频率要远高于欧洲及美洲,并与其他亚洲人群存在显著性差异。结论建立的Real-time PCR、焦磷酸测序及基因芯片技术方法快速、精准、高通量、方便,适合用于检测ALDH2?2基因多态性位点,ALDH2?2等位基因能防止酗酒,中国人群 ALDH2?2等位基因的频率与其他种族人群显著不同。
关键词： ALDH2 多态性 焦磷酸测序 Real-time PCR 基因芯片 -
ALDH2对缺血再灌中心肌损伤的保护作用及其作用机制
随着冠心病发病率的升高和诊疗技术的提高，如何有效保护心肌免受缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion inju-ry or I ／R injury），提高治疗效果成为目前临床治疗的突出问题。乙醛脱氢酶2（Aldehyde Dehydrogenase-2，ALDH2）是人体中活性强的醛脱氢酶，近年来其参与心肌保护的特殊角色越来越被人们熟知。本文将就 ALDH2在心肌缺血再灌注中的心肌保护作用、主要机制及转化医学研究予以综述。
